Nowe leki kontrolujące obturację dróg oddechowych u chorych na ...

Nowe leki kontrolujące obturację dróg oddechowych u chorych na POChP 7
wewnętrzną aktywność niż salbutamol i salmeterol, nie wywołuje
tachyfilaksji [25] i nie powoduje działania blokującego
relaksację mięśni gładkich po SABA [32]. Równocześnie jedynie
marginalnie oddziałuje na układ krążenia [6].
W kilku badaniach udokumentowano skuteczność oraz
bezpieczeństwo stosowania indakaterolu. U 42 chorych na
łagodną i umiarkowaną astmę uzyskiwano po podaniu pojedynczej
dawki 200 lub 400 �g leku widoczny efekt kliniczny
już po 5 minutach. Efekt ten utrzymywał się ponad 24 godziny,
przy dobrej tolerancji leku [7]. W odniesieniu do 436 chorych
w okresie stabilnym choroby, którym podawano przez 7
dni stałą dawkę wziewnego GKS: 50, 100, 200 i 400 �g indakaterolu,
zaobserwowano, że optymalna jest dawka 200 �g,
przy której jest zachowany dobry profil bezpieczeństwa leku
[22]. W przypadku dłuższego jego stosowania w badaniu trwającym
28 dni, w czasie którego podawano większe dawki leku
(800 i 1000 �g), nie stwierdzono niekorzystnych objawów ze
strony układu krążenia – bez zmian odstępu QT i bez wpływu
na częstość rytmu serca. Zaobserwowano jedynie zwiększenie
wartości stężenia potasu i glukozy, ale nie miało ono
istotnego znaczenia klinicznego [9].
Z badań klinicznych z udziałem 635 chorych na umiarkowane
i ciężkie POChP wynika natomiast, że indakaterol w
dawkach 50, 100, 200 i 400 �g, podawany raz dziennie z
użyciem MDDPI (multidose dry-powder inhaler, Certihaler),
powodował znamienną poprawę stanu ocenianych pacjentów
wraz ze zwiększaniem wartości FEV 1 w ciągu 7 dni obserwacji.
Lek zaczynał działać już po 5 minutach od rozpoczęcia
inhalacji, a uzyskany efekt utrzymywał się przez dobę.
Wykazano, że dawki 200 i 400 �g są optymalne dla tej grupy
chorych, znamiennie poprawiając wartość FVC (forced vital
capacity) i FEF (forced expiratory flow) w przypadku 25–75%
chorych. Zmiana wartości FEV 1 była podobna do wyników
uzyskanych w otwartym badaniu pacjentów, którym podawano
bromek tiotropium [29]. Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję
leku w odniesieniu do dużych dawek – 400 i 800 �g
oceniano w 28-dniowym badaniu, które potwierdziło wcześniejsze
opinie na temat tego preparatu. Wykazano, że ma
on tzw. szerokie okno terapeutyczne [8]. W dalszych badaniach
porównujących skuteczność indakaterolu z formoterolem,
prowadzonych przez 52 tygodnie z udziałem chorych
na umiarkowane i ciężkie POChP (437 otrzymujących 300 �g
i 428 przyjmujących 600 �g leku raz dziennie), zaobserwowano,
że lek zachowuje swoje działanie rozkurczające mięśnie
gładkie oskrzeli przez 24 godziny [12]. Oceny skuteczności
indakaterolu podawanego raz na dobę w porównaniu z
tiotropium wziewanym dwa razy na dobę dokonano u 1683
chorych na POChP w 26-tygodniowym badaniu. Okazało się,
że oba preparaty przynoszą podobny efekt [13].
Karmoterol (CHF-4226, TA-2005) jest niekatecholowym
agonistą receptora � 2 -adrenergicznego z grupą p-metoksyfenylową
na aminowej stronie łańcucha oraz z grupą 8-hydroksylową
na aromatycznym karbostyrylowym pierścieniu.
Wykazuje dużą selektywność i afinicję do receptora � 2-adrenergicznego,
wywołując długotrwały efekt bronchodilatacyjny.
Jego działanie zależy od podanej dawki. 41% kumulację
uzyskuje się w drogach oddechowych zarówno u chorych na
astmę, jak i POChP, ponieważ wytworzony aerozol zawiera
małe cząsteczki o średnicy 0,8 �m [17]. Dzięki stosowanej
technologii Modulite i nośnikowi hydrofluoroalkanowemu
możliwe jest uzyskanie ultramałych cząsteczek i osiągnięcie,
z zachowaniem pełnego bezpieczeństwa, dużej skuteczności
klinicznej leku [2]. W badaniach klinicznych u chorych
na astmę wykazano, że podanie 2 �g karmoterolu raz dziennie
było równoważne z zastosowaniem 12 �g formoterolu
wdychanego dwa razy dziennie. Obserwację tę potwierdziły
wartości parametrów spirometrycznych [20].
GSK-159797 (TD3327) i GSK-64244 są nowymi cząsteczkami
– agonistami receptora � 2 -adrenergicznego. Obecnie
są poddawane badaniom przedklinicznym. Najlepsze właściwości
z tej grupy ma cząsteczka GlaxoSmithKline, promując
rozwój farmakologii klinicznej.
Cząsteczka GSK-159797 (GlaxoSmithKline-discovered
compound) (TD3327–Theravance-discovered compound)
należy do ultra-LABA. Znajdzie zastosowanie w leczeniu chorych
na astmę i POChP z dawkowaniem raz na dobę. Jako
krystaliczna pochodna formoterolu, daje wymierny efekt bronchodilatacyjny
po dawce 10 i 20 �g, który utrzymuje się przez
25 godzin. Poprawa stanu chorego koreluje z wartościami
FEV 1, przy niewielkim wpływie na rytm serca [24].
Cząsteczka GSK-64244 także należy do ultra-LABA. W
badaniach jest stosowana w dawkach 25, 100 i 400 �g, podawanych
raz dziennie. Dzięki niej uzyskano lepszy efekt
bronchodilatacyjny niż po użyciu salmeterolu dwa razy dziennie
u chorych na astmę w czasie 14-dniowego badania, w
którym zwiększenie wartości FEV 1 było znamienne. Trwające
prace wskazują na możliwość włączenia leku do terapii
chorych z obturacją dróg oddechowych [11].
ANTYCHOLINERGIKI O PRZEDŁUŻONYM
DZIAŁANIU (LAMA)
Nowe wziewne antycholinergiki o przedłużonym działaniu
(long-acting muscarinic antagonists – LAMA), na przykład
bromek tiotropium, stanowią istotny postęp w terapii chorych
na POChP. Kolejne preparaty: bromek aklidinium [34] i glikopyrrolat
(NVA-237) [18, 21], a także LAS-35201, GSK-656398,
GSK-233705, OrM3 i CHF 5407 są poddawane badaniom
klinicznym i przedklinicznym (tab. 5).
Tabela 5. Nowe preparaty antycholinergiczne o przedłużonym działaniu
Table 5. New preparates of long-acting muscarinic antagonists
Ultra-LAMA
Preparat (firma) Działanie Faza badania
Aklidinium szybko uzyskany efekt działania, faza III
(Almirall) utrzymujący się do 24 godzin, o dużej
sile
NVA237 podobne do tiotropium, ma niewielki faza III
(glikopyrrolat)
(Ventura,
Novartis)
wpływ na układ krążenia
GSK-233705 wziewny, długo działający, faza II
(GlaxoSmithKline) do stosowania raz dziennie
OrM3 (Merck w postaci tabletki przeznaczony faza IIb
Research dla chorych mających problemy
Laboratories) z używaniem inhalatorów
CHF 5407 antagonista receptorów M 3 o długim faza I
(Chiesi) działaniu i krótkim wpływie na M 2
Aklidinium wykazuje dużą selektywność oraz długotrwałe
działanie w stosunku do receptorów muskarynowych. Cechuje
je szybsze uzyskiwanie efektu działania w porównaniu z tiotropium
oraz utrzymywanie się efektu bronchodilatacyjnego
przez 24 godziny. Lek jest skuteczny w przypadku skurczu
oskrzeli wywołanego przez metacholinę [31]. W prowadzonych
badaniach z udziałem chorych na POChP wykazano,
że pod wpływem stosowania preparatu uzyskiwano zwiększenie
wartości FEV 1 i FVC, przy czym początek jego działania
był już zauważalny po 15 minutach od podania [19].
Glikopyrrolat (NVA237) jest na bardziej zaawansowanym
etapie badań niż aklidinium. Charakteryzuje się mniejszą
siłą oddziaływania na receptory muskarynowe niż tiotropium,
ale nie ujawnia istotnego wpływu na układ krążenia.
Nie wywołuje także suchości w jamie ustnej. Wziewne podanie
pojedynczej dawki 320 �g powodowało utrzymywanie się
rozkurczu oskrzeli przez 32 godziny, przy czym początek jego
działania stwierdzono już po 5 minutach od inhalacji. Optymalne
zwiększenie wartości FEV 1 wykazano po 28 dniach
obserwacji po podaniu dawki 120 �g [21].
OrM3 jest pochodną 4-acetamidopiperidiny i charakteryzuje
się większym stopniem selektywności (ponad 120 razy)