Nowe leki kontrolujące obturację dróg oddechowych u chorych na ...
Nowe leki kontrolujące obturację dróg oddechowych u chorych na ...
Nowe leki kontrolujące obturację dróg oddechowych u chorych na ...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>Nowe</strong> <strong>leki</strong> <strong>kontrolujące</strong> <strong>obturację</strong> <strong>dróg</strong> <strong>oddechowych</strong> u <strong>chorych</strong> <strong>na</strong> POChP 7<br />
wewnętrzną aktywność niż salbutamol i salmeterol, nie wywołuje<br />
tachyfilaksji [25] i nie powoduje działania blokującego<br />
relaksację mięśni gładkich po SABA [32]. Równocześnie jedynie<br />
margi<strong>na</strong>lnie oddziałuje <strong>na</strong> układ krążenia [6].<br />
W kilku badaniach udokumentowano skuteczność oraz<br />
bezpieczeństwo stosowania indakaterolu. U 42 <strong>chorych</strong> <strong>na</strong><br />
łagodną i umiarkowaną astmę uzyskiwano po podaniu pojedynczej<br />
dawki 200 lub 400 �g leku widoczny efekt kliniczny<br />
już po 5 minutach. Efekt ten utrzymywał się po<strong>na</strong>d 24 godziny,<br />
przy dobrej tolerancji leku [7]. W odniesieniu do 436 <strong>chorych</strong><br />
w okresie stabilnym choroby, którym podawano przez 7<br />
dni stałą dawkę wziewnego GKS: 50, 100, 200 i 400 �g indakaterolu,<br />
zaobserwowano, że optymal<strong>na</strong> jest dawka 200 �g,<br />
przy której jest zachowany dobry profil bezpieczeństwa leku<br />
[22]. W przypadku dłuższego jego stosowania w badaniu trwającym<br />
28 dni, w czasie którego podawano większe dawki leku<br />
(800 i 1000 �g), nie stwierdzono niekorzystnych objawów ze<br />
strony układu krążenia – bez zmian odstępu QT i bez wpływu<br />
<strong>na</strong> częstość rytmu serca. Zaobserwowano jedynie zwiększenie<br />
wartości stężenia potasu i glukozy, ale nie miało ono<br />
istotnego z<strong>na</strong>czenia klinicznego [9].<br />
Z badań klinicznych z udziałem 635 <strong>chorych</strong> <strong>na</strong> umiarkowane<br />
i ciężkie POChP wynika <strong>na</strong>tomiast, że indakaterol w<br />
dawkach 50, 100, 200 i 400 �g, podawany raz dziennie z<br />
użyciem MDDPI (multidose dry-powder inhaler, Certihaler),<br />
powodował z<strong>na</strong>mienną poprawę stanu ocenianych pacjentów<br />
wraz ze zwiększaniem wartości FEV 1 w ciągu 7 dni obserwacji.<br />
Lek zaczy<strong>na</strong>ł działać już po 5 minutach od rozpoczęcia<br />
inhalacji, a uzyskany efekt utrzymywał się przez dobę.<br />
Wykazano, że dawki 200 i 400 �g są optymalne dla tej grupy<br />
<strong>chorych</strong>, z<strong>na</strong>miennie poprawiając wartość FVC (forced vital<br />
capacity) i FEF (forced expiratory flow) w przypadku 25–75%<br />
<strong>chorych</strong>. Zmia<strong>na</strong> wartości FEV 1 była podob<strong>na</strong> do wyników<br />
uzyskanych w otwartym badaniu pacjentów, którym podawano<br />
bromek tiotropium [29]. Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję<br />
leku w odniesieniu do dużych dawek – 400 i 800 �g<br />
oceniano w 28-dniowym badaniu, które potwierdziło wcześniejsze<br />
opinie <strong>na</strong> temat tego preparatu. Wykazano, że ma<br />
on tzw. szerokie okno terapeutyczne [8]. W dalszych badaniach<br />
porównujących skuteczność indakaterolu z formoterolem,<br />
prowadzonych przez 52 tygodnie z udziałem <strong>chorych</strong><br />
<strong>na</strong> umiarkowane i ciężkie POChP (437 otrzymujących 300 �g<br />
i 428 przyjmujących 600 �g leku raz dziennie), zaobserwowano,<br />
że lek zachowuje swoje działanie rozkurczające mięśnie<br />
gładkie oskrzeli przez 24 godziny [12]. Oceny skuteczności<br />
indakaterolu podawanego raz <strong>na</strong> dobę w porów<strong>na</strong>niu z<br />
tiotropium wziewanym dwa razy <strong>na</strong> dobę doko<strong>na</strong>no u 1683<br />
<strong>chorych</strong> <strong>na</strong> POChP w 26-tygodniowym badaniu. Okazało się,<br />
że oba preparaty przynoszą podobny efekt [13].<br />
Karmoterol (CHF-4226, TA-2005) jest niekatecholowym<br />
agonistą receptora � 2 -adrenergicznego z grupą p-metoksyfenylową<br />
<strong>na</strong> aminowej stronie łańcucha oraz z grupą 8-hydroksylową<br />
<strong>na</strong> aromatycznym karbostyrylowym pierścieniu.<br />
Wykazuje dużą selektywność i afinicję do receptora � 2-adrenergicznego,<br />
wywołując długotrwały efekt bronchodilatacyjny.<br />
Jego działanie zależy od podanej dawki. 41% kumulację<br />
uzyskuje się w drogach <strong>oddechowych</strong> zarówno u <strong>chorych</strong> <strong>na</strong><br />
astmę, jak i POChP, ponieważ wytworzony aerozol zawiera<br />
małe cząsteczki o średnicy 0,8 �m [17]. Dzięki stosowanej<br />
technologii Modulite i nośnikowi hydrofluoroalkanowemu<br />
możliwe jest uzyskanie ultramałych cząsteczek i osiągnięcie,<br />
z zachowaniem pełnego bezpieczeństwa, dużej skuteczności<br />
klinicznej leku [2]. W badaniach klinicznych u <strong>chorych</strong><br />
<strong>na</strong> astmę wykazano, że podanie 2 �g karmoterolu raz dziennie<br />
było równoważne z zastosowaniem 12 �g formoterolu<br />
wdychanego dwa razy dziennie. Obserwację tę potwierdziły<br />
wartości parametrów spirometrycznych [20].<br />
GSK-159797 (TD3327) i GSK-64244 są nowymi cząsteczkami<br />
– agonistami receptora � 2 -adrenergicznego. Obecnie<br />
są poddawane badaniom przedklinicznym. Najlepsze właściwości<br />
z tej grupy ma cząsteczka GlaxoSmithKline, promując<br />
rozwój farmakologii klinicznej.<br />
Cząsteczka GSK-159797 (GlaxoSmithKline-discovered<br />
compound) (TD3327–Theravance-discovered compound)<br />
<strong>na</strong>leży do ultra-LABA. Z<strong>na</strong>jdzie zastosowanie w leczeniu <strong>chorych</strong><br />
<strong>na</strong> astmę i POChP z dawkowaniem raz <strong>na</strong> dobę. Jako<br />
krystalicz<strong>na</strong> pochod<strong>na</strong> formoterolu, daje wymierny efekt bronchodilatacyjny<br />
po dawce 10 i 20 �g, który utrzymuje się przez<br />
25 godzin. Poprawa stanu chorego koreluje z wartościami<br />
FEV 1, przy niewielkim wpływie <strong>na</strong> rytm serca [24].<br />
Cząsteczka GSK-64244 także <strong>na</strong>leży do ultra-LABA. W<br />
badaniach jest stosowa<strong>na</strong> w dawkach 25, 100 i 400 �g, podawanych<br />
raz dziennie. Dzięki niej uzyskano lepszy efekt<br />
bronchodilatacyjny niż po użyciu salmeterolu dwa razy dziennie<br />
u <strong>chorych</strong> <strong>na</strong> astmę w czasie 14-dniowego badania, w<br />
którym zwiększenie wartości FEV 1 było z<strong>na</strong>mienne. Trwające<br />
prace wskazują <strong>na</strong> możliwość włączenia leku do terapii<br />
<strong>chorych</strong> z obturacją <strong>dróg</strong> <strong>oddechowych</strong> [11].<br />
ANTYCHOLINERGIKI O PRZEDŁUŻONYM<br />
DZIAŁANIU (LAMA)<br />
<strong>Nowe</strong> wziewne antycholinergiki o przedłużonym działaniu<br />
(long-acting muscarinic antagonists – LAMA), <strong>na</strong> przykład<br />
bromek tiotropium, stanowią istotny postęp w terapii <strong>chorych</strong><br />
<strong>na</strong> POChP. Kolejne preparaty: bromek aklidinium [34] i glikopyrrolat<br />
(NVA-237) [18, 21], a także LAS-35201, GSK-656398,<br />
GSK-233705, OrM3 i CHF 5407 są poddawane badaniom<br />
klinicznym i przedklinicznym (tab. 5).<br />
Tabela 5. <strong>Nowe</strong> preparaty antycholinergiczne o przedłużonym działaniu<br />
Table 5. New preparates of long-acting muscarinic antagonists<br />
Ultra-LAMA<br />
Preparat (firma) Działanie Faza badania<br />
Aklidinium szybko uzyskany efekt działania, faza III<br />
(Almirall) utrzymujący się do 24 godzin, o dużej<br />
sile<br />
NVA237 podobne do tiotropium, ma niewielki faza III<br />
(glikopyrrolat)<br />
(Ventura,<br />
Novartis)<br />
wpływ <strong>na</strong> układ krążenia<br />
GSK-233705 wziewny, długo działający, faza II<br />
(GlaxoSmithKline) do stosowania raz dziennie<br />
OrM3 (Merck w postaci tabletki przez<strong>na</strong>czony faza IIb<br />
Research dla <strong>chorych</strong> mających problemy<br />
Laboratories) z używaniem inhalatorów<br />
CHF 5407 antagonista receptorów M 3 o długim faza I<br />
(Chiesi) działaniu i krótkim wpływie <strong>na</strong> M 2<br />
Aklidinium wykazuje dużą selektywność oraz długotrwałe<br />
działanie w stosunku do receptorów muskarynowych. Cechuje<br />
je szybsze uzyskiwanie efektu działania w porów<strong>na</strong>niu z tiotropium<br />
oraz utrzymywanie się efektu bronchodilatacyjnego<br />
przez 24 godziny. Lek jest skuteczny w przypadku skurczu<br />
oskrzeli wywołanego przez metacholinę [31]. W prowadzonych<br />
badaniach z udziałem <strong>chorych</strong> <strong>na</strong> POChP wykazano,<br />
że pod wpływem stosowania preparatu uzyskiwano zwiększenie<br />
wartości FEV 1 i FVC, przy czym początek jego działania<br />
był już zauważalny po 15 minutach od podania [19].<br />
Glikopyrrolat (NVA237) jest <strong>na</strong> bardziej zaawansowanym<br />
etapie badań niż aklidinium. Charakteryzuje się mniejszą<br />
siłą oddziaływania <strong>na</strong> receptory muskarynowe niż tiotropium,<br />
ale nie ujawnia istotnego wpływu <strong>na</strong> układ krążenia.<br />
Nie wywołuje także suchości w jamie ustnej. Wziewne podanie<br />
pojedynczej dawki 320 �g powodowało utrzymywanie się<br />
rozkurczu oskrzeli przez 32 godziny, przy czym początek jego<br />
działania stwierdzono już po 5 minutach od inhalacji. Optymalne<br />
zwiększenie wartości FEV 1 wykazano po 28 dniach<br />
obserwacji po podaniu dawki 120 �g [21].<br />
OrM3 jest pochodną 4-acetamidopiperidiny i charakteryzuje<br />
się większym stopniem selektywności (po<strong>na</strong>d 120 razy)