Nowe leki kontrolujące obturację dróg oddechowych u chorych na ...

More documents

Recommendations

Info

6 Ryc. Cele badań nad terapią w POChP Fig. Targets of therapy in COPD Tabela 1. Grupy nowych bronchodilatatorów Table 1. Groups of new bronchodilators Nowe bronchodilatatory Grupa leków Przykłady Ultra- LABA ultra-długo działający � -agoniści 2 Indakaterol Karmoterol LAMA długo działający antagoniści Glikopyrrolat receptorów muskarynowych Bromek aklidinium MABA muskarynowy antagonista na etapie badań dla � -agonistów 2 doświadczalnych Kombinacje inhalacyjne LABA + LAMA, MABA Nowe cząsteczki hamujące kinazy lekkiego na etapie badań łańcucha miozyny doświadczalnych Ultra-LABA Nabłonek Fibroblasty Włóknienie Limfocyt CD 8+ Ultra-LABA (ultra-long acting beta-2-agonists) – karmoterol i indakaterol – agoniści receptora � 2 -adrenergicznego o przedłużonym działaniu i małej cząsteczce są obecnie na etapie wprowadzania do terapii klinicznej. Zaobserwowano, że właśnie indakaterol może być szczególnie przydatny jako dilatator mięśni gładkich w małych oskrzelach u chorych na POChP oraz ciężką astmę [32]. Opracowane kolejne preparaty LABA, o kodzie: GSK-159797, GSK-597901, GSK-159802, GSK- -642444 i GSK-678007, są poddawane jeszcze ocenom ich skuteczności u chorych na POChP i astmę [11] (tab. 2). Nowe preparaty LABA z łańcuchem saligeninowym wykazują znamiennie dłuższe działanie w porównaniu z salmeterolem [10]. Indakaterol (QAB-149) cechuje się szybko uzyskiwanym efektem działania rozkurczowego mięśni gładkich oskrzeli, który utrzymuje się ponad 24 godziny. W porównaniu z dotychczas stosowanymi preparatami indakaterol charakteryzuje się lepszymi parametrami farmakokinetycznymi [6] (tab. 3). W badaniach oceniających zmiany w małych oskrzelach po próbie z karbacholem stwierdzono, że indakaterol ma największą wewnętrzną skuteczność dzięki dużej subnanomolarnej sile preparatu już po zastosowaniu połowy stężenia dawki inhalowanej (IC 50 – inhaled concentration) w porównaniu z pozostałymi preparatami z tej grupy [32] (tab. 4). Makrofag Czynniki chemotaktryczne PROTEAZY MCP-1 Neutrofil Inhibitory proteaz Rozedma Nadmierne wydzielanie śluzu Komórki macierzyste Przerwanie palenia Antagoniści mediatorów Leczenie przeciwzapalne Śluzowe regulatory T. Płusa Tabela 2. Nowe preparaty ultra-LABA Table 2. New ultra-LABA’s Ultra-LABA Preparat (firma) Działanie Faza badania Indakaterol szybko uzyskany efekt działania, faza III i IV (Novartis) utrzymujący się ponad 24 godziny, nie przeciwdziała SABA Karmoterol szybko uzyskany efekt działania, faza III (Chiesi) utrzymujący się 30 godzin GSK-159797 znamiennie poprawia wartość FEV1 (GlaxoSmithKline/ przez 24 godziny, nieznacznie faza IIb Theravance) przyspiesza czynność serca GSK-642444 charakteryzuje się większym faza IIa (GlaxoSmithKline/ wskaźnikiem terapeutycznym Theravance) niż GSK-159797 Tabela 3. Początek i czas działania ultra-LABA [wg 6] Table 3. Onset of action and duration of ultra-LABA’s [acc. 6] Preparat Początek działania Długość działania Indakaterol 30±4 min 529±99 min Formoterol 32±1 min 158±30 min Salmeterol 169±32 min 475±130 min Salbutamol 28±3 min 22±9 min Tabela 4. Wewnętrzna skuteczność i subnanomolarna siła preparatów z grupy ultra-LABA [wg 32] Table 4. Internal efficacy and subnanomolar potency in ultra-LABA’s [acc.32] Preparat Wewnętrzna Subnanomolarna siła skuteczność preparatu z IC 50 Indakaterol 73±27% 37±8 nM Formoterol 67±11% 0,3±0,1 nM Salmeterol 35±5% 0,7±0,2 nM Salbutamol 48±4% 125±11 nM Natomiast z badań czynnościowych wynika, że jest on pełniejszym (w 73%) agonistą receptora � 2-adrenergicznego niż salmeterol (w 38%). Przejawiając dwukrotnie większą
Nowe leki kontrolujące obturację dróg oddechowych u chorych na POChP 7 wewnętrzną aktywność niż salbutamol i salmeterol, nie wywołuje tachyfilaksji [25] i nie powoduje działania blokującego relaksację mięśni gładkich po SABA [32]. Równocześnie jedynie marginalnie oddziałuje na układ krążenia [6]. W kilku badaniach udokumentowano skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania indakaterolu. U 42 chorych na łagodną i umiarkowaną astmę uzyskiwano po podaniu pojedynczej dawki 200 lub 400 �g leku widoczny efekt kliniczny już po 5 minutach. Efekt ten utrzymywał się ponad 24 godziny, przy dobrej tolerancji leku [7]. W odniesieniu do 436 chorych w okresie stabilnym choroby, którym podawano przez 7 dni stałą dawkę wziewnego GKS: 50, 100, 200 i 400 �g indakaterolu, zaobserwowano, że optymalna jest dawka 200 �g, przy której jest zachowany dobry profil bezpieczeństwa leku [22]. W przypadku dłuższego jego stosowania w badaniu trwającym 28 dni, w czasie którego podawano większe dawki leku (800 i 1000 �g), nie stwierdzono niekorzystnych objawów ze strony układu krążenia – bez zmian odstępu QT i bez wpływu na częstość rytmu serca. Zaobserwowano jedynie zwiększenie wartości stężenia potasu i glukozy, ale nie miało ono istotnego znaczenia klinicznego [9]. Z badań klinicznych z udziałem 635 chorych na umiarkowane i ciężkie POChP wynika natomiast, że indakaterol w dawkach 50, 100, 200 i 400 �g, podawany raz dziennie z użyciem MDDPI (multidose dry-powder inhaler, Certihaler), powodował znamienną poprawę stanu ocenianych pacjentów wraz ze zwiększaniem wartości FEV 1 w ciągu 7 dni obserwacji. Lek zaczynał działać już po 5 minutach od rozpoczęcia inhalacji, a uzyskany efekt utrzymywał się przez dobę. Wykazano, że dawki 200 i 400 �g są optymalne dla tej grupy chorych, znamiennie poprawiając wartość FVC (forced vital capacity) i FEF (forced expiratory flow) w przypadku 25–75% chorych. Zmiana wartości FEV 1 była podobna do wyników uzyskanych w otwartym badaniu pacjentów, którym podawano bromek tiotropium [29]. Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję leku w odniesieniu do dużych dawek – 400 i 800 �g oceniano w 28-dniowym badaniu, które potwierdziło wcześniejsze opinie na temat tego preparatu. Wykazano, że ma on tzw. szerokie okno terapeutyczne [8]. W dalszych badaniach porównujących skuteczność indakaterolu z formoterolem, prowadzonych przez 52 tygodnie z udziałem chorych na umiarkowane i ciężkie POChP (437 otrzymujących 300 �g i 428 przyjmujących 600 �g leku raz dziennie), zaobserwowano, że lek zachowuje swoje działanie rozkurczające mięśnie gładkie oskrzeli przez 24 godziny [12]. Oceny skuteczności indakaterolu podawanego raz na dobę w porównaniu z tiotropium wziewanym dwa razy na dobę dokonano u 1683 chorych na POChP w 26-tygodniowym badaniu. Okazało się, że oba preparaty przynoszą podobny efekt [13]. Karmoterol (CHF-4226, TA-2005) jest niekatecholowym agonistą receptora � 2 -adrenergicznego z grupą p-metoksyfenylową na aminowej stronie łańcucha oraz z grupą 8-hydroksylową na aromatycznym karbostyrylowym pierścieniu. Wykazuje dużą selektywność i afinicję do receptora � 2-adrenergicznego, wywołując długotrwały efekt bronchodilatacyjny. Jego działanie zależy od podanej dawki. 41% kumulację uzyskuje się w drogach oddechowych zarówno u chorych na astmę, jak i POChP, ponieważ wytworzony aerozol zawiera małe cząsteczki o średnicy 0,8 �m [17]. Dzięki stosowanej technologii Modulite i nośnikowi hydrofluoroalkanowemu możliwe jest uzyskanie ultramałych cząsteczek i osiągnięcie, z zachowaniem pełnego bezpieczeństwa, dużej skuteczności klinicznej leku [2]. W badaniach klinicznych u chorych na astmę wykazano, że podanie 2 �g karmoterolu raz dziennie było równoważne z zastosowaniem 12 �g formoterolu wdychanego dwa razy dziennie. Obserwację tę potwierdziły wartości parametrów spirometrycznych [20]. GSK-159797 (TD3327) i GSK-64244 są nowymi cząsteczkami – agonistami receptora � 2 -adrenergicznego. Obecnie są poddawane badaniom przedklinicznym. Najlepsze właściwości z tej grupy ma cząsteczka GlaxoSmithKline, promując rozwój farmakologii klinicznej. Cząsteczka GSK-159797 (GlaxoSmithKline-discovered compound) (TD3327–Theravance-discovered compound) należy do ultra-LABA. Znajdzie zastosowanie w leczeniu chorych na astmę i POChP z dawkowaniem raz na dobę. Jako krystaliczna pochodna formoterolu, daje wymierny efekt bronchodilatacyjny po dawce 10 i 20 �g, który utrzymuje się przez 25 godzin. Poprawa stanu chorego koreluje z wartościami FEV 1, przy niewielkim wpływie na rytm serca [24]. Cząsteczka GSK-64244 także należy do ultra-LABA. W badaniach jest stosowana w dawkach 25, 100 i 400 �g, podawanych raz dziennie. Dzięki niej uzyskano lepszy efekt bronchodilatacyjny niż po użyciu salmeterolu dwa razy dziennie u chorych na astmę w czasie 14-dniowego badania, w którym zwiększenie wartości FEV 1 było znamienne. Trwające prace wskazują na możliwość włączenia leku do terapii chorych z obturacją dróg oddechowych [11]. ANTYCHOLINERGIKI O PRZEDŁUŻONYM DZIAŁANIU (LAMA) Nowe wziewne antycholinergiki o przedłużonym działaniu (long-acting muscarinic antagonists – LAMA), na przykład bromek tiotropium, stanowią istotny postęp w terapii chorych na POChP. Kolejne preparaty: bromek aklidinium [34] i glikopyrrolat (NVA-237) [18, 21], a także LAS-35201, GSK-656398, GSK-233705, OrM3 i CHF 5407 są poddawane badaniom klinicznym i przedklinicznym (tab. 5). Tabela 5. Nowe preparaty antycholinergiczne o przedłużonym działaniu Table 5. New preparates of long-acting muscarinic antagonists Ultra-LAMA Preparat (firma) Działanie Faza badania Aklidinium szybko uzyskany efekt działania, faza III (Almirall) utrzymujący się do 24 godzin, o dużej sile NVA237 podobne do tiotropium, ma niewielki faza III (glikopyrrolat) (Ventura, Novartis) wpływ na układ krążenia GSK-233705 wziewny, długo działający, faza II (GlaxoSmithKline) do stosowania raz dziennie OrM3 (Merck w postaci tabletki przeznaczony faza IIb Research dla chorych mających problemy Laboratories) z używaniem inhalatorów CHF 5407 antagonista receptorów M 3 o długim faza I (Chiesi) działaniu i krótkim wpływie na M 2 Aklidinium wykazuje dużą selektywność oraz długotrwałe działanie w stosunku do receptorów muskarynowych. Cechuje je szybsze uzyskiwanie efektu działania w porównaniu z tiotropium oraz utrzymywanie się efektu bronchodilatacyjnego przez 24 godziny. Lek jest skuteczny w przypadku skurczu oskrzeli wywołanego przez metacholinę [31]. W prowadzonych badaniach z udziałem chorych na POChP wykazano, że pod wpływem stosowania preparatu uzyskiwano zwiększenie wartości FEV 1 i FVC, przy czym początek jego działania był już zauważalny po 15 minutach od podania [19]. Glikopyrrolat (NVA237) jest na bardziej zaawansowanym etapie badań niż aklidinium. Charakteryzuje się mniejszą siłą oddziaływania na receptory muskarynowe niż tiotropium, ale nie ujawnia istotnego wpływu na układ krążenia. Nie wywołuje także suchości w jamie ustnej. Wziewne podanie pojedynczej dawki 320 �g powodowało utrzymywanie się rozkurczu oskrzeli przez 32 godziny, przy czym początek jego działania stwierdzono już po 5 minutach od inhalacji. Optymalne zwiększenie wartości FEV 1 wykazano po 28 dniach obserwacji po podaniu dawki 120 �g [21]. OrM3 jest pochodną 4-acetamidopiperidiny i charakteryzuje się większym stopniem selektywności (ponad 120 razy)
Page 1: Nowe leki kontrolujące obturację
Page 5: Nowe leki kontrolujące obturację

Nowe leki kontrolujące obturację dróg oddechowych u chorych na ...

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?