Leczenie przeciwzapalne w chorobie zwyrodnieniowej stawów z ...

330
W miejscu zapalenia uczynniane są makrofagi, fibroblasty,
komórki śródbłonka, mastocyty a także komórki dendrytyczne
oraz komórki Langerhansa skóry. Uczynniane są także
komórki napływające: neutrofile, limfocyty, monocyty, płytki
krwi. Wiele substancji wytwarzanych w miejscu zapalenia,
tzw. mediatory odczynu zapalnego i enzymy proteolityczne,
są odpowiedzialne za aktywację i przebieg poszczególnych
etapów zapalenia. Istotną rolę pełnią eikozanoidy, czyli produkty
przemian wielonienasyconych kwasów tłuszczowych
(WNKTs, PUFAs – polyunsaturated fatty acids): prostaglandyny
(PG, PGs), prostacyklina (PGI 2 ), tromboksany (TX, TXs),
leukotrieny (LT, LTs), lipoksyny (LX, LXs) oraz aminy biogenne
np. histamina. Eikozanoidy i histamina to mediatory komórkowe.
Mediatory pozakomórkowe uczestniczące w odpowiedzi
humoralnej to kininy, dopełniacz, białka układu
krzepnięcia i fibrynolizy. W zapaleniu ponadto znaczenie mają
składniki macierzy pozakomórkowej tkanki łącznej o aktywności
prozapalnej – kolagen, proteoglikany, lamininy, fibronektyny,
małe fragmenty hialuronianu (w przeciwieństwie do
postaci wielkocząsteczkowej), które działają aktywująco na
komórki układu immunologicznego. Zaktywowane komórki
docelowe wytwarzają cytokiny prozapalne, wśród nich TNF-�
(czynnik martwicy nowotworu), interleukiny takie, jak: IL-1�/�,
IL-6, IL-8. Działanie endokrynne mediatorów zapalenia łączy
się z odpowiedzią ogólną ustroju i wytwarzaniem tzw. białek
ostrej fazy, wśród nich białka CRP (c-reactive protein) niespecyficznego
wskaźnika procesu zapalnego. Mediatory i
komórki uczestniczące w zapaleniu są ze sobą powiązane
siecią wzajemnych zależności, co komplikuje proces zapalny
i utrudnia leczenie, zwłaszcza przewlekłego zapalenia.
Zapalenie charakteryzuje równoczesne występowanie zjawisk
przeciwstawnych, na przykład w zależności od warunków te
same mediatory działają pro- i przeciwzapalnie. W okresie
wygasania w rejonie zapalenia pojawiają się cytokiny przeciwzapalne
takie, jak: IL-4, IL-10, TGF-� (transformujący czynnik
wzrostu), endogenne glikokortykosterydy. Ponadto zwiększa
się aktywność kininaz oraz działających przeciwzapalnie
pochodnych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych [10].
Ustępowanie ostrego procesu zapalnego nie jest procesem
biernym zależnym tylko od usunięcia bodźca inicjującego
zapalenie. Według najnowszych danych uczestniczą w
nim wytwarzane w miejscu uszkodzenia lipoksyny odkryte w
latach 80 ubiegłego wieku i zidentyfikowane już w obecnym
stuleciu rezolwiny, protektyny, marezyny. Powstają z WNKT
obecnych w błonie plazmatycznej każdej komórki lub dostarczonych
z zewnątrz z dietą bądź suplementami. Związki te
określa się mediatorami wygaszającymi zapalenie (pro-resolving
mediators). W świetle przedstawionych informacji
przejście zapalenia ostrego w przewlekłe stanowi zaburzenie
fazy rezolucji (wygaszania) zapalenia i wynika z niezdolności
organizmu do syntezy fizjologicznych czynników decydujących
o zakończeniu zapalenia.
Czynniki określane jako mediatory wygaszające zapalenie,
wytwarzane (w fazie wygaszania ostrej reakcji zapalnej) z wielonienasyconych
kwasów tłuszczowych są pochodnymi:
– wielonienasyconego kwasu tłuszczowego omega 6 – kwasu
arachidonowego (AA, C20:4-�6) � są to lipoksyny; należy
pamiętać że, AA jest również substratem dla wytwarzania prostaglandyn,
tromboksanów, leukotrienów przy udziale cyklooksygenaz
(COX) i lipooksygenaz (LOX) (prozapalne prostaglandyny
i tromboksany serii 2 i 4 oraz leukotrieny serii 4)
– wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega 3: kwasu
eikozapentaenowego (EPA, C20:5-�3) oraz kwasu
dokozaheksaenowego (DHA, C22:6-�3) � są to rezolwiny,
marezyny i protektyny
– kwasu dokozapentaenowego omega 6 (DPA-�6, C22:5-�6)
� dwie pochodne oksylipinowe – rezolwina 17-HDPA-�6
i – rezolwina 10,17-HDPA-�6.
Endogenne czynniki o potencjale przeciwzapalnym mogą
się stać punktem wyjścia do poszukiwania substancji wygaszających
zapalenie przez aktywację mechanizmów fizjologicznych
kończących ten proces [22].
M. Dzielska-Olczak, J.Z. Nowak
LIPOKSYNY, ATL, SYNTETYCZNE ANALOGI
Lipoksyny, ATL, syntetyczne analogi, to endogenne czynniki
przeciwzapalne o działaniu wygaszającym zapalenie. Wykazano
je u chorych na astmę, reumatoidalne zapalenim stawów,
zapalenie płuc, z sarkoidozą, w chorobach sercowonaczyniowych,
żołądka, jelit, nerek i zębów oraz w reakcjach
przeszczepu przeciw gospodarzowi. Występują zapewne we
wszystkich postaciach zapalenia.
Zaktywowane leukocyty uczestniczące w początkowej fazie
zapalenia, a w późniejszej kooperujące komórki wytwarzają
eikozanoidy: lipoksyny A 4 i B 4 (LXA 4 – kwas 5S,6R,15Strihydroksy-7,9,13-trans-11-cis-eikozatetraenowy
i LXB 4 – kwas
5S,14R,15S-trihydroksy-6,10,12-trans-8-cis-eikozatetraenowy)
przy udziale 5-, 12- i 15-lipooksygenazy (ryc. 1). Biosynteza
lipoksyn z kwasu arachidonowego – wielonienasyconego kwasu
tłuszczowego omega 6 – wymaga współdziałania różnych
typów komórek występujących w miejscu zapalenia, co jest
określane terminem biosyntezy transkomórkowej. Lipoksyny,
a właściwie lipoksyna A 4 i jej epimer (15-epi-LXA 4, znany jest
także epimer lipoksynowy 15-epi-LXB 4) działają aktywując receptor
błonowy ALX sprzężony z białkiem G, występujący
przede wszystkim na leukocytach, rzadziej na monocytach
(makrofagach), eozynofilach, bazofilach, limfocytach T, komórkach
dendrytycznych, fibroblastach i innych. Lipoksyny hamują
wiele ważnych procesów biologicznych: skurcz mięśni gładkich
i naczyń, aktywację, chemotaksję i degranulację, a także
transmigrację neutrofilów, ekspresję molekuł adhezyjnych,
uwalnianie cytokin prozapalnych oraz wytwarzanie anionów
ponadtlenkowych, stymulują aktywność fagocytarną monocytów
i makrofagów. Ponadto generują one powstawanie prostacykliny
i tlenku azotu (NO) w śródbłonku. Ograniczają wytwarzanie
cytokin pobudzających włóknienie i działają
przeciwzakrzepowo. Efekty biologiczne lipoksyn są komórkowoswoiste
i zależą od umiejscowienia – różne dla: neutrofilów,
eozynofilów, monocytów (makrofagów), komórek dendrytycznych,
komórek epitelialnych, komórek śródbłonka.
Kwas acetylosalicylowy (ASA) wskutek acetylacji seryny
w cyklooksygenazach hamuje całkowicie COX-1 oraz przekształcanie
kwasu arachidonowego w prozapalne prostanoidy.
Acetylowany zaś przez kwas acetylosalicylowy izoenzym
COX-2 (ASA-COX-2) powoduje dodatkowo konwersję kwasu
arachidonowego do kwasu 15R-hydroeikozatetraenowego
(15R-HETE), który dalej jest metabolizowany przez 5-lipooksygenazę
do 15-epi-lipoksyny-A 4 i (izomeru LXA 4 ) i
15-epi-lipoksyny-B 4 nazwanych ATL/ATLs (aspirin-tiggered lipoxin/lipoxins,
czyli lipoksyna/lipoksyny zależna/zależne od
aspiryny). Tworzenie ATL może dodatkowo wyjaśniać skuteczność
kwasu acetylosalicylowego jako leku przeciwzapalnego.
ATL nie powstaje po nieselektywnych NLPZ nie-salicylanach
(np.: indometacynie, ibuprofenie) i selektywnych
inhibitorach COX-2 (celekoksyb). Niestety, lipoksyny bardzo
szybko podlegają enzymatycznej inaktywacji w warunkach
in vivo, co uniemożliwia zastosowanie ich jako leków przeciwzapalnych.
15-epi-LXs są bardziej odporne na działanie
enzymów inaktywujących niż LXs. Szlaki przemian katalizowanych
przez lipooksygenazy mogą być drogą do poszukiwania
syntetycznych i metabolicznie trwałych analogów LXA 4 ,
LXB 4 i ATL jako nowych leków przeciwzapalnych i/lub wygaszających
zapalenie. Próby stosowania takich analogów lipoksyn
i AT-lipoksyn są podejmowane u ludzi [11, 19, 22].
REZOLWINY (RVE 1-2, RVD 1-4 ORAZ AT-RVD 1-4),
MAREZYNY (MAR 1), (NEURO)PROTEKTYNY
(DOKOZATRIENY; PD 1, NPD 1)
Wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega 3 stanowią,
podobnie jak AA, substrat dla COX i LOX, ale konkurują z
nim o dostęp do enzymów i w ten sposób ograniczają produkcję
prozapalnych pochodnych. W reakcjach katalizowanych
przez COX i LOX powstają prostaglandyny i trombok-