Patogeneza zaburzeń przewodu pokarmowego u dzieci z autyzmem

40
J. Wasilewska, E. Jarocka-Cyrta, M. Kaczmarski
Patogeneza zaburzeń przewodu pokarmowego u dzieci
z autyzmem
JOLANTA WASILEWSKA, ELŻBIETA JAROCKA-CYRTA, MACIEJ KACZMARSKI
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, Klinika Pediatrii, Gastroenterologii i Alergologii, kierownik: prof. dr hab. med. M. Kaczmarski
Patogeneza zaburzeń przewodu pokarmowego u dzieci
z autyzmem
Wasilewska J., Jarocka-Cyrta E., Kaczmarski M.
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, Klinika Pediatrii, Gastroenterologii
i Alergologii
Autyzm należy do zaburzeń neurorozwojowych charakteryzujących
się klinicznie tzw. triadą autystyczną obejmującą zahamowanie rozwoju
społecznego, deficyty i dysfunkcje w komunikacji werbalnej i
niewerbalnej oraz zaburzenia behawioralne. Objawom tym u 9-54%
chorych towarzyszy patologia przewodu pokarmowego, która w tej
grupie chorych często pozostaje nierozpoznana z powodu choroby
podstawowej (zaburzenia mowy, zmieniona percepcja bólu). Do najczęściej
opisywanych zmian w przewodzie pokarmowym u dzieci z
rozpoznanym autyzmem należą: zaburzenia motoryczne (choroba
refluksowa przełyku, zaparcia, biegunki), zaburzenia trawienia, zespół
nadmiernej przepuszczalności jelita, zapalenie błony śluzowej
jelita z cechami autoimmunizacji lub bez, zaburzenie równowagi mikrobiologicznej
jelita, nietolerancja pokarmowa czy opioidowe działanie
egzorfin pochodzenia pokarmowego uwolnionych z białek pokarmowych
(kazeiny lub glutenu). Nadal jednak brak epidemiologicznych
danych porównujących częstość chorób przewodu pokarmowego
w populacji dzieci z rozpoznanym autyzmem i dzieci bez
autyzmu.
Słowa kluczowe: autyzm, przewód pokarmowy, zapalenie jelita, odczynowa
hiperplazja grudek chłonnych, nietolerancja pokarmowa
Pol. Merk. Lek., 2009, XXVII, 157, 40
Autyzm należy do zaburzeń neurorozwojowych obejmujących
grupę schorzeń o zróżnicowanym fenotypie określanych jako
spektrum zaburzeń autystycznych – ASD (ang. autism spectrum
disorders) i zaliczanych według DSM-IV do całościowych
zaburzeń rozwoju – PDD (ang. pervasive developmental
disorders) (F84 w klasyfikacji ICD-10) [1, 39]. Choroba
ujawnia się klinicznie do 3 roku życia, a objawy dotyczące 3
osiowych kierunków rozwoju określane są mianem tzw. triady
autystycznej i obejmują:
– zaburzenia rozwoju społecznego,
– deficyty i dysfunkcje w zakresie komunikacji (werbalnej i
niewerbalnej),
– zaburzenia behawioralne.
Zmienność fenotypowa autyzmu obejmuje również różny
poziom rozwoju umysłowego – upośledzenie funkcji poznawczych
koreluje z nasileniem objawów autyzmu i występuje u
50-75% chorych [39].
Częstość występowania ASD zwiększa się na całym
świecie – w 1978 r. w USA rozpoznawano ją u 1/10 000
dzieci i młodzieży, w 1998 r. u 1/250 dzieci od 3 do 10 roku
życia, w 2007 r. u 1/150 dzieci w wieku 8 lat. Częściej występuje
u chłopców niż u dziewcząt (4:1) [2, 9, 41]. Taka
sytuacja epidemiologiczna sprawia, że w krajach rozwiniętych
autyzm rozpoznawany jest częściej niż np. zespół Downa
czy choroby nowotworowe i staje się realnym problem
społecznym.
Gastrointestinal abnormalities in children with autism
Wasilewska J., Jarocka-Cyrta E., Kaczmarski M.
Medical University of Bialystok, Poland, Department of Pediatrics,
Gastroenterology and Allergic Diseases
The autistic spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder
characterized by socially aloof behavior and impairment of
language and social interaction. This paper is a review of literature
on gastrointestinal problems in children with ASD. Gastrointestinal
symptoms are described in 9-54% of autistic children, among which
most common are: constipation, diarrhea and abdominal distension.
The gastro-intestinal abnormalities reported in autism include: inflammation
(esophagitis, gastritis, duodenitis, enterocolitis) with or
without autoimmunity, lymphoid nodular hyperplasia, increased intestinal
permeability, low activities of disaccharidase enzymes, impairment
of detoxification (e.g. defective sulfation of ingested phenolic
amines), dysbiosis with bacterial overgrowth, food intolerance
or exorphin intoxication (by opioid derived from casein and gluten).
A beneficial effect of dietary intervention on behavior and cognition
of some autistic children indicates a functional relationship between
the alimentary tract and the central nervous system. There are no
epidemiologic data concerning the incidence or prevalence of gastrointestinal
problems within the population of children with ASD in
comparison to the population of non-ASD children.
Key words: autism, gastrointestinal tract, enterocolitis, lymphnodular
hyperplasia, food hypersensitivity
Pol. Merk. Lek., 2009, XXVII, 157, 40
Przyczyny tak znacznego zwiększenia zachorowań na
autyzm nie są znane i jedynie częściowym wyjaśnieniem
jest fakt poszerzenia kryteriów diagnostycznych. Dzisiejsze
rozumienie patogenezy choroby uwzględnia etiologię
wieloczynnikową – genetyczno-środowiskową – ze szczególną
rolą interakcji między układem nerwowym a immunologicznym.
Ujawnieniu się osobniczej predyspozycji genetycznej
sprzyjają czynniki wyzwalające (infekcyjne, toksyczne i urazowe)
zaburzające przebieg embriogenezy oraz peri- i postnatalny
rozwój dziecka. W etiopatogenezie choroby wydają
się również odgrywać rolę czynniki genetyczne ze strony matki
i czynniki środowiskowe oddziałujące na matkę, zarówno
przed ciążą, jak i podczas ciąży [38].
Genetyczne uwarunkowania autyzmu nie budzą wątpliwości,
jednak do chwili obecnej nie wykryto jednego konkretnego
genu odpowiedzialnego za tę chorobę, podobnie
jak nie udało się znaleźć jednego regionu mózgu związanego
z chorobą [23]. Obecny, wielogenowy model dziedziczenia
zakłada interakcję, co najmniej 3-15 genów, z których
większość zlokalizowana jest na chromosomach 7, 15, 17 i
X. Do genów kandydatów należą m.in.: MECP2 (Xq28; zespół
Retta), HOXA-1 (7p15.3) i HOXB-1 (7q21.32; rozwój
embrionalny tyłomózgowia), EN2 (7q36.3; regulacja rozwoju
móżdżku) FOXP-2 (7q31.1; zaburzenia mowy), WNT2 (7q31-
33; rozwój płodowy i deficyty socjalne), 5-HTT (17q11.1-q12;

Patogeneza zaburzeń przewodu pokarmowego u dzieci z autyzmem 41
hiperserotoninemia), GABRA3-(15q11-q13; neurotransmisja
GABA-ergiczna), OXTR 2 (3p26.2; obniżenie stężenia oksytocyny
w surowicy), ASL (22q13.1-q13.2; zaburzenia biosyntezy
puryn) [27, 37]. Z polimorfizmem genów wiąże się zmienność
obrazu klinicznego poszczególnych podtypów ASD. U
10-15% chorych na ASD współistnieją inne choroby genetyczne,
np. zespół kruchego chromosomu X, stwardnienie
guzowate, zespół Downa, fenyloketonuria, neurofibromatoza
typu I, zespół Angelmana [47].
Od pierwszego opisu autyzmu w 1943 r. (Leo Kanner)
do chwili obecnej zmieniło się spojrzenie na to schorzenie.
Początkowo rozumiana jako nieuleczalna choroba dotycząca
wyłącznie mózgu, dzisiaj postrzegana jest jako choroba
ośrodkowego układu nerwowego, z którą współistnieją inne
zaburzenia ogólnoustrojowe i narządowe, np. w układzie
odpornościowym czy przewodzie pokarmowym. Czy istnieje
zależność między stopniem uszkodzenia jelita a nasileniem
objawów autyzmu? Czy leczenie choroby jelit może
wpływać korzystnie na pracę mózgu i łagodzić zachowania
autystyczne?
Celem pracy jest przegląd aktualnych doniesień poświęconych
tej problematyce.
OBJAWY KLINICZNE CHORÓB PRZEWODU
POKARMOWEGO
Symptomatologia kliniczna zaburzeń przewodu pokarmowego
u dzieci z rozpoznanym autyzmem jest mało poznana
– nieliczne badania poświęcone temu zagadnieniu są
zróżnicowane metodologicznie [22, 29, 36]. Ponadto częstość
występowania dolegliwości subiektywnych, takich jak
ból, uczucie dyskomfortu, zgaga czy nudności jest u dzieci
autystycznych trudna do oceny, m.in. z powodu zaburzeń
mowy czy zmienionej percepcji bólu. Objawy te mogą
się wyrażać zmianą w zachowaniu: nasileniem pobudzenia
ruchowego, niepokojem, agresją lub samookaleczeniem.
Częstość występowania obiektywnych objawów choroby
przewodu pokarmowego u dzieci z ASD, zależnie od
metody (badania retrospektywne, prospektywne) i kryteriów
włączenia, jest oceniana na 9 do 84,1% – w porównaniu z
9-37% u dzieci bez autyzmu [10, 23, 29, 30, 36]. W badaniach
przeprowadzonych przez Blacka i wsp. opartych na
przeglądzie dokumentacji szpitalnej, choroby przewodu
pokarmowego rozpoznawano porównywalnie często u dzieci
autystycznych, jak i w grupie kontrolnej (9 vs 9%) [10]. W
badaniach wykonanych przez Horvath i wsp. objawy kliniczne
z przewodu pokarmowego obserwowano u 80% dzieci z
rozpoznanym autyzmem w stosunku do 30% dzieci z grupy
kontrolnej (rodzeństwo badanych) [28]. Do najczęstszych
objawów należały: nadmierne wytwarzanie gazów jelitowych
(60,3%), wzdęcia (37,95%), bóle brzucha (37,95%), biegunka
(27,6%), odbijania (25,0%), objawy refluksu żołądkowoprzełykowego
(15,5%) i zaparcie (9,5%). Afzal natomiast
rozpoznał umiarkowane lub ciężkie zaparcie u 36% dzieci z
rozpoznanym autyzmem w porównaniu z 9% w grupie kontrolnej
[3].
Do objawów choroby przewodu pokarmowego wyrażających
się poza układem pokarmowym należą zaburzenia
snu, opisywane u 44-83% dzieci z ASD, zwłaszcza u dzieci
z chorobą refluksową przełyku [20, 21]. Zmiany neuroendokrynne
spowodowane zaburzeniami snu są porównywalne
do następstw przewlekłego stresu. Skutkiem przewlekłej
deprywacji snu jest m.in. hamowanie neurogenezy
w zakręcie zębatym hipokampa zależne od zwiększenia
stężenia krążących glikokortykosteroidów nadnerczowych
[35]. Deprywacja snu u dzieci z rozpoznanym autyzmem
może nasilać upośledzenie funkcji poznawczych m.in. poprzez
wywieranie hamującego wpływu na proliferację neuronów
w OUN.
BADANIA ENDOSKOPOWE PRZEWODU
POKARMOWEGO
W 1998 r. grupa lekarzy londyńskich zajmujących się chorobami
zapalnymi jelita (Inflammatory Bowel Disease Study
Group) przedstawiła pierwszy opis obrazu endoskopowego
jelita u 9 dzieci z rozpoznanym autyzmem regresywnym,
bólami brzucha i biegunką [46]. Regres rozwoju u 8 z 9 dzieci
nastąpił, według oceny rodziców, po szczepieniu przeciw
odrze, śwince i różyczce. U 7 badanych w końcowym odcinku
jelita krętego stwierdzono guzkowy przerost grudek chłonnych
– LNH (ang. lymphoid nodular hyperplasia), w jelicie
grubym natomiast cechy nieswoistego zapalenia jelita grubego
(ang. nonspecific colitis). Badanie to opublikowane jako
doniesienie wstępne zapoczątkowało dyskusję krytyczną dotyczącą
zapalenia jelita u dzieci z rozpoznanym autyzmem
[14, 31, 33].
Horvath i wsp. opisali refluksowe zapalenie błony śluzowej
przełyku u 69% spośród 36 dzieci z ASD, przewlekłe
zapalenie błony śluzowej żołądka u 42%, przewlekłe zapalenie
błony śluzowej dwunastnicy z przerostem komórek Panetha
u 67% [23]. Wakefield zwrócił uwagę na wieloogniskowe
zmiany zapalne w jelicie grubym, nacieki eozynofilowe i
ropnie krypt (objaw colitis ulcerosa), sugerując rozpoznanie
„pan-colitis” lub „autistic colitis”, co jednak nie zyskało aprobaty
innych badaczy [33, 45].
Ashwood i wsp. zwrócili uwagę na związek obrazu histopatologicznego
jelita z dietą badanych [6]. W grupie dzieci
z rozpoznanym autyzmem leczonych dietą eliminacyjną –
bez glutenu i bez kazeiny – stwierdzili znamiennie mniejszy
udział komórek kwasochłonnych w nacieku zapalnym jelita
w porównaniu z grupą dzieci z autyzmem nieleczonych dietetycznie.
Należy zaznaczyć, że odczynowa hiperplazja grudek
chłonnych (LNH) opisywana u dzieci z rozpoznanym autyzmem
regresywnym jest objawem nieswoistym. Może być
następstwem długotrwałego zalegania treści jelitowej, miejscowych
infekcji, infestacji pasożytniczych, przewlekłej ekspozycji
na alergeny pokarmowe, objawem towarzyszącym
deficytom immunologicznym, może też występować u dzieci
zdrowych [26]. U dzieci z nadwrażliwością na białka mleka
krowiego LNH może ustąpić po leczeniu dietą eliminacyjną
(po usunięciu mleka z diety) [44].
BADANIA IMMUNOLOGICZNE
I IMMUNOHISTOCHEMICZNE PRZEWODU
POKARMOWEGO
Badania immunohistochemiczne żołądka, dwunastnicy, jelita
krętego i grubego dzieci z rozpoznanym autyzmem sugerują,
według niektórych autorów, nowy typ limfocytarnego
zapalenia, przebiegający z udziałem limfocytów cytotoksycznych
CD8+ (ang. autistic enterocolitis; panenteric IBD-like
disease) [7, 25]. W grupie dzieci z autyzmem regresywnym i
współistniejącymi objawami żołądkowo-jelitowymi (bóle brzucha,
biegunka, wzdęcia) opisano ogniskowe, limfocytarne
zapalenie błony śluzowej żołądka z przewagą limfocytów
CD8+ w nabłonku gruczołowym i obecnością złogów surowiczej
IgG i C1q dopełniacza na powierzchni nabłonka i w błonie
podstawnej [7]. Zwrócono uwagę, że proliferacja komórek
krypt i pogrubienie błony podstawnej nabłonka były bardziej
nasilone u chorych z autyzmem, niż w grupie dzieci z
innymi zapalnymi chorobami jelita (choroba Crohna, wrzodziejące
zapalenie jelita grubego).
Ashwood i wsp. stwierdzili w grupie dzieci z ASD, że ogniskowemu
zapaleniu limfocytarnemu w jelicie grubym, przebiegającemu
ze zwiększeniem wewnątrzkomórkowych cytokin
prozapalnych (TNF-�, IFN-�) w limfocytach CD3+ towarzyszy
zwiększenie liczby komórek CD3+TNF-�+ oraz
CD3+IFN-� we krwi obwodowej, podobnie jak w chorobie
Crohna [8]. Nie wiadomo czy stwierdzane cechy dysregula-

42
cji immunologicznej wskazują na odpowiedź autoimmunologiczną,
czy też może są nieswoistą odpowiedzią zapalną z
przewagą udziału limfocytów.
Lightdale i wsp. u 23/25 dzieci z rozpoznanym autyzmem
opisali depozyty IgG i składnika C1q dopełniacza na podstawno-bocznej
błonie enterocytów dwunastnicy, podobne do
opisywanych przez Torrente w żołądku [31]. Dyskutowane
jest podobieństwo zapalenia jelita u dzieci z rozpoznanym
autyzmem do zapalenia w przebiegu nieswoistych zapaleń
jelita (IBD) czy innych chorób autoimmunologicznych (celiakia,
cukrzyca) [5, 43]. Fernell i wsp. badając dwa niezależne
wskaźniki stanu zapalnego jelit – stężenie NO w odbycie oraz
stężenie kalprotektyny w kale – są zdania, że nie ma dowodów
na powiązanie autyzmu z aktywnym zapaleniem jelita [17].
BADANIA AKTYWNOŚCI DWUSACHARYDAZ
Najczęściej opisywane u dzieci z rozpoznanym autyzmem
objawy, takie jak: bóle brzucha, wzdęcia, nadmierne wytwarzanie
gazów trawiennych mogą zależeć m.in. od zaburzeń
enzymatycznych. Zmniejszenie aktywności dwusacharydaz
opisano u 58% dzieci z autyzmem [21]. Najczęściej (38,9%)
rozpoznawano hipolaktazję, tj. obniżenie aktywności laktazy
(beta-D-galaktozydazy), enzymu rąbka szczoteczkowego
enterocytów uczestniczącego w rozkładzie laktozy do glukozy
i galaktozy (niezbędnej do budowy galaktolipidów mózgowych).
U dzieci z rozpoznanym autyzmem przyczyn nietolerancji
laktozy poszukuje się w predyspozycji genetycznej (defekt
enzymatyczny) oraz w stanach nabytych (zapalenie jelita,
zaburzenie równowagi mikrobiologicznej jelit lub wpływ
antybiotykoterapii). Ocena aktywności enzymów trzustkowych
(amylazy, lipazy, trypsyny, chymotrypsyny, karboksypeptydazy)
u 89 dzieci z ASD wykazała zmniejszenie ich aktywności
tylko u 1 z nich [23].
ZESPÓŁ NADMIERNEJ PRZEPUSZCZALNOŚCI
JELITA JAKO OBJAW ENTEROPATII
Tylko jedna warstwa komórek nabłonka jelitowego (epithelium)
oddziela zawartość światła jelita od dostępu do licznych
komórek układu immunologicznego w blaszce właściwej
błony śluzowej (lamina propria) i środowiska wewnętrznego
organizmu. Szczelność nabłonka zależy od kompleksu
połączeń umiejscowionych na bocznej powierzchni błony
komórkowej enterocytów [32]. Trzy główne składowe tego
kompleksu to:
– połączenia ścisłe (barierowe – TJs, ang. tight junctions),
zapewniające ścisły kontakt błon komórkowych za pomocą
licznych białek (okludyny, rodziny klaudyn, cząsteczki
JAM),
– połączenia przylegające (ang. adherens junctions) o właściwościach
dynamicznych dzięki aktywności kurczliwych
mikrofilamentów aktynowych,
– desmosomy – punktowe połączenia pełniące funkcje mechaniczne
[32].
W fizjopatologii transportu pozakomórkowego jelita zasadnicza
rola przypada TJs, a głównymi białkami odpowiedzialnymi
za ich funkcję scalającą komórki są okludyna i klaudyna-1
[19]. Zwiększona przepuszczalność bariery jelitowej,
określana mianem zespołu przeciekającego jelita (ang. leaky
gut syndrome), opisywana jest u 43-76% dzieci z ASD, również
u dzieci bez klinicznych objawów z przewodu pokarmowego
[15, 24].
Nieinwazyjnym testem szczelności jelita jest pomiar wydzielania
do moczu doustnie podanych cukrów: laktulozy
(dwucukru) i mannitolu (monocukru), tzw. test laktulozowomannitolowy.
Nie metabolizowane w jelicie cukry różnią się
stopniem absorpcji z jelita, w zdrowym jelicie małe cząsteczki
mannitolu (0,63 nm) są łatwo wchłaniane zwrotnie, a duże
cząsteczki laktulozy (0,96 nm) wchłaniane są słabo. Jeśli jed-
J. Wasilewska, E. Jarocka-Cyrta, M. Kaczmarski
nak połączenia między enterocytami są rozluźnione wchłanianie
laktulozy zwiększa się, o czym informuje podwyższenie
się wartości wskaźnika laktuloza/mannitol w moczu [34].
Zmniejszeniu czynnościowej integralności jelita może
sprzyjać obecny u niektórych dzieci z ASD stan zapalny jelita
czy też przewlekły stres emocjonalny, co potwierdzono w
badaniach eksperymentalnych [48]. Zwiększenie przepuszczalności
jelit może być uwarunkowane genetycznie, tak jak
w przebiegu nieswoistych zapaleń jelita [12].
ZABURZENIE RÓWNOWAGI
MIKROBIOLOGICZNEJ JELIT
Znamienna poprawa kliniczna po terapii wankomycyną obserwowana
u dzieci z rozpoznanym autyzmem regresywnym
zwróciła uwagę badaczy na rolę mikroflory jelitowej w patogenezie
ASD [18, 42]. W kale tych dzieci stwierdzono m.in.
istotne zwiększenie flory beztlenowej z gatunku Clostridium
[11, 18, 42]. Na związek przyczynowy między dyzbiozą przewodu
pokarmowego a autyzmem regresywnym wskazują:
– początek objawów po leczeniu przeciwbakteryjnym,
– występowanie w początkowej fazie choroby objawów gastrologicznych
i utrzymywanie się ich jako dolegliwości
przewlekłych u części dzieci,
– szybka i widoczna poprawa kliniczna po leczeniu wankomycyną,
niekiedy również metronidazolem, z nawrotem
choroby po każdorazowym przerwaniu antybiotykoterapii
celowanej na florę beztlenową [18].
U dzieci z rozpoznanym autyzmem toksyny bakteryjne
wytwarzane w jelicie mogą docierać do OUN drogą nerwu
błędnego, którego zakończenia unerwiają jelito cienkie, co
postuluje Bolte i wsp. [11].
ZMIANY W WĄTROBIE
Zmniejszenie zdolności detoksykacyjnej wątroby dla wielu
metabolitów, leków i ksenobiotyków (przy udziale wiązań siarkowych
i glukuronizacji) czyni dzieci autystyczne szczególnie
podatne m.in. na toksyczne działanie acetaminofenu oraz
wpływa na aktywność i katabolizm hormonów i neurotransmiterów
[4, 23].
NIEALERGICZNA NADWRAŻLIWOŚĆ NA MLEKO
I GLUTEN – EGZORFINY
Zwiększona przepuszczalność nabłonka jelitowego dla produktów
trawienia białek pokarmowych umożliwia ich przejście
ze światła jelita do krążenia ogólnego, skąd po przejściu
bariery krew-mózg mogą docierać do ośrodkowego układu
nerwowego, wpływając na zmianę zachowania dziecka, już
w krótkim czasie po spożyciu posiłku. Następstwa kliniczne
określane są jako zespół jelitowo-mózgowy (ang. gut-brain
syndrome).
Kliniczna poprawa po zastosowaniu diety bez kazeiny i
glutenu u niektórych dzieci z rozpoznanym autyzmem, może
wiązać się z opioidowymi właściwościami produktów trawienia
tych białek – �-kazomorfiny z kazeiny mleka krowiego i
gliadomorfiny z glutenu. Źródłem egzorfin mogą być też inne
pokarmy, np. ryż i szpinak. Obniżenie aktywności enzymów
rąbka szczoteczkowego odpowiedzialnych za końcową fazę
trawienia białek (dipeptydaz – np. DPP-IV) prowadzące do
niepełnego trawienia kazeiny i glutenu może być uwarunkowane
genetycznie lub wynikać z patologii jelita. Nieszczelne
jelito ułatwia transport egzorfin do OUN, gdzie jako neuroaktywne
peptydy zakłócają rozwój mózgu i nasilają zachowania
autystyczne.
Ocena wydzielania opioidów z moczem u dzieci z ASD
dała sprzeczne wyniki, Reichelt potwierdził istnienie hiperpetydurii,
natomiast Dettmer i wsp. używając innej techniki

Patogeneza zaburzeń przewodu pokarmowego u dzieci z autyzmem 43
analitycznej (SPE-HPLC-MS/MS), nie wykryli w moczu 56
dzieci z ASD ani zwiększonej zawartości endorfin (deltorfiny
1 i deltorfiny 2), ani egzorfin (gliadomorfiny, �-kazomorfiny)
[16, 40].
Za teorią opioidową przemawiają u części chorych wyniki
terapeutycznego zastosowania antagonisty opioidowego –
naltreksonu, wyrażające się korzystnym wpływem na objawy
kliniczne (zmniejszenie stereotypii, autoagresji, poprawa
mowy i kontaktów społecznych) [13].
Wskazania do eliminacji glutenu z diety nie wynikają ze
współistnienia choroby trzewnej, badania serologiczne w kierunku
celiakii u ponad 400 chorych z zaburzeniami autystycznymi
wypadły negatywnie [23].
Analiza żywienia dzieci z ASD wykazała zwiększone spożycie
białka, być może przekraczające możliwości trawienne.
Levy i wsp. analizując dietę 62 dzieci z ASD zwrócili uwagę
na nadmierne spożycie białka w tej grupie chorych wynoszące
211% dawki zalecanej w USA według RDA (Recommended
Dietary Allowance) [30].
PODSUMOWANIE
Dzieci z ASD są heterogenną etiologicznie i klinicznie grupą
chorych wymagającą wielokierunkowej i interdyscyplinarnej
pomocy. Zaburzenia przewodu pokarmowego u dzieci z ASD
mogą mieć różny charakter i lokalizację. Nie ma obecnie wiarygodnych
i rozstrzygających dowodów na istnienie jednej,
zarezerwowanej dla autyzmu swoistej patologii przewodu
pokarmowego. Leczenie gastrologiczne powinno opierać się
na indywidualnie ustalonych wskazaniach medycznych, podobnie
jak leczenie dietą eliminacyjną.
PIŚMIENNICTWO
1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition.
American Psychiatric Association. Washington, DC, 1994.
2. http:::www.cdc.gov:ncbddd:autism:addm.htm Autism and Developmental
Disabilities Monitoring (ADDM) Network; Content source: National Center
on Birth Defects and Developmental Disabilities, 02-09-2007.
3. Afzal N., Murch S., Thirrupathy K. i wsp.: Constipation with acquired megarectum
in children with autism. Pediatrics, 2003, 112, 4, 939-942.
4. Alberti A., Pirrone P., Elia M. i wsp.: Sulphation deficit in „low-functioning”
autistic children: a pilot study. Biol. Psychiatry, 1999, 46, 3, 420-424.
5. Arrieta M.C., Bistritz L., Meddings J.B.: Alterations in intestinal permeability.
Gut, 2006, 55, 10, 1512-1520.
6. Ashwood P., Anthony A., Pellicer A.A. i wsp.: Intestinal lymphocyte populations
in children with regressive autism: evidence for extensive mucosal
immunopathology. J. Clin. Immunol., 2003, 23, 6, 504-517.
7. Ashwood P., Anthony A., Torrente F. i wsp.: Spontaneous mucosal lymphocyte
cytokine profiles in children with autism and gastrointestinal symptoms:
mucosal immune activation and reduced counter regulatory interleukin-10.
J. Clin. Immunol., 2004, 24, 6, 664-673.
8. Ashwood P., Wakefield A.J.: Immune activation of peripheral blood and
mucosal CD3+ lymphocyte cytokine profiles in children with autism and
gastrointestinal symptoms. J. Neuroimmunol., 2006, 173, 1-2, 126-134.
9. Bertrand J., Mars A., Boyle C. i wsp.: Prevalence of autism in a United
States population:The Brick Township, New Yersey, investigation. Pediatrics,
2001, 108, 5, 1155-1161.
10. Black C., Kaye J., Jick H.: Relation of childhood gastrointestinal disorders
to autism: nested case-control study using data from the UK General
Practice Research Database. Br. Med. J., 2002, 24 419-421.
11. Bolte E.R., Autism and Clostridium tetani. Med. Hypotheses, 1998, 51, 2,
133-144.
12. Buhner S., Buning C., Genschel J. i wsp.: Genetic basis for increased
intestinal permeability in families with Crohn’s disease: role of CARD15
3020insC mutation? Gut, 2006, 55, 3, 342-347.
13. Campbell M., Anderson L.T., Small A.M. i wsp.: Naltrexone in autistic
children: behavioral symptoms and attentional learning. J. Am. Acad. Child
Adolesc. Psychiatry, 1993, 32, 6, 1283-1291.
14. Casanova M.F.: The minicolumnopathy of autism: A link between migraine
and gastrointestinal symptoms. Med. Hypotheses, 2008, 70, 1, 73-80.
15. D’Eufemia P., Cell M., Finnocchiaro R. i wsp.: Abnormal intestinal permeability
in children with autism. Acta Paediatr., 1996, 85 1076-1079.
16. Dettmer K., Hanna D., Whetstone P. i wsp.: Autism and urinary exogenous
neuropeptides: development of an on-line SPE-HPLC-tandem mass
spectrometry method to test the opioid excess theory. Anal. Bioanal.
Chem., 2007, 388, 8, 1643-1651.
17. Fernell E., Fagerberg U.L., Hellstrom P.M.: No evidence for a clear link between
active intestinal inflammation and autism based on analyses of faecal
calprotectin and rectal nitric oxide. Acta Paediatr., 2007, 96, 7, 1076-1079.
18. Finegold S.M., Molitoris D., Song Y. i wsp.: Gastrointestinal microflora
studies in late-onset autism. Clin. Infect. Dis., 2002, 35, Suppl 1, S6-S16.
19. Furuse M., Sasaki H., Tsukita S.: Manner of interaction of heterogeneous
claudin species within and between tight junction strands. J. Cell. Biol.,
1999, 147, 4, 891-903.
20. Gail Williams P., Sears L.L., Allard A.: Sleep problems in children with
autism. J. Sleep Res., 2004, 13, 3, 265-268.
21. Horvath K., Papadimitriou J.C., Rabsztyn A. i wsp.: Gastrointestinal abnormalities
in children with autistic disorder. J. Pediatr., 1999, 135, 5,
559-563.
22. Horvath K., Perman J.A.: Autism and gastrointestinal symptoms. Curr.
Gastroenterol. Rep., 2002, 4, 3, 251-258.
23. Horvath K., Perman J.A., Autistic disorder and gastrointestinal disease.
Curr. Opin. Pediatr., 2002, 14, 5, 583-587.
24. Horvath K., Zielke H., Collins J. i wsp.: Secretin improves intestinal permeability
in autistic children. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2000, 31,
S30-S31.
25. Jyonouchi H., Geng L., Ruby A. i wsp.: Dysregulated innate immune responses
in young children with autism spectrum disorders: their relationship
to gastrointestinal symptoms and dietary intervention. Neuropsychobiology,
2005, 51, 2, 77-85.
26. Kokkonen J., Karttunen T.J.: Lymphonodular hyperplasia on the mucosa
of the lower gastrointestinal tract in children: an indication of enhanced
immune response? J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2002, 34, 1, 42-46.
27. Korvatska E., Van de Water J., Anders T.F. i wsp.: Genetic and immunologic
considerations in autism. Neurobiol. Dis., 2002, 9, 2, 107-125.
28. Koves K., Kausz M., Reser D. i wsp.: What may be the anatomical basis
that secretin can improve the mental functions in autism? Regul. Pept.,
2002, 109, 1-3, 167-172.
29. Kuddo T., Nelson K.B.: How common are gastrointestinal disorders in
children with autism? Curr. Opin. Pediatr., 2003, 15, 3, 339-343.
30. Levy S.E., Souders M.C., Ittenbach R.F. i wsp.: Relationship of dietary
intake to gastrointestinal symptoms in children with autistic spectrum disorders.
Biol. Psychiatry, 2007, 61, 4, 492-497.
31. Lightdale J., Siegel B., Heyman M.: Gastrointestinal symptoms in autistic
children. Clin. Persect. Gastroenterol., 2001, 4, 1-3.
32. Liu Z., Li N., Neu J.: Tight junctions, leaky intestines, and pediatric diseases.
Acta Paediatr., 2005, 94, 4, 386-393.
33. MacDonald T.T., Domizio P.: Autistic enterocolitis; is it a histopathological
entity? Histopathology, 2007, 50, 3, 371-379.
34. Marsilio Renzo, D’Antiga Lorenzo, Zancan Lucia i wsp.: Simultaneous
HPLC determination with light-scattering detection of lactulose and mannitol
in studies of intestinal permeability in pediatrics Clinical Chemistry,
1998, 44, 1685-1691.
35. Mirescu C., Peters J.D., Noiman L. i wsp.: Sleep deprivation inhibits adult
neurogenesis in the hippocampus by elevating glucocorticoids. Proc. Natl.
Acad. Sci. U S A, 2006, 103, 50, 19170-19175.
36. Molloy C.A., Manning-Courtney P.: Prevalence of chronic gastrointestinal
symptoms in children with autism and autistic spectrum disorders.
Autism, 2003, 7, 2, 165-171.
37. Muhle R., Trentacoste S.V., Rapin I.: The genetics of autism. Pediatrics,
2004, 113, 5, e472-486.
38. Newschaffer C., Fallin D., Lee N.: Heritable and nonheritable risk factors
for autism spectrum disorders. Epidemiol. Rev., 2002, 24, 137-153.
39. Rapin I.: Autism. N. Engl. J. Med., 1997, 337, 2, 97-104.
40. Reichelt K.L., Knivsberg A.M.: Can the pathophysiology of autism be explained
by the nature of the discovered urine peptides? Nutr. Neurosci., 2003,
6, 1, 19-28.
41. Rossignol D.A.: Hyperbaric oxygen therapy might improve certain pathophysiological
findings in autism. Med. Hypotheses, 2007, 68, 6, 1208-1227.
42. Sandler R.H., Finegold S.M., Bolte E.R. i wsp.: Short-term benefit from
oral vancomycin treatment of regressive-onset autism. J. Child Neurol.,
2000, 15, 7, 429-435.
43. Soderholm J.D., Olaison G., Lindberg E. i wsp.: Different intestinal permeability
patterns in relatives and spouses of patients with Crohn’s disease:
an inherited defect in mucosal defence? Gut, 1999, 44, 1, 96-100.
44. Turunen S., Karttunen T.J., Kokkonen J.: Lymphoid nodular hyperplasia
and cow’s milk hypersensitivity in children with chronic constipation. J.
Pediatr., 2004, 145, 5, 606-611.
45. Wakefield A.J., Ashwood P., Limb K. i wsp.: The significance of ileo-colonic
lymphoid nodular hyperplasia in children with autistic spectrum disorder.
Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2005, 17, 8, 827-836.
46. Wakefield A.J., Murch S.H.: Anthony A. i wsp.: Ileal-lymphoid-nodular
hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder
in children. Lancet, 1998, 351, 9103, 637-641.
47. Zafeiriou D.I., Ververi A., Vargiami E.: Childhood autism and associated
comorbidities. Brain Dev., 2007, 29, 5, 257-272.
48. Zareie M., Johnson-Henry K., Jury J. i wsp.: Probiotics prevent bacterial
translocation and improve intestinal barrier function in rats following chronic
psychological stress. Gut, 2006, 55, 1553-1560.
Otrzymano 22 stycznia 2009 r.
Adres: Jolanta Wasilewska, Klinika Pediatrii, Gastroenterologii i Alergologii,
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, 15-274 Białystok, ul. J. Waszyngtona
17, tel.: 085 745 07 01, fax: 085 742 38 41, e-mail: jolanta@umwb.edu.pl