Патофізіологія ушкодження проксимального відділу нефрона

ВИЩИЙ ДЕРЖАВНИЙ НАВЧАЛЬНИЙ ЗАКЛАД УКРАЇНИ
“БУКОВИНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ”
д.мед.н., професор,
зав. кафедри патологічної фізіології
Роговий Юрій Євгенович
ПАТОФІЗІОЛОГІЯ УШКОДЖЕННЯ
ПРОКСИМАЛЬНОГО ВІДДІЛУ НЕФРОНА
Чернівці, 2019

Ушкодження проксимального відділу нефрона
носить універсальний характер при захворюваннях
нирок, що супроводжується порушенням реабсорбції
іонів натрію - головного енергозалежного процесу
ниркових канальців із загрозою втрати цього
електроліту з сечею із активацією механізму тубулогломерулярного
зворотного зв’язку за участю
внутрішньониркової ренін-ангіотензинової системи
юкстагломерулярного апарату нирок.
Розвивається ішемія кіркової ділянки нирок,
активація перекисного окиснення ліпідів, вторинне
ушкодження проксимального канальця.

Cortex I
Cortex II
OSOM
ISOM
IM I
IM II
IM III
а) Контроль,
б) Рання поліурична стадія
сулемової нефропатії (72 год).
Істотний гіпернатрієвий раціон чи накопичення іонів натрію в організмі
може викликати збільшення потенціалу вазодилятаторних чинників: ПГЕ 2 ,
ВІП, NO, α-ПНУГ, що призводить до зміни ішемії кіркової ділянки нирок
реперфузію та розвитком синдрому No- riflow з явищами вторинного
ушкодження проксимального канальця, особливо S 3 -сегментів, розвитком
уротромбозу просвіту нефрону та набряком 7 ділянок нирки щура у
ранню поліуричну стадія сулемової нефропатії (72 год): Сortex I, Cortex II
- субкапсулярна та юкстамедулярна ділянки кіркової речовини нирок;
OSOM, ISOM - зовнішня та внутрішня ділянки мозкової речовини нирок; IM
I, IM II, IM III - ділянки сосочка нирок.
Забарвлення за Слінченко.

Транспорт іонів натрію в канальцях відбується:
трансцелюлярно (через клітину) та парацелюлярно (між
клітинами). За розпаду однієї молекули АТФ за допомогою Na+-
K+-АТФ-ази на базолатеральній мембрані нефроцитів
транспортуються 3 іони натрію в обмін на 2 іони калію. Це є
первинно-активний транспорт іонів натрію.
Вторинно-активний траспорт іонів натрію відбувається за
механізмами: 1) симпорта (активно реабсорбуються
амінокислоти, глюкоза, бікарбонат, фосфат у проксимальному
канальці, а за ними пасивно транспортуються іони натрію),
2) антипорта (активно секретуються іони водню протонною
АТФ-азою в просвіт канальця в обмін на пасивний транспорт
іонів натрію). До 80% профільтрованих іонів натрію
реабсорбуються в проксимальному відділі нефрону, при чому
ця реабсорція є ізотонічною та ізоосмолярною плазмі крові. У
проксимальному канальці повністю реабсорбуються: глюкоза,
амінокислоти, 75-80% бікарбонату, β-2-мікроглобулін. У
проксимальній реабсорбції іонів натрію певна роль належить
іонам хлору. Так у сегментах S 1 , S 2 іони хлору не
реабсорбуються, тому на рівні сегменту S 3 проксимального
канальця, який є проникливий до цього аніону, концентрація
іонів хлору зростає до 140% порівняно з плазмою крові. За
ним пасивно реабсорбуються іони натрію трансцелюлярно і
парацелюлярно.

Преренальні, ренальні та постренальні чинники ушкодження
проксимального канальця ( який включає 3 сегменти:
S 1 , S 2 ,S 3 , або звивистий - PCT і прямий сегменти - PST):
Преренальні: гіпотонія, абсолютне чи відносне зниження об’єму
циркулювальної крові, шок, колапс, цироз печінки з секвестрацією рідини в
черевну порожнину в результаті розвитку портальної гіпертезії, синдром
подразненого кишечника.
Ренальні: токсична дія аміноглікозидів на S 3 сегменти проксимальних
канальців, ішемія нирок, отруєння важкими металами (солями ртуті, платини,
кадмію, вісмуту, срібла, хрому, міді, урану та ін.); рентгеноконтрастні засоби,
сальмонельозний ендотоксин, міоглобін, гемоглобін, легкі ланцюги
імуноглобулінів, перегрузка нефрона білком.
S 3 - сегмент проксимального відділу нефрону,
виділений способом препарування ізольованих
нефронів. Зб.: х 200.
Постренальні: подагра (утворення каменів із сечової кислоти), гострий некроз
ниркових сосочків (тромбоз артерії Людвіга), аденома передміхурової залози,
обструкції сечоводів (камені, пухлини, згустки, некротичні маси, рубці),
нейрогенний сечовий міхур, нефролітіаз.

ЧОМУ УШКОДЖУЄТЬСЯ
ПРОКСИМАЛЬНИЙ КАНАЛЕЦЬ?
- висока чутливість до активації пероксидного окиснення ліпідів (низька
активність антиоксидантного фермента супероксиддисмутази та висока
активність прооксидантного фермента - ксантиноксидази);
- активізація і лабілізація ферментів лізосом (катепсину Д, кислої
фосфатази та ін.) в результаті перенавантаження даного канальця
білком із-за гіперфільтрації та ушкодження ниркового фільтра;
- локалізація переважно в кірковій ділянці нирок, яка характеризується
високим рівнем кровообігу, парціального тиску кисню, активністю
ферментів енергетичного обміну (сукцинатдегідрогенази) та вмісту
мітохондрій (30% об’єму цитоплазми);
- висока проникливіть для хлору S 3 – сегментів проксимального
канальця, що сприяє токсичному впливу хлорорганічних токсинів
водопровідної води;

ДВА МЕХАНІЗМИ УШКОДЖЕННЯ
ПРОКСИМАЛЬНОГО КАНАЛЬЦЯ МОЖУТЬ
РОЗВИВАТИСЯ ОКРЕМО, ПОЄДНУВАТИСЯ АБО
ПЕРЕХОДИТИ ОДИН В ОДНОГО
КЛАСИЧНИЙ
ДИЗРЕГУЛЯЦІЙНИЙ
УШКОДЖЕННЯ
ЗАХИСТ
МИСТЕЦТВО ЛІКАРЯ
ЗАХИСТ
УШКОДЖЕННЯ

ДВА ВИДИ УШКОДЖЕННЯ
ПРОКСИМАЛЬНОГО КАНАЛЬЦЯ
КЛАСИЧНЕ
ПРОКСИМАЛЬНА РЕАБСОРБЦІЯ
ІОНІВ НАТРІЮ ↓
ПРИХОВАНЕ
ПРОКСИМАЛЬНА РЕАБСОРБЦІЯ
ІОНІВ НАТРІЮ ↑
ПАСИВНІ ПРОЦЕСИ
РЕАБСОРБЦІЇ ↓
ПАСИВНІ ПРОЦЕСИ
РЕАБСОРБЦІЇ ↑
АКТИВНІ ЕНЕРГОЗАЛЕЖНІ
ПАСИВНІ ПРОЦЕСИ
РЕАБСОРБЦІЇ ↓
АКТИВНІ ЕНЕРГОЗАЛЕЖНІ
ПАСИВНІ ПРОЦЕСИ
РЕАБСОРБЦІЇ ↓↓

ДИЗРЕГУЛЯЦІЙНИЙ МЕХАНІЗМ
УШКОДЖЕННЯ
За сучасними уявленнями патогенез – це механізм
саморозвитку хвороби як процес
вазаємопов’язаних і взаємообумовлених,
послідовних реакцій, кожна з яких, виникає як
пристосувальна захисна, сама ж стає
ушкоджувальною, викликаючи наступну захисну
реакцію з аналогічною динамікою, що є подальшою
ланкою патологічного процесу, тобто патогенезу.
Тобто за сучасними уявленнями в основі патогенезу
лежить дизрегуляційний патологічний процес –
первинна надмірна мобілізація реакцій захисту
призводить до подальшої їх трансформації в реакції
ушкодження, що є базовою основою для
формування великих та малих “вадних кіл”.

1 2 3
Юкстагломерулярний аппарат:
1. ЮГА клітини приносної артеріоли
2. Macula densa
3. Клітини Гурмагтіга

Хронічна активація ренін-ангіотензинової системи
призводить до розростання сполучної тканини в
інтерстиції нирок з розвитком тубуло-інтерстиційного
синдрому. Початкові ознаки хронічної ниркової
недостатності виникають за умов коли склеротичні зміни
охоплюють більше 75% всієї маси нефронів.
ОПРО кіркова,
мг/г сухої
тканини
15
****
1
10
5
0
2
Сосочок – інтактна нирка.
Сріблення за Джонсом -
Моурі.
Нефросклероз сосочка нирок,
фіброзна трансформація
інтерстиційних клітин ІІ-го
типу на 30-ту добу сулемової
нефропатії. Ізогіпостенурія.

Головне правило енергозабезпечення нирки - основна маса кисню,
яка поглинається цим органом використовується для забезпечення
реабсорбції іонів натрію. У відповідності до цього правила нирки по
різному реагують на такі порушення кровообігу як ішемія та гемічна
гіпоксія.
За ішемії знижується нирковий кровообіг, що спричиняє гальмування
клубочкової фільтрації. При цьому повністю реабсорбуються іони натрію
в ниркових канальцях і просвіти нефронів змикаються. За цих умов
нирка потребує тільки мінімальну кількість кисню необхідну для
забезпечення життєдіяльності нефроцитів. Тому при ішемії буде мати
менш виражене ушкодження нирок порівняно з гемічною гіпоксією.
За гемічної гіпоксії (інактивація гемоглобіну нітритами за рахунок
утворення метгемоглобіну, в якому Fe 2+ стає Fe 3+ ) гіпоксія ниркових
канальців не суповоджується істотним зниженням кровообігу нирок. При
цьому зберігається високий рівень клубочкової фільтрації,
фільтраційної фракції іонів натрію та навантаження на енергозалежні
механізми проксимальних і дистальних канальців, але оскільки енергії
не має то будуть мати місце істотні реакції ушкодження проксимальних
відділів нефрону.

Контроль.
Активність сукцинатдегідрогенази
в проксимальних та дистальних
канальцях у кірковій речовині
нирок. Зб.: х 400.
Гостра гемічна гіпоксія.
Зниження активності
сукцинатдегідрогенази в
проксимальних і дистальних
канальцях у кірковій речовині
нирок . Зб.: х 400.
Проксимальні канальці
Дистальні канальці

Контроль.
Активність лужної фосфатази в
кірковій речовині нирок.
Зб.: х 400.
Гостра гемічна гіпоксія.
Зниження активності лужної
фосфатази в кірковій речовині
нирок. Зб.: х 400.
Проксимальні канальці

Спадкові порушення функції проксимального канальця
Синдром де-Тоні-Дебре-Фанконі - спадкова тубулопатія із
генералізованою дисфункцією проксимального відділу нефрону, що
характеризується проксимальним канальцевим ацидозом із зниженням
реабсорбції бікарбонатів, нирковою глюкозурією, фосфатурією,
остомаляцією (нирковий рахіт), аміноацидурією, поліурією, протеїнурією
канальцевого типу, зниженням реабсорбції в проксимальному канальці
іонів літію та β-2-мікроглобуліну.
Хвороба Хартнупа - порушення всмоктування триптофану в
кишечнику і його реабсорбції в проксимальних канальцях нирок. У
результаті чого знижується синтез НАД і розвивається пелагра
(дерматит, діарея, деменція, фотосенсебілізація, мозочкова атаксія). У
кишечнику зростає продукція індолпохідних, що призводить до
індиканурії.
Цистинурія - зниження всмоктування в кишечнику і реабсорбції в
проксимальних канальцях нирок орнітину, лізину, аргініну, цистину, що
супроводжується утворенням каменів у нирках, сечовому міхурі, уретрі
(цистин характеризується низькою розчинністю і при концентрації 400
мг/л випадає в осад).
Дибазикаміноацидурія - не реабсорбується аргінін, орнітин і лізин у
проксимальних канальцях, що призводить до порушення циклу
сечовини і наростання концентрації аміаку в плазмі крові, із-за
інтоксикації має місце затримка росту.

Протеїнурія і ушкодження проксимального канальця.
Протеїнурія - це втрата білка з сечею. У нормі з сечею виділяється
не більш як 50 мг білка за добу. Плазмова протеїнурія характеризується
втратою з сечею білків плазми крові. Позаплазмова протеїнурія
супроводжується втратою з сечею білків іншого походження.
Наприклад: протеїнурія Тамма-Хорсфалла - це виділення з сечею
уромукоїду, який секретується епітелієм дистальних звивистих
канальців і складає білкову основу гіалінових циліндрів. Плазмові
протеїнурії бувають органічні і функціональні. Органічні протеїнурії
включають: клубочкову, канальцеву і змішану. Клубочкова протеїнурія
зумовлена ушкодженням ниркового фільтра і супроводжується втратою
з сечею як низько- так і крупномолекулярних білків, тому вона є
неселективною. Канальцева протеїнурія зумовлена ушкодженням
проксимального відділу нефрону з втратою з сечею
низькомолекулярних білків, які в нормі проходять через нирковий
фільтр і тому є селективною. Змішана протеїнурія супроводжується як
ушкодженням клубочків так і проксимальних канальців. Функціональні
протеїнурії - це застійна (при серцевій недостатності), напруги (при
надмірному фізичному навантаженні), при гарячці, ортостатична,
надлишкова (перенавантаження проксимального канальця білками Бенс-
Джонса, міоглобіном, гемоглобіном). Слід зауважити, що при сечовому
синдромі протеїнурія є помірною (до 4 г/добу), а при нефротичному
істотною (більше 4 г/добу, або 50 мг/кг х добу).
Різні види протеїнурій створюють умови для перенавантаження
проксимального канальця білком, підсилення його реабсорбції за участю
лізосом та запуску механізмів його ушкодження.

Роль ниркових порушень кислотно-лужного стану в ушкодженні
проксимального канальця.
Нирки виділяють від 50 до 100 ммоль/добу нелетких кислот. У збірних
канальцях де секретуються іони водню в якості буферних систем
приймають участь фосфати і сульфати (кислоти, що титруються) та аміак.
Для того, щоб відбулася екскреція всіх кислот, нирки повинні
реабсорбувати бікарбанат, що профільтрувався. Реабсорбція бікарбонату
в нирках є дуже високою. Так, фільтрується бікарбонату 4150 ммоль/добу,
реабсорбується 4145 ммоль/добу, екскреція бікарбонату - 5 ммоль/добу,
екскреція кислот, що титруються 55 ммоль/добу, екскреція аміаку - 30
ммоль/добу, загальна екскреція кислот 80 ммоль/добу. У проксимальних
канальцях реабсорбується 90% бікарбонату. При цьому в нефроциті під
впливом карбоангідрази з води і СО 2 утворюється Н 2 СО 3 , яка дисоціює на
іони водню і бікарбонат. Іони водню секретуються в просвіт нефрону, а
бікарбонат реабсорбується на базолатеральній мембрані разом з іонами
натрію. Секреція іонів водню також відбувається вставними -клітинами
кіркових відділів збірних канальців за участю протонної АТФ-ази, яка
активується альдостероном. Головним фактором, від якого залежить
кількість виділених кислот, це присутність буферів у сечі. Тільки 0,1- 0,2%
добових кислот можуть виділятися у формі незабуферених іонів водню.
NH 4
+
утворюється і секретується в просвіт нефрону клітинами
проксимальних канальців, реабсорбується в подальшому у висхідному
відділі петлі нефрону і концентрується в сосочку нирки. Невелика
кількість NH 4+ дисоціює на NH 3 і Н + . NH 3 може надходити в просвіт збірної
трубки, де служить буфером для іонів водню, які секретувалися в просвіт
нефрону вставними -клітинами кіркових відділів збірних канальців.

Нирковий видільний ацидоз має місце за умов зниження клубочкової
фільтрації (нирковий азотемічний ацидоз) та при порушенні функції
ниркових канальців: проксимальний канальцевий ацидоз (зниження
здатності проксимального відділу нефрону до реабсорбції бікарбонату
із-за гальмування активності карбоангідрази, що супроводжується
бікарбонатурією, гіперхлоремією, зростає рН сечі, збільшується
екскреція іонів калію, дані порушення часто супроводжуються розвитком
синдрому де-Тоні-Дебре-Фанконі із зниженням проксимальної
реабсорбції глюкози, фосфатів, амінокислот), дистальний канальцевий
ацидоз - це порушення секреції іонів водню в дистальних відділах
нефрону, якщо виявляється за умов навантаження кислотами (не повний
дистальний канальцевий ацидоз), без навантаження (повний дистальний
канальцевий ацидоз). Крім того має місце гіпокаліємія, м’язева слабкість,
що доходить до паралічу, гіпокальціємія, кальційурія, остеомаляція,
нефрокальциноз, поліурія.

Механізми розвитку артеріальної гіпертензії, анемії,
порушень гемостазу при ушкодженні проксимального канальця.
Гіпертензивний синдром характеризується підвищенням
артеріального тиску при захворюваннях нирок внаслідок підсиленої
активації пресорних механізмів (ренін-ангіотензин-альдостеронової
системи, ендотелінів і ін.) чи виснаженням депресорних систем
(простагландини E 2 , I 2 , кініни, ендотеліальний фактор релаксації тощо).
Синдром анемії при захворюваннях нирок носить комплексний
характер із наявністю механізмів анемії постгеморагічного характеру
(гематурія), гемолітичного (гемоліз еритроцитів внаслідок впливу ацидозу
і продуктів перекисного окиснення ліпідів, гальмування активності Na + -
K + -АТФ-ази уремічними токсинами) і в результаті пригнічення
еритропоезу (токсична дія уремічних токсинів на кістковий мозок,
зниження синтезу еритропоетинів, втрата з сечею феритину і
трансферину з наявністю залізодефіцитної анемії). Анемія є причиною
гіпоксії, активації перекисного окиснення ліпідів та подальшого
вторинного ушкодження проксимального канальця.
Порушення гемостазу при захворюваннях нирок зумовленні
ушкодженням проксимального відділу нефрону і юкстагломерулярного
апарату в результаті чого не виділяється активатор фібринолізу -
урокіназа, що може призводити до тромбозу, уротромбозу, активації
згортальної системи крові.

МЕХАНІЗМ УШКОДЖЕННЯ ПРОКСИМАЛЬНОГО КАНАЛЬЦЯ ЗА
СИНДРОМУ ПОДРАЗНЕНОГО КИШЕЧНИКА
Патогенез синдрому подразненого кишечника пояснюється
впливом хронічного стресу і психогенних дезадаптацій з розвитком
реакції тривоги, що зумовлює гіперактивацію клітин APUD системи
(EC-ентерохромафінних, Mo- клітин), які продукують біологічно
активні речовини типу серотоніну, мотиліну, субстанції Р. Останні
сприяють розвитку локального запального процесу з підвищенням
рівня прозапальних цитокінів в плазмі крові, порушенням бар’єрної
функції кишечника, його гіперкінетичного стану. Гіперфункція
товстого кишечника за цих умов прозводить до енергодефіциту та
посиленого використання B.Bifidum, B.Lactis для забезпечення
процесів регенерації епітелію кишечника. Зниження рівня B.Bifidum,
B.Lactis викликає розвиток дисбактеріозу, інтоксикацію, збільшення
продуктів з середньою молекулярною масою та активацію процесів
перекисного окиснення ліпідів. Останні викликають ушкодження
проксимального відділу нефрона із розвитком протеїнурії
канальцевого типу, порушення проксимальної реабсорбції іонів
натрію.

Надмірна гіперфункція структур центральної нервової
системи та кишечника в подальшому супроводжується
виснаженням їх резервних можливостей по типу
дизрегуляційного патологічного процесу з переходом тривоги
в депресію та гіперкінетичного стану кишечника в його
гіпокінез з розвитком закрепу. Призначення препарату
“Альфлорекс” призводить до ліквідації дисбактеріозу зі
збільшенням рівня B.Bifidum, B.Lactis, зменшення ступеня
інтоксикації, локального рівня запального процесу із
зниженням концентрації прозапальних цитокінів у плазмі
крові, покращання загального стану хворих за шкалою
Лайкерта. У результаті зазначених процесів відбувається
гальмування перекисного окиснення ліпідів, покращання
проксимальної реабсорбції іонів натрію і зниження протеїнурії
канальцевого типу.

УШКОДЖЕННЯ ПРОКСИМАЛЬНОГО КАНАЛЬЦЯ ТА
ФОРМУВАННЯ ВЕЛИКИХ ТА МАЛИХ “ВАДНИХ КІЛ” ЗА
НЕФРОЛІТІАЗУ
Дизрегуляційне зростання екскреції кислот → кристалізація уратів і
оксалатів сечі → формування ниркових каменів → первинна альтерація
тканини нирок→зростання фактору некрозу пухлин альфа→ушкодження
проксимального канальця→гальмування фібринолітичної активності
сечі→відкладання фібрину в каменях→відкладання солей кальцію в
каменях→ наростання альтерації тканини нирок→ подальше зростання
фактору некрозу пухлин альфа→ подальше наростання ушкодження
проксимального канальця (велике “вадне коло” замкнулося). В структурі
великого вадного кола можна виділити низку малих “вадних кіл”. Так,
зростання фактору некрозу пухлин альфа→ушкодження
проксимального канальця → зростання фактору некрозу пухлин альфа
→ ще більше ушкодження проксимального канальця. Ушкодження
проксимального канальця→гальмування фібринолітичної активності
сечі→уротромбоз просвіту проксимального канальця→ ще більше
ушкодження проксимального відділу нефрона. Системний та нирковий
дизрегуляційні процеси сприяли наростанню ушкодження
проксимального канальця, так як первинно ушкоджений зазначений
відділ нефрона не в змозі мобілізувати захисні адаптаційні реакції,
спрямовані на збільшення екскреції кислот та реасорбції білка, оскільки
потребують додаткових затрат енергії.

РОЗРИВ ВЕЛИКИХ ТА МАЛИХ “ВАДНИХ КІЛ” УШКОДЖЕННЯ ПРОКСИМАЛЬНОГО
КАНАЛЬЦЯ ПРИ НЕФРОЛІТІАЗІ ЗА ДОПОМОГОЮ БЛЕМАРЕНУ
Відкладання
солей
кальцію
в каменях
Зростання
фактору
некрозу
пухлин
альфа
Ушкодження
проксимального
канальця
Гальмування
фібринолітичної
активності
сечі
Альтерація
тканини
нирок
БЛЕМАРЕН
Уротромбоз
просвіту
проксимального
канальця
Відкладання
фібрину
в каменях

ВИСНОВКИ:
1. Ушкодження проксимального відділу нефрона носить
універсальний характер при захворюваннях нирок, в механізмах
розвитку ушкоджень останнього істотну роль відіграють класичні
та дизрегуляційні (системний, нирковий ) патологічні процеси, які
призводять до формування великих та малих “вадних кіл”.
2. Нирковий та позанирковий дизрегуляційні патологічні
процеси сприяють наростанню ушкодження проксимального
канальця, так як первинно ушкоджений зазначений відділ
нефрона не в змозі мобілізувати захисні адаптаційні реакції,
спрямовані на збільшення екскреції кислот та реасорбції білка,
оскільки потребують додаткових затрат енергії.
3. Застосування препарату блемарен за умов нефролiтiазу
виявляє захиснi протекторнi властивості щодо зменшення проявів
системного та ниркового дизрегуляційних патологічних процесів
процесів та сприяє розриву сформованих великих та малих
“вадних кіл” із зменшенням протеїнурiї, рiвня фактора некрозу
пухлин-α, покращання транспорту iонiв натрiю, фiбринолiтичної
активностi сечі та доцільним є розробка методичних рекомендацiй
щодо подальшого застосування в клiнiцi препарату блемарен як
перспективного метода лiкування ушкодження проксимального
канальця за сечокам’яної хвороби.

4. Призначення препарату “Альфлорекс” хворим на синдром
подразненого кишечника призводить до ліквідації дисбактеріозу із
наростанням анаеробної мікрофлори B.Bifidum, B.Lactis, зниженням
рівня прозапальних цитокінів в плазмі крові, покращання загального
стану хворих за шкалою Лайкерта та відновленням функціонального
стану нирок із зменшенням проявів канальцевої протеїнурії та
збільшенням проксимальної реабсорбції іонів натрію.