Autoimunitné choroby kože II. Autoimunitné bulózne ... - Solen

Autoimunitné choroby kože II.
Autoimunitné bulózne dermatózy
doc. MUDr. Danka Švecová, PhD.
Dermatovenerologická klinika UNB a LF UK, Bratislava
Téma roka
Autoimunitné bulózne dermatózy patria k orgánovo-špecifickým chorobám, ktoré poškodzujú kožu a prípadne aj sliznice. Spájajú sa
s autoimunitnou odpoveďou napriamenou na štruktúrne proteíny, ktoré sprostredkujú adhéziu medzi epitelovými bunkami v koži a slizniciach.
Produkcia autoprotilátok autoreaktívnymi B-lymfocytmi je regulovaná T-lymfocytmi. Výsledkom autoimunitného procesu nadviazania
sa autoprotilátky na autoantigén a nadväzujúcej kaskády patologických procesov je strata adhezívnej funkcie cieľových antigénov, čo sa
prejavuje v klinickom obraze tvorbou pľuzgiera. Autoprotilátky pri skupine pemfigu sú špecifické a sú namierené proti molekulovým komponentom
desmozómového adhezívneho komplexu, ktorý uskutočňuje pevnú väzbu medzi susediacimi epitelovými bunkami. V prípade
skupiny pemfigoidu sú špecifické autoprotilátky namierené na molekulové štruktúry patriace do komplexu zóny bazálnej membrány. Podľa
lokalizácie uvoľnenia medzibunkového spojenia sa pľuzgier nachádza v rôznych vrstvách kože, čo pomáha odlíšiť tieto dermatózy histologicky.
Nové diagnostické metódy zamerané na dôkaz autoprotilátok doplňujú diagnostiku a umožňujú špecifikovať jednotlivé diagnózy.
Kľúčové slová: autoimunitné bulózne dermatózy, penfigus, pemfigoid.
Autoimmune skin disease II.
Autoimmune bullous diseases
Autoimmune bullous diseases belong to organ-specific disorders that may damage the skin and mucous membranes. They are associated
with autoimmune answer directed to structure proteins, which interpose adhesion between epithelial cells of the skin as well as
mucous membranes. Production of autoantibodies by reactive B-cells is regulated by T-cells. Autoimmune process results in link-up of
autoantibodies to autoantigen following with cascade of pathological process inducing loss of adhesion of target antigens with blister
formation. The group of pemphigus is characterized by specific autoantibodies directed against molecular components of desmosome
adhesive complex that performs substantial connection between neighboring epithelial cells. The group of pemphigoid is characterized
by specific autoantibodies directed against molecular structure of zone of basement membrane. Histophatologic examination determinates
blister formation in various skin levels that allow recognizing of loss of intercellular cohesion. New diagnostic methods allow
recognizing of specific characteristics of individual diagnosis.
Key words: autoimmune bullous diseases, pemphigus, pemphigoid.
Úvod
Autoimunitné bulózne dermatózy predstavujú
skupinu kožných chorôb, pri ktorých
sa pľuzgiere tvoria ako primárne morfy. Tieto
choroby majú chronický priebeh a spájajú sa
s cirkulujúcimi protilátkami. Pľuzgier sa vytvorí,
keď sa uvoľní adhézia medzi susednými bunkami
a v uvoľnenom priestore sa nahromadí tekutina.
Autoprotilátky sú namierené na adhezívne
molekuly epidermy alebo dermo-epidermálnej
zóny bazálnej membrány (BMZ). Terčové antigény
strácajú adhezívnu funkciu a proces vedie ku
klinickému obrazu pľuzgierov.
Táto skupina autoimunitných chorôb sa rozdeľuje
na dve hlavné podskupiny, a to podskupinu
pemfigu a podskupinu pemfigoidu.
Podskupina pemfigu je sprostredkovaná
autoprotilátkami, ktoré sú namierené na konkrétne
adhezívne molekuly keratinocytov epidermy,
desmogleíny (Dsg). To sú adhezívne jednotky,
ktorých úlohou je kohézia medzi keratinocytmi.
Desmogleíny patria medzi intercelulárne
molekuly desmozómového plaku, ktorý sa spá-
ja s komponentmi cytoskeletu. Pri pemfigu sú
autoprotilátky IgG namierené na Dsg3 a Dsg1,
čo vedie ku strate schopnosti adhézie desmozómov,
následnému uvoľneniu keratinocytov
a vytvoreniu intraepidermálneho pľuzgiera.
V podskupine pemfigoidu sú autoprotilátky
IgG namierené na komponenty dermoepidermálnej
BMZ a poškodzujú adhéziu medzi
bazálnymi keratinocytmi a BMZ. Komponenty
dermo-epidermálnej BMZ zahŕňajú antigén BP
180 (antigén bulózneho pemfigoidu; BP180, BP
antigén 2, kolagén VII), antigén BP 230 (BP antigén
1), laminin 5. Antigény BP 180 a BP 230 sú
komponentmi hemidezmozómov bazálnych keratinocytov,
zatiaľ čo laminin 5 je ligandom BP180
a lokalizuje sa v lamina lucida BMZ. Kolagén VII je
antigénom pri epidermolysis bullosa. Je hlavným
komponentom zakotvujúcich sa vlákien, ktoré
spájajú BMZ s intersticiálnymi kolagénovými
vláknami dermy. Pri dermatitis herpetiformis je
antigénom epidermálna transglutamináza, ktorá
je terčom pre naviazanie autoprotilátok IgA
v papilách dermy.
Dermatol. prax, 2012, 6(2): 63–67
Histologická klasifikácia bulóznych dermatóz
je založená na zistení úrovne, kde nastáva
separácia kože. Skupina pemfigu vykazuje intraepidermálnu
trhlinu, zatiaľ čo skupina pemfigoidu
má trhlinu lokalizovanú subepidermálne.
Neporušené subkorneálne pľuzgiere sa veľmi
zriedkavo dajú klinicky pozorovať, pretože veľmi
rýchle kolabujú. Intraepidermálne pľuzgiere majú
o niečo silnejší kryt a preto istý čas pretrvávajú, sú
chabé. Subepidermálne pľuzgiere majú výbornú
integritu štruktúry, sú tuhé, lebo ich kryt tvorí celá
epiderma, a preto zostávajú intaktné aj vtedy,
ak sa na ne zľahka zatlačí (negatívny Nikolského
fenomén 2). Po určitom čase tiež praskajú a tvoria
erózie, ktoré môžu krvácať. Taktiež môže tento
pľuzgier obsahovať hemoragickú tekutinu.
Diagnostické kritériá
Tzankov test alebo cytodiagnostika je
veľmi rýchla metóda, ktorá sa používa v diferenciálnej
diagnostike vezikulóznych a bulóznych
chorôb. Metóda je nešpecifická a umožňuje
iba predbežnú diagnostiku. Odhaľuje adhéziu
www.solen.sk | 2012; 6(2) | Dermatológia pre prax
63

64
Téma roka
medzi epidermálnymi bunkami. Používa sa farbený
ster odobratý zo spodiny otvoreného pľuzgiera.
Diagnóza musí byť potvrdená histologicky.
Histologické vyšetrenie odhaľuje lokalizáciu
pľuzgiera. Biopsia vzorky má byť odobratá
z čerstvého malého pľuzgiera a mala by obsahovať
aj kúsok okolitej kože.
Priame imunofluorescenčné (PIF) vyšetrenie
odhaľuje typ, usporiadanie a lokalizáciu
imunitných depozitov v epiteliálnom tkanive.
Zobrazuje protilátky naviazané na tkanivá a tiež
prítomný komplement. Koža sa na toto vyšetrenie
odoberá perilezionálne, blízko pľuzgiera.
Nepriame imunofluorescenčné vyšetrenie
(NIF) dokazuje cirkulujúce autoprotilátky v sére.
Na ich detekciu sa používa zvierací dlaždicový
epitel (opičí ezofagus, atď.), pomocou ktorého sa
dokazujú ľudské autoprotilátky namierené proti
autoantigénom, ako sú desmogleíny a iné antigény
na povrchu keratinocytov ako aj autoantigény
nachádzajúce sa v BMZ. Pri pemfigu korešponduje
titer cirkulujúcich autoprotilátok s aktivitou
choroby. Cirkulujúce autoprotilátky od pacientov
s paraneoplastickým pemfigom sa viažu aj na
prechodný epitel (napr. potkaní mechúr), čo sa
využíva na odlíšenie od pemphigus vulgaris.
Nepriame imunofluorescenčné vyšetrenie
na soľou štiepenom substráte (ssNIF) používa
epiteliálny substrát, pri ktorom je lamina lucida
bazálnej membrány rozštiepená v strede, odkrývajúc
terčové antigény pre autoprotilátky
pri bulóznom pemfigoide na kryte a pri epidermolysis
bullosa acquisita na báze trhliny substrátu.
U pacientov s jazviacim pemfigoidom
sa cirkulujúce autoprotilátky viažu na kryt, na
bázu alebo na oboje, čo závisí od heterogenity
terčových antigénov, ktoré rozpoznávajú tieto
autoprotilátky. Bližšiu špecifikáciu autoprotilátok
umožnuje ELISA, immunoblot a iné.
Bulózne dermatózy skupiny
pem� gu
Choroby skupiny pemfigu sú potenciálne
fatálne pľuzgiernaté choroby kože a slizníc, ktoré
charakterizuje strata intercelulárnej adhézie keratinocytov
spôsobená naviazaním autoprotilátok na
povrchu buniek. Typickým znakom pemfigu je primárne
postihnutie sliznice ústnej dutiny, po ktorom
nasleduje vytvorenie patologických ložísk na koži.
Pemphigus vulgaris
Pemphigus vulgaris je najčastejšou chorobnou
jednotkou tejto skupiny a predstavuje
až 80 % všetkých prípadov pemfigu. Mortalita
je približne 5 – 15 %. Morbidita a mortalita závisia
od rozsahu choroby, maximálnej dávky
Dermatológia pre prax | 2012; 6(2) | www.solen.sk
Obrázok 1. Odlišná lokalizácia akantolýzy u pemphigus vulgaris (PV) a pemphigus foliaceus (PF)
podľa terčového antigénu. Pre PV je terčovým antigénom Dsg3 a pre PF je terčovým antigénom
Dsg1. PV mukózny typ – protilátky namierené proti Dsg3 indukovali akantolýzu v sliznici, kompenzačná
funkcia Dsg1 udržala kožu bez patologických lézií. PV mukokutánny typ – protilátky proti
Dsg3 a Dsg1 navodili akantolýzu v koži aj v sliznici. PF-protilátky proti Dsg1 indukovali akantolýzu
v koži, kompenzačná funkcia Dsg3 udržala sliznicu bez patologických lézií.
Obrázok 2. Histologický obraz pemphigus
vulgaris. Intraepidermálny pľuzgier lokalizovaný
nad stratum basale, ktoré je zachované vo forme
„náhrobných kameňov“ (šípka). V dutine pľuzgiera
sa nachádza fibrín, uvoľnené akantolytické bunky
a neutrofilové granulocyty. HE, 250-krát.
systémových kortikosteroidov potrebnej na
dosiahnutie remisie a komplikácií korkosteroidnej
medikácie alebo kutánnej infekcie. Je to
zriedkavé ochorenie, ale vyskytuje sa na celom
svete. Incidencia je vyššia u aškenázskych židov
a u vetiev pochádzajúcich od Stredozemného
mora. Postihuje približne rovnako obe pohlavia.
Stredný vek vzniku je približne 50 – 60 rokov, ale
môže sa vyskytnúť u detí a tiež starších ľudí.
Tvorba pľuzgierov sa spája s naviazaním autoprotilátok
IgG na povrchové molekuly keratinocytov,
čo spôsobuje porušenie medzibunkovej
adhézie, akantolýzu. Autoprotilátky sa viažu na
Dsg3 a Dsg1, ktoré sú súčasťou desmozómového
plaku. Rozpoznávajú sa dva typy pemphigus
vulgaris, a to mukózny a mukokutánny typ. Pri
mukóznom type sú autoprotilátky IgG namiere-
Obrázok 3. Priame imunofluorescenčné vyšetrenie
pemphigus vulgaris. Intercelulárne depozity
IgG v rozsahu temer celej epidermy od stratum
basale až po stratum corneum. DIF IgG, 25-krát.
né na Dsg3, zatiaľ čo pri mukokutánnom type
sú namierené na Dsg3 a Dsg1.
Predispozícia na pemfigus je podmienená
geneticky a spája sa s HLA-DR4, -DR6 a DR14.
Môže byť podmienený aj liekmi, najčastejšie penicilamínom
a kaptoprilom, prípadne aj inými
liekmi, obsahujúcimi sulfhydrylovú skupinu, ako
aj tiež niektorými potravinami, ktoré obsahujú
túto chemickú skupinu. Emocionálny stres a UV

Obrázok 4. Pemphigus vulgaris – erózia
v ústnej dutine
Obrázok 5. Pemphigus vulgaris – chabý
pľuzgier na koži trupu
radiácia sa považujú za spúšťače choroby. Výskyt
v gravidite je zriedkavý a ak sa vyskytne, materské
protilátky môžu prechádzať placentou a spôsobiť
neonatálny pemfigus, ktorý je prechodný a mizne
po odbúraní materských autoprotilátok.
Diagnóza sa stanovuje na základe klinického
obrazu a prítomnosti Nikolského fenoménov
I a II, hoci žiaden nie je špecifický pre pemfigus.
V období remisie bývajú oba príznaky negatívne.
Diagnóza sa potvrdzuje histologickým vyšetrením,
ktoré zobrazuje intraepidermálny pľuzgier s „radou
náhrobných kameňov“, ktoré oddeľujú akantolytickú
dutinu od BMZ. Imunofluorescenčné
vyšetrenie PIF zobrazuje depozity IgG a C3 lokalizované
intercelulárne v epiderme, je pozitívne
u 90 – 100 % pacientov. NIF potvrdzuje cirkulujúce
IgG autoprotilátky u 80 – 90 % pacientov. ELISA
umožňuje odlíšiť mukózny a mukokutánny typ
serologicky, pretože deteguje autoprotilátky IgG
namierené na Dsg 3 a Dsg1. Titer autoprotilátok
v sére koreluje s aktivitou choroby.
Pemphigus vegetans
Pemphigus vegetans je variantom pemphigus
vulgaris. Klinicky predstavuje dva pod-
typy, ktoré sa odlišujú v iniciálnych léziách. Pre
Neumannov typ sú typické chabé buly a erózie,
zatiaľ čo pre Hallopeau sú typické pustuly. Oba
podtypy následne vytvoria hyperpigmentované
vegetujúce plaky, ktoré vznikajú na eróziách, po
prasknutí pľuzgierov. Histologicky sa zobrazuje
akantolýza suprabazálne, no ostatný obraz sa
odlišuje od pemphigus vulgaris. PIF sa nedá odlíšiť
od pemphigus vulgaris. NIF je tiež identické
s nálezom pri pemphigus vulgaris.
Pemphigus foliaceus
Pemphigus foliaceus – pri tomto type
pemfigu dochádza ku strate adhézie keratinocytov
v horných častiach epidermy, čo spôsobuje
vytvorenie superficiálnych pľuzgierov, ktoré rýchlo
praskajú tvoriac erózie. Špecifickým terčom
autoprotilátok IgG je Dsg1. Spája sa s viacerými
antigénmi HLA. Ochorenie je zriedkavé a sporadicky
sa vyskytuje na celom svete. Na rozdiel od
pemphigus vulgaris sa veľmi zriedkavo vyskytuje
u židov a obyvateľov okolia Stredozemného
mora. Začiatok choroby býva najčastejšie medzi
50. – 60. rokom života. Priebeh je chronický
u dospelých a ak sa nelieči, je prognóza taká
istá ako u pemphigus vulgaris. U deti sa môže
spontánne vyliečiť po viacerých rokov.
V klinickom obraze je typická seboroická
distribúcia. Choroba býva často lokalizovaná
počas mnohých rokov, niekedy však môže generalizovať
a progredovať do erytrodermie. Sliznice
nebývajú nikdy postihnuté.
Diagnóza sa stanovuje na základe klinického
obrazu, pozitívneho Nikolského fenoménu
I a laboratórnymi vyšetrovacími metódami.
Histologicky sa akantolýza nachádza v horných
častiach epidermy. PIF zobrazuje depozity
IgG v intercelulárnom priestore, podobne ako
pri pemphigus vulgaris. Podobne aj NIF. ELISA
prípadne immunoblot assay vedia odlíšiť pemphigus
vulgaris od pemphigus foliaceus. Pacienti
s pemphigus foliaceus majú protilátky proti Dsg
1 a nemajú ich proti Dsg 3.
Endemický pemhigus foliaceus
(Fogo selvagem)
Fogo selvagem sa vyskytuje v centrálnej
a juhozápadnej Brazílii, Kolumbii a Tunisku, a to
predovšetkým u ľudí, ktorí pracujú vonku, žijú
v určitých geografických lokalitách a často
pochádzajú zo sociálne slabších vrstiev. Môžu
ochorieť viacerí členovia rodiny. Postihnutí sú jedinci
patriaci do vekových skupín druhej a tretej
dekády, pričom bývajú postihnuté obe pohlavia.
Vyskytuje sa aj u detí a mladých dospelých.
V patogenéze choroby sa predpokladá expozícia
Téma roka
čiernym muchám Simulium nigrimanum, ktoré
sajú krv. Antigén pochádzajúci z týchto múch
môže skrížene reagovať s Dsg 1 a spustiť tvorbu
autoprotilátok namierených na Dsg1. Choroba sa
spája s antigénmi HLA-DR1 a –DR4. Klinický obraz
je identický s pemphigus foliaceus. Lokalizuje
sa predovšetkým v seboroickej lokalizácii a na UV
žiarením exponovaných miestach. Diagnostika
je tá istá ako u pemfigus foliaceus.
Pemphigus erythematosus
Pemphigus erythematosus sa tiež nazýva
pemphigus seborrhoicus alebo Senearov
–Usherov syndróm. Je variantom pemphigus
foliaceus, ktorý sa prekrýva s lupus erythematosus.
Choroba je veľmi zriedkavá. V jej patogenéze
zohrávajú úlohu autoprotilátky proti Dsg1,
ktoré sa môžu demonštrovať v intercelulárnom
priestore pomocou PIF. Komponenty lupus erythematosus,
cirkulujúce antinukleárne protilátky
(ANA) sa dokazujú v sére; v dermo-epidermálnej
junkcii sa dokazujú depozity protilátok IgG
a C3. Choroba postihuje miesta exponované
UV žiareniu. Postihuje častejšie ženy, má lepšiu
prognózu ako pemphigus foliaceus. Histologicky
sa zobrazuje akantolýza v granulárnej vrstve
epidermy alebo hneď pod ňou, môže byť prítomná
vakuolárna degenarácia bazálnej vrstvy,
stenčenie BMZ. Cytodiagnostika zobrazuje akantolytické
bunky a dyskeratotické keratinocyty. PIF
vyšetrenie odhaľuje lineárne depozity IgG a C3
v intercelulárnom priestore epidermy, podobne
ako pri pemphigus foliaceus. Ďalej sú prítomné
granulárne depozity C3 a IgG (Le band test)
v dermo-epidermálnej junkcii, ktoré sa nachádzajú
u 50 – 80 % pacientov, a to predovšetkým
na miestach exponovaných slnečnému žiareniu.
Antinukleárne protilátky v sére sa nachádzajú
v 80 % prípadov.
Paraneoplastický pem� gus
Paraneoplastický pemfigus je autoimunitná
bulózna dermatóza , ktorá sa spája s lymfoproliferatívnym
ochorením. V klinickom obraze
sú typické rozsiahle slizničné erózie a rôznorodé
kožné prejavy. Predpokladá sa, že tumorové antigény
spúšťajú humorálnu a bunkovú imunitnú
odpoveď, ktorá vedie k tvorbe pľuzgierov na sliznici
a inom epiteli, vrátane epitelu respiračného
a gastrointestinálneho traktu. Ďalej sa predpokladá,
že cudzie tumorové antigény môžu skrížene
reagovať s epidermovými antigénmi a indukovať
autoreaktívne klony T-lymfocytov a následné
autoreaktívne B-lymfocyty, ktoré produkujú
autoprotilátky. Iná hypotéza predpokladá, že
tumor môže produkovať autoprotilátky proti
www.solen.sk | 2012; 6(2) | Dermatológia pre prax
65

66
Téma roka
antigénom epidermy. Mnohí pacienti sa zlepšujú
po resekcii tumoru, keď dochádza k poklesu
titru cirkulujúcich autoprotilátok. Autoprotilátky
rozpoznávajú a viažu sa na antigény dlaždicového
epitelu ako aj prechodného cylindrického
epitelu. Terčovými antigénmi sú desmoplakin
I, plectin, desmoplakin II, periplakin, Dsg3,
Dsg1, envoplakin, a BP antigén. Paraneoplastiký
pemfigus sa najčastejšie spája s Hodgkinovou
chorobou, chronickou lymfatickou leukémiou,
Castelmanovým tumorom a tymómom. Môže
sa spájať aj s nehematologickými neoplazmami,
ako je spinocelulárny karcinóm vagíny, jazyka
a kože, adenokarcinóm kolonu, prostaty, atď.
Choroba je často fatálna, najmä ak sa spája s malignitou.
V dvoch tretinách prípadov sa paraneoplastický
pemfigus zistí súčasne s tumorom
a v jednej tretine prípadov predchádza tumor.
V klinickom obraze dominujú bolestivé početné
erózie v ústnej dutine, ktoré vznikajú pred
vytvorením kožnej erupcie. V niektorých prípadoch
býva postihnutá aj sliznica faryngu, laryngu,
ezofagu, konjuktívy, nosa a genitálu.
Kožné lézie sú polymorfné, môžu pripomínať
pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, lichen
planus alebo reakciu štepu proti hostiteľovi
(graft-versus host disease, GVHD), erythema multiforme
a Steven-Johnsonov syndróm. Závažné je
postihnutie pľúc, ktoré sa prejavuje obštrukčnou
pľúcnou chorobou, progreduje do bronchiolitis
obliterans a končí smrťou.
Histologický obraz je rôznorodý a zodpovedá
klinickému variantu. PIF z perilezionálnej kože
vykazuje depozity IgG spolu alebo bez C3, ktoré
sa viažu intercelulárne v epiderme. Môžu byť prítomné
aj protilátky IgA a IgM. Detekcia depozitov
býva difúzna alebo fokálna. Niekedy sú prítomné
aj lineárne depozity C3, IgG a IgM pozdĺž BMZ.
NIF sa používa na odlíšenie paraneoplastického
pemfigu od pemphigus vulgaris a pemphigus
foliaceus. Pri paraneoplastickom pemfigu sa
dokazujú intercelulárne protilátky v epiteli ako
aj protilátky pozdĺž BMZ na substráte mechúra
hlodavcov. Imunoprecipitácia a immunobloting
detegujú autoprotilátky namierené na niektoré
antigény, ako sú desmoplakin 2, envoplakin,
periplakin, plectin, neidentifikovateľný proteín
170kD, ako aj Dsg3.
Bulózne dermatózy skupiny
pem� goidu
Túto skupinu bulóznych dermatóz charakterizuje
separácia v oblasti dermo-epidermálnej
junkcie a spojenie s autoimunitnou odpoveďou
na štruktúrové komponenty BMZ a ukotvujúcich
vlákien. Histologické vyšetrenie ukazuje
Dermatológia pre prax | 2012; 6(2) | www.solen.sk
subepidermálny pľuzgier a bohatý zápalový
infiltrát. PIF odhaľuje lineárne depozity imunoreaktantov
v dermo-epidermálnej junkcii. Klinické
a imunopatologické vlastnosti ako aj terčové
autoantigény umožňujú odlíšiť rozličné formy
tejto skupiny.
Pemphigoides bullosus
Pemphigoides bullosus je autoimunitné
chronické ochorenie s tvorbou subepidermálnych
pľuzgierov, ktoré zriedka postihuje sliznice.
Je to najčastejšia autoimunitná bulózna dermatóza
v západnej a strednej Európe a Severnej
Amerike. Autoprotilátky IgG sú namierené proti
antigénom BMZ, a to proti antigénu BP1 (antigén
bulózneho pemfigoidu 1, BP230), ktorý je
intracelulárnym komponentom hemidesmozómov,
a proti antigénu BP2 (BP180, kolagén VII),
ktorý je transmembránovým proteínom s kolagénovou
extracelulárnou doménou. Tieto dva
komponenty sú súčasťou hemidezmozómov
a zohrávajú dôležitú úlohu v udržiavaní dermo-epidermálneho
spojenia. Za hlavný autoantigén
bulózneho pemfigoidu sa považuje
BP2. Autoprotilátky IgG namierené na antigén
BP2 sú prítomné u viac ako 90 % pacientov.
Bulózny pemfigoid sa spája s HLA-DQβ1 ∗ 0301.
Chorobu môže spúšťať UV žiarenie, RTG terapia,
expozícia niektorým liekom, ako je furosemid,
ibuprofén a iné nesteroidné protizápalové látky,
kaptopril, penicilamín a antibiotiká. Opisovaný
vzťah k malignitám sa nepotvrdil, pretože obe
choroby sa vyskytujú v staršom veku, ktorý sa
spája s vyšším výskytom malignít. Bulózny pemfigoid
má lepšiu prognózu ako ostatné bulózne
dermatózy. Najčastejšie postihuje ľudí od piatej
po siedmu dekádu, s priemerným vekom vzniku
choroby 65 rokov.
Diagnóza sa stanovuje na základe klinického
nálezu, ktorý je polymorfný. Nikolského fenomén
I môže byť pozitívny blízko pľuzgiera, Nikolského
fenomén II býva negatívny. Histologické vyšetrenie
ukazuje typický subepidermálny pľuzgier
s polymorfným infiltrátom s prevahou eozinofilov
a polymorfonukleárnych leukocytov. PIF z perilezionálnej
kože zobrazuje lineárne depozity IgG
(70 – 90 %) a C3 (90 – 100 %) v úrovni BMZ. Tento
obraz nie je špecifický pre bulózny pemfigoid
a vyskytuje sa aj u pemphigoides cicatricans a epidermolysis
bullosa acquisita. Diferenciáciu umožňuje
metóda nepriameho imunofluorescenčného
vyšetrenia na soľou štiepenom substráte.
Pri bulóznom pemfigoide sa imunoreaktanty
IgG nachádzajú v kryte pľuzgiera na epidermovej
strane trhliny. Pri pemphigoides cicatricans
a epidermolysis bullosa acquisita sa depozity IgG
lokalizujú na spodine štepu, čiže na dermálnej
strane trhliny. Cirkulujúce autoprotilátky sa dajú
dokázať pomocou NIF, sú prítomné u 70 % pacientov
a nekorelujú s aktivitou choroby.
Pemphigoides gestationis
Pemphigoides gestationis bol kedysi nazývaný
herpes gestationis. Choroba nemá nič
spoločné so žiadnym typom herpesovej infekcie,
a preto sa upustilo od pôvodného názvu. Je
to zriedkavé autoimunitné ochorenie, ktoré je
limitované na graviditu. Väčšina pacientiek tvorí
autoprotilátky IgG namierené na antigén BP2 (BP
180), ktorý je komponentom hemidezmozómov.
Tento antigén sa nachádza v koži aj v placente
a je exponovaný materskému imunitnému
systému. Menej často sú protilátky namierené
proti antigénu BP1 (BP 230). Spúšťač tvorby autoprotilátok
zostáva nejasný. Predpokladá sa,
že proteíny placenty rozpoznáva pacientka ako
cudzie proteíny a dochádza k následnej produkcii
protilátok namierených na placentové
antigény, ktoré skrížene reagujú s niektorými
proteínmi kože. Naviazanie protilátok IgG na
zónu bazálnej membrány spúšťa autoimunitnú
odpoveď, ktorá vedie k vytvoreniu subepidermálneho
pľuzgiera. Ochorenie sa spája s HLA-
DR3 a HLA-DR44. Choroba sa objavuje počas
druhého a tretieho trimestria a ustupuje na konci
gravidity. Vzplanutie môže nastať počas pôrodu
alebo krátko po ňom. Obyčajne regreduje
spontánne v priebehu niekoľkých týždňov alebo
mesiacov po pôrode. Recidíva môže nastať počas
užívania antikoncepcie. Novorodenci môžu
mať prechodné kožné prejavy, ktoré sa resorbujú
s odbúravaním materských autoprotilátok.
Diagnóza sa stanovuje na základe klinického
obrazu a laboratórnych vyšetrení. Histologické
vyšetrenie potvrdzuje subepidermálny pľuzgier.
PIF vykazuje lineárne depozity C3 spolu
alebo bez IgG pozdĺž BMZ, a to u 20 – 25 %
chorých. Podobné výsledky PIF sú prítomné aj
pri bulóznom pemfigoide a epidermolysis bullosa
acquisita.
Pemphigoides cicatricans
Pemphigoides cicatricans je choroba
známa aj pod názvom mukózny membránový
pemfigoid. Ide o autoimunitnú chronickú bulóznu
dermatózu s ireverzibilnými následkami.
Choroba je veľmi zriedkavá a v podstate sa ide
o skupinu chorôb. Pomocou immunoblotu sa
zistilo viacero autoprotilátok namierených na odlišné
antigény BMZ. Dva hlavné antigény sú BP2
(BP 180, kolagén VII) a epiligrin (laminin 5). Ďalšími
antigénmi sú BP1, podjednotka b4integrin a iné.

Pacient tvorí autoprotilátky len proti jednému
z týchto antigénov, ale klinický obraz je rovnaký
aj u pacientov, ktorí produkujú autoprotilátky
proti iným autoantigénom. Imunoelektrónové
mikroskopické vyšetrenie odhalilo, že tieto autoprotilátky
sa viažu na antigény v lamina lucida
alebo lamina densa. Cirkulujúce autoprotilátky
sú prítomné len v nízkom titri. Choroba sa spája
s HLA-DQB1 ∗ 0301. Spúšťač, ktorý navodzuje produkciu
autoprotilátok, nie je známy. Väčšinu pacientov
tvoria starší ľudia v šiestej dekáde života.
Ženy sú častejšie postihnuté ako muži.
Diagnóza sa stanovuje na základe klinického
nálezu a laboratórnych vyšetrení. Používa
sa histologické vyšetrenie, priame a nepriame
techniky imunoflurescenčného vyšetrenia. PIF
je rovnaké ako pri bulóznom pemfigoide a epidermolysis
bullosa acquisita. Cirkulujúce autoprotilátky
sa zisťujú u 20 % pacientov, a to v nízkom
titre. Immunoblot a imunoprecipitácia môže
detegovať autoprotilátky proti antigénu BP2,
BP1 a epiligrínu. ELISA používa rekombinované
terčové antigény.
Dermatitis herpetiformis
Dermatitis herpetiformis je vo všeobecnosti
považovaná za kožnú manifestáciu celiakie.
Kožné lézie sú tiež závislé od gluténu a hoja
sa pri vylúčení gluténu zo stravy. Celiakia sa
vyskytuje častejšie ako dermatitis herpetiformis
v pomere 5 : 1. Viac ako 90 % pacientov s dermatitis
herpetiformis vykazuje endoskopické
zmeny na sliznici tenkého čreva, hoci u väčšiny
pacientov nespôsobuje žiadne symptómy. Pri
bezgluténovej diéte sa abnormality na tenkom
čreve resorbujú a podobne je to aj s kožnými
prejavmi u väčšiny pacientov. Normalizuje sa aj
titer cirkulujúcich protilátok namierených proti
gliadinu. Cirkulujúce imunokomplexy IgA sú
prítomné u 25 – 35 % pacientov s dermatitis
herpetiformis, nekorelujú s aktivitou choroby, ale
odrážajú chorobu tenkého čreva.
V patogenéze dermatitis herpetiformis zohrávajú
úlohu autoprotilátky namierené na epidermovú
transglutaminázu, a pri celiakii namierene
na tkanivovú transglutaminázu, ktoré skrížene
reagujú a môžu sa vyskytnúť aj pri iných autoimunitných
chorobách. Protilátky IgA sa viažu na
epidermovú transglutaminázu s vysokou afinitou
a vytvorené imunitné komplexy IgA sa ukladajú
v oblasti papíl a spúšťajú zápalovú reakciu, ktorej
výsledkom je vytvorenie subepidermálneho
pľuzgieru. Mechanizmus tvorby depozitov IgA
v koži je stále nejasný. Ďalej sa u pacientov s dermatitis
herpetiformis zistili protilátky IgA proti
gliadinu (časť pšeničného proteínu), retikulínu,
a endomýziu hladkého svalstva. Protilátky IgA
proti endomýziu sú špecifické pre gluténovú
precitlivenosť a sú prítomné u 80 % pacientov
s dermatitis herpetiformis a u 95 % pacientov s celiakiou.
Titer týchto protilátok koreluje s postihnutím
čreva. U niektorých pacientov s dermatitis
herpetiformis vôbec nemusia byť prítomné.
Štandardným diagnostickým kritériom pri dermatitis
herpetiformis preto zostáva prítomnosť
granulárnych depozitov IgA v perilezionálnej
koži, čo sa vyskytuje u 92 % pacientov.
Diagnóza sa stanovuje na základe klinického
obrazu, histologického vyšetrenia, epikutánneho
testu s kalium jodatum, ktorý je pozitívny. PIF zo
zdravej a z perilezionálnej kože vykazuje granulárne
depozity IgA v papilách dermy.
IgA lineárna dermatóza
IgA lineárna dermatóza je zriedkavá autoimunitná
subepidermálna bulózna dermatóza
a predstavuje samostatnú jednotku. V oblasti
dermo-epidermálnej junkcie sa nachádzajú lineárne
depozity protilátok IgA a predpokladá
sa, že ide o imunitnú odpoveď sprostredkovanú
protilátkami IgA namierenými na antigény bulózneho
pemfigoidu, na ich štiepne produkty,
ako sú proteín 97kD (LABD97), polypetid 120 kD
(LAD-1), pochádzajúce z antigénu BP2. Ďalším
možným antigénom je antigén pochádzajúci
z kolagénu VII. IgA lineárna dermatóza je heterogénna
skupina chorôb, ktoré vytvorili jednu
jednotku. Jedným variantom je aj chronická detská
bulózna dermatóza, ktorá sa spája s HLA-8.
IgA lineárna dermatóza nemá žiaden vzťah ku
gluténovej enteropatii. Môže sa spájať s lymfoproliferatívnou
malignitou, ktorú zistili u 5 %
chorých. Predpokladá sa, že chorobu môžu
spustiť niektoré lieky alebo iné inzulty; zatiaľ sa
to nepotvrdilo. Neobjasnilo sa ani, ako tieto spúšťače
môžu stimulovať slizničný IgA systém.
Diagnóza sa stanoví pomocou klinického
obrazu a histologického vyšetrenia, ktoré ukazuje
subepidermálne vezikuly so zápalovým
infiltrátom. PIF zo zdravej a perilezionálnej kože
vykazuje lineárne depozity IgA pozdĺž BMZ.
Môžu byť prítomné aj lineárne depozity C3. NIF
na soľou štiepenom substráte ukazuje depozity
IgA na dermálnej strane alebo epidermálnej strane
štepu. Asi u 50 % pacientov sa dajú detegovať
cirkulujúce protilátky.
Téma roka
Epidermolysis bullosa acquisita
Epidermolysis bullosa acquisita je získaná
autoimunitná subepidermálna bulózna dermatóza
postihujúca kožu a sliznice. Autoprotilátky
IgG sa tvoria proti nekolagénovej doméne kolagénu
VII. Porušením jeho funkcie dochádza k poškodeniu
dermo-epidermálnej adhézie a separácii
v tejto lokalite. V menšej skupine chorých sa
autoprotilátky tvoria proti centrálnej kolagénovej
doméne kolagénu VII. Ďalšia malá podskupina
chorých tvorí miesto protilátok IgG protilátky
typu IgA namierené na kolagén VII. Čo spúšťa
tento dej, nie je jasné. Choroba sa spája s inými
autoimunitnými chorobami, ako je systémový
lupus alebo Crohnova choroba. Postihuje všetky
vekové skupiny, častejšia je u starších jedincov.
Na potvrdenie diagnózy sa používa histologické
vyšetrenie z čerstvej buly, ktoré zobrazuje
subepidermálny pľuzgier so zápalovým infiltrátom.
PIF vykazuje hrubý pás imunoreaktantov
IgG a menej C3, ktoré sú lineárne usporiadané
pod BMZ. NIF demonštruje cirkulujúce protilátky
IgG namierené na kolagén VII. Metóda nepriameho
imunofluorescenčného vyšetrenia na
soľou štiepenom substráte zobrazuje imunoreaktanty
IgG, ktoré sa nachádzajú na spodine
štepu, čiže na dermálnej strane trhliny. Priame
a nepriame imunoelektrónové mikroskopické
vyšetrenie deteguje autoprotilátky IgG v lamina
densa a sublamina densa v oblasti BMZ.
Literatúra
1. Billet SE, Grando SA, Pittelkow MR. Paraneoplastic autoimmune
multiorgan syndrome: Review of the literature and
support for a cytotoxic role in pathogenesis. Autoimmunity
2006; 36 (7): 617–630.
2. Buc M. Autoimunita a autoimunitné choroby. Veda, Vydavateľstvo
Slovenskej akadémie vied Bratislava 2005: 491 s.
3. Gaines E, Werth VP. Development of outcome measures autoimmune
dermatoses . Arch Dermatol Res 2008; 300(1): 3–9.
4. Günther C, Hertl M, Meurer M. Diagnostic use of autoantibodies.
Hautarzt 2007; 58(12); 1063–1075.
5. Hertl M. Autoimmune diseases of the skin. Springer-Verlag,
Wien 2011: 593 s.
6. Švecová D, Danilla T. Textbook of Dermatology. Vydavateľstvo
UK, Bratislava 2010; 356 s.
doc. MUDr. Danka Švecová, PhD.
Dermatovenerologická klinika
UNB a LFUK
Mickiewiczova 13, 813 69 Bratislava
danka.svecova@fmed.uniba.sk,
danka.svecova@sm.unb.sk
www.solen.sk | 2012; 6(2) | Dermatológia pre prax
67