Nova antitrombotika pro nehematology

Nová antitrombotika pronehematologyXVIII.kongres ČSARIM,Praha 2011Jan KvasničkaTrombotické centrum VFN, PrahaTrombotické Centrum

Antikoagulancia do r.2008• Tato antikoagulancia můžeme dle jejichúčinku dělit na tři základní skupiny léků:• hepariny (nefrakcionovaný standardníheparin a nízkomolekulární hepariny) apentasacharidy, aplikované injekčně,• kumarinové preparáty (antagonistévitaminu K), používané per os,• přímé inhibitory trombinu – hirudin, a jehoderiváty, s injekční nebo perorální formou,u nás podání v případě HIT.

Heparin,LMWHs a fondaparinuxinhibici aktivovaných koagulačníchfaktorů nepůsobí přímo, aktivní jeantitrombin

Warfarin –dosud nejvíce užívanéantikoagulans• Antagonista vitaminu K1, který je nezbytný protvorbu ( pro gama - karboxylaci) funkčníchkoagulačních faktorů II, VII, IX, X v játrech.• Plný antikoagulační účinek warfarinu alenastupuje až po 4-5 dnech.• Poločas 45 hodin.

• Metabolická transformace warfarinu je ve 40% podmíněnageneticky ( CYP 450 2C9, nebo VKORC1) je hlavní příčinouindividuální variability efektu léčby warfarinem.• Jedinci s mutacemi CYP 450 2C9 *2,*3 aVKORC1 A jsou více senzitivní na účinek warfarinu.• Dříve mohou být warfarinem předávkováni a ohroženikrvácením, zejména starší osoby.

Vliv CYP2C9 a VKORC1 naprůměrnou denní dávku warfarinudle genotypu - ČRSenzitivitaWarfarinuVKORC 1kombinace genotypuCYP2C9Prevalencev ČR(n 1448)klinické doporučení dleMayo clinicprůměrná dennídávka warfarinu v mgdle Mayo clinicvelmi vysokáA/A *1/*3,*2/*2,*2/,*3/*3G/A *3/*31,7%snížit dávku+ častěji INR < 2,0 - 2,1A/A *1/*2vysokáG/A *2/*3G/G *3/*33,0%snížit dávku+ častěji INR 2,6 - 3,5A/A *1/*1středníG/A *1/*2,*1/*3,*2/*2G/G *2/*325,8%snížit dávku+ častějiINR 3,5 - 4,1mírná G/G *1/*2,*1/*3,*2/*2 13,0% častěji kontrola INR 5,3normální G/A *1/*1 27,7% běžná léčba dle SPC 5,6Méně nežnormální G/G *1/*1 28,8%zvýšit dávku+ častěji INR 6,1 - > 7,0

Léčba warfarinem je tedy stále balance mezi rizikemkrvácení a trombózy, asi 1/3 pacientů není léčena vterapeutickém rozmezí INR.

Další etapa vývoje nových antitrombotik (> r. 2000 ) byla zaměřena nahledání vyšší selektivity a účinnosti, ale bez potřeby antitrombinu == syntetické inhibitory FXa a FIIaStadia koagulaceNová antitrombotikaZahájeníTF/VIIaTvorbatrombinuXIXaIXVIIIa• přímé inhibitory aktivovanéhofaktoru Xa – rivaroxabanapixabanXaIIVaTrombinIIa• přímý inhibitor trombinu :dabigatranWeitz J, Hirsh J. Chest 2001;119 Suppl 1:95–107S

Prvé indikace nových antitrombotik• Profylaxe žilních tromboembolickýchkomplikací po ortopedických operacích:• Plánovaná totální náhrada kyčelníhokloubu• Plánovaná totální náhrada kolenníhokloubu• Schválen: dabigatran,rivaroxaban iapixaban

Dabigatran Etexilate ( Pradaxa ® ):nový přímý inhibitor trombinu- 2008Perorální forma, nemusí se monitorovatpři fixní dávce 2 x denněPoločas 12-17 hodinInhibuje bez nutnosti přítomnostiantitrombinu volný i vázaný trombinNení interakce s léky( via CYP ), jenněkteré – amiodaron (inhibitor P-glykoproteinu) zvyšují jeho účinekDoporučeno monitorovat ALT

RE-MODEL: Primární ukazatele účinnostip=0.36p=0.6640.5% 36.4% 37.7%Nebyl zjištěn signifikantní rozdíl mezi jednotlivými dávkami dabigatran-etexilátu vporovnání s enoxaparinem při prevenci TEN a v celkové mortalitěEriksson BI, et al. J Thromb Haemost. 200711

ShrnutíPodle výsledků studií Re-Model, Re- Mobilize a Re-Novate se ukázalo, že dabigatran-etexilát je při profylaxiŽT po provedené TEP kyčelního , nebo kolenníhokloubu stejně účinný jako LMWH enoxaparin.• Byla prokázána non- inferiorita dabigatranu vporovnání s enoxaparinem 40 mg s.c.• Schválen k použití

Prevence žilní tromboembolie(VTE) u pacientů po elektivnínáhradě kolenního kloubu:• Doporučená dávka přípravku Pradaxa je 220 mgjednou denně.• Užívají se 2 tobolky po 110 mg.• Perorální léčbu je třeba zahájit během 1 - 4 hodin poukončení operace podáním jedné tobolky, poté je nutnopokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu10 dní.

Prevence žilní tromboembolie (VTE) upacientů po elektivní náhradě kyčelníhokloubu:• Doporučená dávka přípravku Pradaxa je 220 mg jednoudenně.• Užívají se 2 tobolky po 110 mg.• Perorální léčbu je třeba zahájit během 1 - 4 hodin poukončení operace podáním jedné tobolky, poté je nutnopokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu28 - 35 dní.

Incidence (%)Výsledky:studie RECORD1 prokázala výrazný benefit perorálníhorivaroxabanu nad injekčně podávaným enoxaparinem654celkový výskyt VTE*RRR = 70%ARD = –2.6% (–3.7, –1.5)p

Incidence (%)Výsledky: rivaroxaban prokázal velmi dobrousnášenlivost a shodný bezpečnostní profil senoxaparinem2.5závažná krvácení2.01.51.0p=0.662*0.500.2%Enoxaparin 40 mg9/4,6920.2%Rivaroxaban 10 mg11/4,657*Fischerův exaktní test pro dvourozměrnou kontingenční tabulku

RECORD 1–3: závěr• Rivaroxaban siginifikantně snížil:– symptomatickou HŽT a celkovou mortalitu jižpo 2 týdnech (56% redukce, p = 0.005)– symptomatickou HŽT a celkovou mortalitu nakonci období medikace * (62% redukce,p

APIXABAN - studie ADVANCE 1-3Profylaxe TEN po ortopedických operacích –totální náhrada kyčelního a nebo kolenního kloubu• Dávkování Apixabanu :2 x denně 2.5 mg per os• Zahájení ráno 2.den po operaci( 12-24 hod po operaci)• Délka profylaxe 32-38 dní THR10-14 dní TKR• Přípravek zatím není k disposici v ČRLassen MR, et al. Lancet 2010;375:807-15.

Spinální anestezie- zahájenítherapie s antikoagulans povytažení katétru podle SPC :• Dabigatran - za 2 hodiny• Rivaroxaban - za 6 hodin• Apixaban - za 5 hodin

Další indikace:• Nová antitrombotika při prevenciischemického iktu nebo systémovéembolisace u nemocných s nevalvulárnífibrilaci síní.• Měly by nahradit warfarin• Riziko : jedná se o dlouhodobou léčbu ustarých a většinou polymorbidních osob

Indikace k prevenci při FiS - CHADS 2 Score• C:Congestive heart failure 1• H:Hypertension 1• A: Age ≥75 1• D:Diabetes mellitus 1• S 2 :Stroke or TIA 2• --------------------------------------------------------• Skóre: 0 = ASA ?, 1 = ASA, či Warfarin,≥ 2 = Warfarin

CHA 2 DS 2 -VASc ScoringSystem• C:Congestive heart failure/Left ventricular dysfunction 1• H:Hypertension — high blood pressure 1• A 2 : Age≥75 2• D:Diabetes mellitus 1• S 2 :Stroke/TIA/TE (thromboembolism) 2• V:Vascular disease — coronary artery disease (CAD),myocardial infarction (heart attack), peripheral arterydisease (PAD), or aortic plaque 1• A: Age 65-74 1• Sc: Sex category — Female gender 1• ---------------------------------------------------------------------------

HAS-BLED skórovací systém k zjištění risikakrvácení při léčbě warfarinem při FiS• Hypertension (Systolický ≥ 160mmHg) 1• Abnormal renal function 1• Abnormal liver function 1• Age ≥ 65 years 1• Stroke ( v osobní anamneze ) 1• Bleeding ( v anamnese ) 1• Labilní INR při léčbě 1• Užívání jiných antitrombotik (ASA,clopidogrel a j) 1• Konsumce alkoholu ( ≥ 8 alkohol.nápojů/týden 1• ------------------------------------------------------------------------------------------• Při skóre ≥ 3 body zvyšuje se riziko velkého krvácení = intrakraniálního,vyžadujícího hospitalizaci, pokles Hgb o 20g/l či vyžadující krevní převody/během 1 roku terapie warfarinem.• Pisters R et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients withatrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010;138:1093-100

• Výsledky klinických studií :1. Dabigatran etexilate ( Pradaxa®): RELY2. Rivaroxaban (Xarelto ®) : Rocket AF3. Apixaban ( Eliquis ®) : Aristotle

Snížení relativního rizika(%)CMP a systémová embolie – snížení rizika*-35%*-21%-12%p

Snížení relativního rizika (%)Ischemické CMP – snížení rizika*- 25%- 8%- 1%P=0,0296 p =0,42 p=0,916*Superiorita, ITT population,**apixaban – ischemické a neurčené CMPConnolly SJ et al. N Engl J Med 2010; 363:1875–1876 (letter to editor). SPC Pradaxa ® tvrdé tobolky 110/150 mg, 8/2011. Granger CB et al. NEJM 2011:10..1056/NEJMoal 1107039. NEJM.org Patel MR et al. NEJM 2011;10.1056/NJMoal1009638.NEJM.org. https://www.dcri.org/news-publications/slidespresentations/ROCKET-AF-LBCT-FINAL.ppt/view?searchterm=rocket

Snížení relativního rizika(%)Hemoragické CMP*- 74%*- 49%*- 42%p

Snížení relativního rizika (%)Celková úmrtí – snížení rizika-12%*-11%- 8%P=0,051 p =0,047 p=0,152*Superiorita, ITT populationConnolly SJ et al. N Engl J Med 2010; 363:1875–1876 (letter to editor). Granger CB et al. NEJM 2011: 10..1056/NEJMoal 1107039. NEJM.orgPatel MR et al. NEJM 2011;10.1056/NJMoal1009638.NEJM.org. https://www.dcri.org/news-publications/slides-presentations/ROCKET-AF-LBCT-FINAL.ppt/view?searchterm=rocket

Snížení relativního rizika (%)Úmrtí z vaskulárních příčin – snížení rizika*-15%- 11%- 6%P=0,04p=0,35*Superiorita, ITT populationConnolly SJ et al. N Engl J Med 2010; 363:1875–1876 (letter to editor). Granger CB et al. NEJM 2011: 10..1056/NEJMoal 1107039. NEJM.orgPatel MR et al. NEJM 2011;10.1056/NJMoal1009638.NEJM.org. https://www.dcri.org/news-publications/slides-presentations/ROCKET-AF-LBCT-FINAL.ppt/view?searchterm=rocket

Snížení relativního rizika (%)Závažné krvácení – snížení rizika*- 31%- 7 %+ 4%P=0,31p

Snížení relativního rizika (%)Intrakraniální krvácení – snížení rizika**- 59% - 58%*- 33%p

1. 8. 2011Na základě studie RELY schválila EMA 1. 8. 2011dabigatran etexilát (Pradaxa ® ) jako 1. perorální selektivníantikoagulans po 50 letech terapie warfarinem propacienty s fibrilací síní:•INDIKACE :•Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientůs nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více následujícími rizikovýmifaktory:cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo systémováembolie v anamnéze– ejekční frakce levé komory < 40%– symptomatické srdeční selhání třídy 2 či vyšší podle klasifikace NYHA– věk 75 let– věk 65 let spojený s jedním z následujících onemocnění: diabetes mellitus,ischemická choroba srdeční nebo hypertenze• SPC Pradaxa ® tvrdé tobolky 110/150 mg, 8/2011.

Pradaxa ® dávkováníDoporučená denní dávka pro většinu pacientů:• 150 mg 2x denněSPC Pradaxa ® tvrdé tobolky 110/150 mg, 8/2011. .

Pradaxa ®Pacienti ve zvýšeném riziku krvácení majímožnost nižší dávky 2x110 mg.•Pacienti starší 75 let ( ≥ 80 let )• Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin(CrCl 30 – 50 ml/min.)• Pacienti s tělesnou hmotností pod 50 kg• Pacienti užívající současně léky ovlivňující koagulaci –protidestičkové léky (aspirin, klopidogrel), inhibitoryglykoproteinu P (např. verapamil, amiodaron)• u jedinců s gastritidou, esofagitidou nebo s gastroesofageálním refluxem( z důvodu zvýšeného rizika závažného gastrointestinálního krvácení udávky 150mg 2 x denně)HAS –Bled skóre ≥ 3K identifikaci mohou také napomoci antikoagulační testySPC Pradaxa ® tvrdé tobolky 110/150 mg, 8/2011. .Doporučení pro předepisující lékaře

Pradaxa ®KontraindikaceHypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku• Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL

Pradaxa ® nástup účinkuRychlý nástup účinku a předvídatelný antikoagulační účinek 1–3• nástup účinku začíná krátce po podání, vrchol plazmatickékoncentrace a maximální antikoagulační aktivita je dosažena během0,5-2 hod.Pradaxa ® zapomenutá dávkačas před následující dávkou :> 6 hodin – užít zapomenutou dávku< 6 hodin – dávku vynechat1. Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157:805–810. 2. Stangier J et al. Br J Clin Pharm 2007; 64:292–303. 3. Stangier J. ClinPharmacokinet 2008; 47:285–295. 4. SPC Pradaxa ® tvrdé tobolky 110/150 mg, 8/2011.

Pradaxa ®Převod z warfarinuPřerušit léčbu warfarinem, přípravek Pradaxa ® podatjakmile je hodnota INR < 2,0ráno• StopwarfarinINR < 2večerR150Zdroj: SPC Pradaxa 08/2011

Pradaxa ®Postup při chirurgických/invazivních výkonench 1,2Plánovaný výkon–dočasné přerušení léčby dle renálních funkcí a závažnostivýkonuFunkce ledvin(CrCL v ml/min)Odhadovanýpoločas(v hodinách)Podávání dabigatranu se má před elektivnímoperativním výkonem ukončitVysoké riziko krvácenínebo rozsáhlýBěžné rizikochirurgický výkon 80 asi 13 2 dny před 24 hodin před 50 - 80 asi 15 2-3 dny před 1-2 dny před 30 - 50 asi 18 4 dny před2-3 dny před( 48 hodin)1. SPC Pradaxa ® tvrdé tobolky 110/150 mg, 8/2011.. 2. Doporučení pro předepisující lékaře

PRADAXA ®Funkce ledvinDabigatran je z 85% vylučován renálněPorucha funkce ledvin - pečlivý klinický dohledCrCL < 30 ml/min• léčba kontraindikovánaCrCL 30 - 50 ml/min• 150 mg 2x denně - bez úpravy dávky• 110 mg 2x denně zvážit u pacientů s vysokým rizikem krváceníCrCL 50 až 80 ml/min• bez úpravy dávkySPC Pradaxa 08/2011, Indikace prevence CMP a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací siní

Pradaxa ®NENÍ SICE NUTNOST MONITORACEAle ve specifických situacích – např. nutnost akutníoperace, předávkování, krvácení do kritickéorgánu/oblasti, identifikace pacientů se zvýšenýmrizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicívůči dabigatranu je možná laboratorní kontrolanespecifické testy : aPPT test a TTspecifický test : Hemoclot – dilutovaný trombinový čas

Testy pro měření účinku dabigatranu – vychází se zestudií• průměr vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranuměřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 150 mg 2xdenně je 175 ng/ml ( 117 – 275 ng/ml; 25. - 75. percentil).• průměr minimálních koncentrací dabigatranu měřenýchv době ranního minima na konci dávkovacího intervalu (tedy12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu) je91,0 ng/ml ( 61,0 – 143 ng/ml; 25. - 75. percentil).• dTT : koncentrace dabigatranu ≥ 200 ng/mlpři 150 mg 2x denně, měřené za ≥ 10-16 hodin popředchozí dávce, jsou spojeny se zvýšeným rizikemkrvácení!Zdroj: SPC Pradaxa 08/2011

Test k měření účinku dabigatranu dle SPC.•Test aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas ) je snadno dostupný aposkytuje přibližný údaj o intenzitě dosaženého antikoagulačního účinkudabigatranu. U pacientů, kteří krvácejí nebo u nichž existuje riziko krvácení,může být test aPTT užitečný k detekci nadměrné antikoagulační aktivitydabigatranu.•* Výsledek testu aPTT delší než 80 sekund v okamžiku minimálníkoncentrace dabigatranu (tj. v okamžiku, kdy má být podána jeho další dávka) jespojen se zvýšeným rizikem krvácení.Zdroj: SPC Pradaxa 08/2011.

Primární prevence žilních tromboembolií po totální náhradě kyčelníhonebo kolenního kloubuTestaPTT(aktivovaný parciálnítromboplastinový čas)Kvalitativní stanovení antikoagulace – běžně dostupný.Prodloužení > 45s (měřeno před podáním další dávky)je spojeno s vyšším rizikem krváceníHemoclot ® - dilutovanýtrombinový čas(testu inhibitorutrombinu)TT(Trombinový čas)ECT - Ekarinový testStanovení kvantitativní hladiny dabigatranuKoncentrace dabigatranu v plazmě nad 67 ng/ml(přibližně nad 40 sekund) před užitím další dávky připodávání 220 mg 1xdenně (měření minimálníkoncentrace, tj. 20-24 hodin po podání předchozídávky) - zvýšené riziko krváceníPřímé měření aktivity trombinu. Kontrola, zda jedabigatran přítomen, vysoce citlivý. Normální hodnota – -dabigatran již není účinnýProdloužení na přibližně 2 -3 násobek v porovnánís normálními hladinami před užitím další dávkyPRADAXA® (v okamžiku minim. koncentrace) jespojeno se zvýšeným rizikem krvácení.Upraveno dle: van Ryn et al. Effect of dabigatran on coagulation assays and reversal strategies; Thrombosis and Haemostasis2010;103.6, *Pradax- SPC KanadaZdroj: doporučení pro předepisující lékaře

Pradaxa ®Testy k měření účinku dabigatranuDůležitý čas odebrání krve!!!Nutno vědět, kdy byla užita poslední dávka Pradaxy, pak má testvypovídající hodnotu!!!odběr v době minimálníplazmatické koncentace = před užitím další dávky

HEMOCLOT testPrincip testu• .Plasma získána z citrátové krveSrážení je zahájeno přidávánímkonstantního množství vysoce čištěnéholidského trombinu.Čas, za který dojde ke sražení krve, jepřímo úměrný (odpovídá) plazmatickékoncentraci dabigatranu.Test je možný k monitorování dalšíchpřímých inhibitorů trombinuhirudinu,argatrobanu

Léčba krvácení• Žádné z nových antitrombotik nemá zatímantidotum• Postup – převody plasmyprotrombinový komplexNovo Seven ?

Z : Je tedy faktor Xavhodnějším cílemantitrombotické léčbynež trombín ( FIIa ), nebonaopak?

Závěr :• Každý nový přípravek má určitá specifikapodle kterých bude indikován• Rozhodující však je v jaké indikaci budeschválen ke klinickému použití (SPC!)• Očekávané další možné indikace použitínových antitrombotik:léčba TEN, akutní koronární sy, profylaxeu dalších operací,u interně nemocných aj.