Antibiootikumid kopsukliinikus - Perearstikeskus.ee

Antibiootikumid kopsukliinikusAlan AltrajaTÜ Kopsukliinik 2005

Alumiste hingamisteede infektsioonid - jaotusInfektsioonid, mis tabavad hingamisteid allpool häälepilu• Antibakteriaalne ravi – vastavalt näidustuseleTrahhea•Äge trahheiit•Suured bronhid•Äge bronhiit•Kroonilise bronhiidi ägeneminePeened bronhid (“väikesed hingamisteed”)•BronhioliitAlveolaartasand•PneumooniadNn. “struktuursed hingamisteede haigused”•Bronhiektaasiatõve (BE) ägenemine•Tsüstiline fibroos•Bronhogeensed tsüstid•Tsüstkops

AHTI pidevas “arengus”Mikroobiaalneetioloogia•Muutused tekitajatekoosseisus•Tõusnud resistentsus•SagenenudkopatogeensusKliinilisedmanifestatsioonidSoodustavadfaktorid•Elanikkonna vanus•Kaasuvad haigusedKulg japrognoos

Pneumoonia röntgenleid – kiire “positiivne dünaamika” e. radioloogilineparanemine62-aastane naispatsient kopsupõletikuga. Tüüpiline kopsupõletik esinebsagedamini alasagarates;

Pneumoonia röntgenleid – kiire “positiivne dünaamika” e.radioloogiline paranemineSama 62-aastane naispatsient kopsupõletikuga, kes eelmisel joonisel. Tüüpiline kopsupõletikesineb sagedamini alasagarates;

Tsüstkops – kroonilise, ägenemistega kulgeva infektsiooni näidestruktuursete kopsuhaiguste seas70-aastane naispatsient mõlemapoolse tsüstkopsuga; kliiniliselt krooniliselt korduvadägenemised (massiivne mädase röga eritus, veriköhast kopsuverejooksudeni)

Antibiootikumide näidustatus hingamisteede haiguste korralKindlalt antibiootikumid näidustatud•PneumooniaNäidustatud sageli•Bronhiektaasiatõve ägenemine•Tsüstiline fibroosNäidustatud mõnikord•Kroonilise bronhiidi ägenemine•Tsüstkops, bronhogeensed tsüstidNäidustatud väga harva•Äge bronhiitÜlemiste hingamisteede infektsioonid:Näidustatud alati (on bakteriaalsed):• Nina kõrvalkoobaste põletikud• KeskkõrvapõletikPeaaegu mitte kunagi:• Neelu, kurgu, kõri, nina põletikud (on harva bakteriaalsed)

AntibiootikumidLooduslikud, poolsünteetilised või sünteetilised ained (ravimid), mis:•Pidurdavad mikroorganismide (bakterite) paljunemist, kasvu(bakteriostaatilised antibiootikumid)või•Toimivad neile surmavalt (bakteritsiidsed antibiootikumid)•Paljudel on toime sõltuvalt kontsentratsioonist, bakteri elutsüklifaasist bakteritsiidne või bakteriostaatiline•Algselt esimesed esindajad pärinevad loodusest, saadud seentekeskkonnast (penitsilliin 1943, streptomütsiin 1946 jne.)•Evolutsiooni käigus seentel kujunenud vahend tõrjumaks eemalebaktereid ja tegemaks ruumi endile

Antibiootikumid20. sajandi keskpaik - antibiootikumide kasutuselevõtt:• Haiguspäevade hulga oluline langus• Suremuse oluline langus• Maakera keskmise eluea pikenemine ca 7 aasta võrraAsemele uued probleemid:• Alumiste hingamisteede infektsioonide pidevalt muutuv ilme -uued tõsised väljakutsed arstidele• Seeninfektsioonid

AntibiootikumidNäidustatud AINULT bakteriaalsete infektsioonide või“tõenäoliselt bakteriaalsete infektsioonide” raviks• Nn. tüüpilised bakterid• Klamüüdiad, mükoplasmad, riketsiad, mükobakterid,spiroheedidLaiemas mõttes antimikrobiaalne ravi hõlmab:• Bakterid• Seened• Algloomad• ViirusedVastavad ravimid ei ole alati antibiootikumid!

Antibiootikumid hingamisteede infektsioonide korralNäidustus põhineb• Kui suure tõenäosusega on tegemist bakteriaalseinfektsiooniga•Antud haiguse korral üldiselt•Antud haigusjuhu juures• Kas tegemist on kolonisatsiooni või infektsiooniga

Infektsiooni ja kolonisatsiooni seosedBakteriaalne kolonisatsioon – mikroorganismidepersistents ilma kliinilise sümptomatoloogiata• Dünaamiline tasakaal makroorganismikaitsemehhanismide ja mikroorganismide invasiooni(adhesiooni, paljunemise, patogeensustegurite) vahel• Kliiniliselt → stabiilne – ägenemiste vaheline periood• Röga kultiveerimine ei erista kolonisatsiooniinfektsioonist!

Bakteriaalse kolonisatsiooni tähenduskroonilise bronhiidi (k.a. KOK) näite varal• Kas kolonisatsioon mõjutab ägenemiste sagedustja raskust?• Kas ägenemist põhjustavad koloniseerivadbakterid?• Kas bakteriaalne kolonisatsioon mõjutab haigusekulgu laiemas perspektiivis?

Kas hingamisteede bakteriaalnekolonisatsioon on ohutu?Puudub lõplik selgus küsimustes:• Kas bakteriaalne kolonisatsioon on ohutu?• Kas korduvad kliiniliselt sedastatavad ägenemised onohtlikumad• Kas bakteriaalne eradikatsioon on vajalik• Kas bakteriaalne eradikatsioon on saavutatav?

InfektsioonhaigusMikroorganismide võime põhjustada infektsiooni on tasakaal üheltpoolt mikroorganismide sissetungi massiivsuse, virulentsuse japatogeensuse ning teiselt poolt makroorganismi kaitsemehhanismidevahel•Mikroorganismide hävitamise või nende paljunemise pidurdamisekõrval peab peremeesorganism suutma ka omalt poolt lülitada käikuparanemismehhanismid•Antimikrobiaalne ravi aitab infektsiooni kontrolli alla saada (harvemära hoida ja kaitsemehhanisme tugevdada)

Antibiootikumide valiku mõjurid•Toimespekter (empiirilises ravis: arvatav haigustekitaja – ravimiteadaolev spekter)•Tungimine (penetratsioon kudedesse) – nn. pulmonaalnefarmakokineetika: tungimine raku sisse või mitte, rasv- võivesilahustuvus, molekulmass, pH ja verevarustus vastavaspiirkonnas jne.)•Resistentsus antibiootikumide suhtes (riigi, piirkonnaspetsiifilineküsimus!)•Turvalisus – kõrvaltoimed, koostoimed teiste ravimitega; allergiaravimitele; rohkete kõrvaltoimetega antibiootikume manustada vaidäärmisel vajadusel•Maksumus: peamine probleem – i.v. manustamine on oluliseltkallim ja töömahukam kui p.o.: kasutada pika toimeajagaantibiootikume, vältida asjatut kombineerimist jne.

Antibiootikumide annuse valiku mõjurid•Neerupuudulikkus•Maksapuudulikkus•S.t. organite, mille abil antibiootikumid lammutuvad või eritatakse,puudulikkus•Antibiootikumide toksilisus, kõrvaltoimed kolmandatele elunditele,kui need vale annuse tõttu neeru- või maksapuudulikkusegapatsiendil kuhjuvad•Antibiootikumid, mis ise kahjustavad niigi haiget organit – maksavõi neere•Erinev olukord erinevate ravimite korral: uurida, veenduda, kaspatsiendil on maksa või neerupuudulikkus: kui on, siis lugedainformatsiooni (Pharmaca Estica, ravimite infolehed)•Aminoglükosiidid (harva AHTI korral kasutusel)

Antibiootikumide annuse valik neerupuudulikkusekorral•Kvantitatiivne orientiir antibiootikumide manustamiseks –kreatiniinipuhastumus e. kreatiniini kliirens (CrCl)•Olemas ka arvutuslik “asendus”, lähtub kreatiniiniseerumikontsentratsioonist•CrCl (ml/min) = [(140-vanus (a.)) × kaal (kg)] / 7,2 × seerumikreatiniinikonts. (mg/L) ; ×0.85, kui kõne all on naispatsient•Aminoglükosiidid (gentamütsiin, amikatsiin, tobramütsiin,streptomütsiin)•Väga nefrotoksilised, neurotoksilised•Äärmise vajaduseta kopsuhaiguste korral mitte kasutada!•Kitsas terapeutiline laius (terapeutiline konts. erineb toksilisestkontsentratsioonist väga vähe!)

Antibiootikumide annuse valik maksapuudulikkusekorral•Seerumi biokeemiliste analüüside seas ei ole kvantitatiivsetorientiiri nagu neerupuudulikkuse korral•Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkuse korral ei olegi sagelikaasaegsete ravimite puhul vaja annust korrigeerida, kuna vähesedantibiootikumid lammutuvad ainult maksas•Vt. alati antibiootikumide kohta kaasaskäivat informatsiooni!

Antibiootikumide annuse valik patsientidel, kellel onnii neeru kui maksapuudulikkus•Puudub hea lahendus•Sõltub sellest, milline puudulikkus on raskem•Kui juhib neerupuudulikkus: maksa kaudu metaboliseeruvaidantibiootikume manustatakse pooles annuses•Kui juhib neerupuudulikkus, antakse neerude kaudu erituvaidantibiootikume vastavalt neerupuudulikkuse näitajale(kreatiniinikliirens e. CrCl)

Antibakteriaalseid preparaate kasutatakse hingamisteedehaiguste puhul ainult ravieesmärgil!Antibiootikumidest ei ole kasu hingamisteedeinfektsioonide ärahoidmiseks – neid ei saa ega tohikasutada profülaktilisel eesmärgil

Antibakteriaalsete preparaatide kasutamise põhimõttedalumiste hingamisteede infektsioonide ravis•Ravi on alustamisel 100% empiiriline•Pneumoonia - igal juhul 50-70% juhtudest•Kroonilise bronhiidi ägenemine 20%, praktikas ~100%•Pneumoonia – igal juhul antibakteriaalne ravi näidustatud!Ravimi valik sõltub:•Kas hospitaliseeritud patsiendil või ambulatoorselt•Patsiendi vanusest•Kaasuvate haiguste olemasolust•Haigusseisundi raskusest•Patsiendiga seotud muust kliinilis-demograafilisest taustast•Epidemioloogilistest asjaoludest piirkonnas

Antibakteriaalsete preparaatide kasutamise põhimõttedalumiste hingamisteede infektsioonide ravisRavimi valikul tuleb arvestada•Kogunenud informatsiooni patsiendi kohta•Ravimi pulmonaalset farmakokineetikat•Ravimi efektiivsust peamiste patogeenide vastu•Ravimi demonstreeritud kliinilist efektiivsust•Alumiste hingamisteede infektsioonide probleeme ja trendemaailmas, Euroopas ja Eestis•Tekitajate spektrit ja resistentsuse andmeid antud piirkonnas•Ravi maksumust•Ravimi talutavust, kõrvaltoimeid•Kaasuvat ravi

Antibakteriaalse ravi(mi) valiku olulisimad aspektid•Piisavalt tugev antimikrobiaalne toime•Farmakoloogia (farmakokineetika, koostoimed teiste ravimitega)•Farmakodünaamika – toime fokusseeritav tõenäolisele tekitajale•Teadaolev / kontrollitav kliiniline efektiivsus (≠ in vitro aktiivsus)•Turvalisus•Talutavus•Kliiniline “usaldatavus”•Manustamise lihtsus - teadlik koostöö•Mõistusepärane ja õige kasutamine (ravijuhtnöörid)•Haigustekitajate resistentsus•Maksumus

Bakteriostaatilised või bakteritsoodsed antibiootikumid?•Enamikus kliinilistest situatsioonidest, k.a. alumiste hingamisteedeinfektsioonide puhul, hävitavad mikroorganisme samal viisil - seegaei ole antud asjaolu seetõttu valikukriteeriumiks•Endikardiidi, meningiidi, febriilse leukopeenia jne. korral eelistusbakteritsiidse antibiootikumi poolel

Antibiootikumide farmakokineetika ja -dünaamikaAegsõltuv toime•Peamine efektiivsusnäitaja – aeg, mil antibiootikumi kontsentratsioon onüle teatava väärtuse (MIC)•Efektiivsusparameetrid• T > MIC - korreleerub bakterite eradikatsiooniga•Pikatoimelistel ka AUC 24 /MIC•Kontsentratsiooni tõstmine toimet eriti ei tugevdaKontsentratsioonsõltuv toime•Bakteritsiidne efekt seda suurem, kui mitu korda on kontsentratsioon ületeatava väärtuse (MIC)•Efektiivsusparameeter C max /MIC•Korreleerub bakterite eradikatsiooniga•Efektiivsusparameeter AUC 24 /MIC – plasmakontsentratsiooni-aja kõveraalune pindala 24 tunnise ajalõigu osas jagatud MIC-ga•Kontsentratsiooni säilimise aja pikendamine toimet eriti ei tugevda

Antibiootikumide farmakokineetika ja -dünaamikaAegsõltuvad antibiootikumid (efektiivsusparameetrid)•Peamised β-laktaamid (T > MIC)•Linkoosamiidid (klindamütsiin) (T > MIC)•Makroliidid (T > MIC), asaliidid (AUC 24 /MIC), ketoliidid (AUC 24 /MIC)•Oksasolidoonid (T > MIC)•TMP-SMX (T > MIC)•Streptogramiinid (AUC 24 /MIC)•Tetratsükliinid (AUC 24 /MIC)•Vankomütsiin (AUC 24 /MIC)•Kontsentratsioonsõltuvad antibiootikumid•Fluorokinoloonid (AUC 24 /MIC, C max /MIC)•Aminoglükosiidid (AUC 24 /MIC, C max /MIC)•Metronidasool (AUC 24 /MIC, C max /MIC)

Antibakteriaalsete preparaatide kasutamine – patsiendigaseotud aspektid I•Vanus•Kõrge vanus – nefrotoksilisuse riski tõus•Lapsed – mõned antibiootikumid (fluorokinoloonid, tetratsükliinid)vastunäidustatud•Rass – tumedanahalistel suurem invasiivse S. pneumoniae-infektsioonirisk (Paladino et al., 2002)•Kehakaal – ala- ja ülekaalulistel erinev ravimite jaotumus•Kaasuvad haigused (lisaks tuntud haigustele tõstavad invasiivse S.pneumoniae-infektsiooni riski HIV-infektsioon, dementsus, suurenenudkrambivalmidus (Paladino et al., 2002)•Immunokompetentsus•Varasem antibakteriaalne ravi•Varasem hospitaliseerimine, varasem kirurgiline ravi•Patsiendi suhtumine ja lootused•Geograafiline piirkond ja patsiendi elukoht•Tõenäoline patsiendi koostöövalmidus

Antibakteriaalsete preparaatide kasutamine:ravimite kombineerimineVastavalt patsiendi kliinilis-demograafilisele tüübile ja eeldatavalepatogeenile valitakse antibiootikumid või nende kombinatsioonidAntibiootikumide kombineerimise eesmärk:•sünergistlik efekt•resistentsuse ärahoidmine•laiem toimespekter

Ravimite kombineerimine – kriitilised seisukohad (Cunha,2004)Monoteraapia on eelistatum, kui ja kus see on võimalik•Sageli odavam•Vähem võimalusi annuste vaheljätmiseks või ravimiteinteraktsioonideks•Eksisteerib ravimite antagonism – selle esinemist in vivo on raskeprognoosida•Kombinatsioonravi hoiab ära resistentsuse kujunemist väidetavaltüksnes piiratud juhtudel:•Rifampitsiin + teised 1. rea tuberkuloosiravimid•Antipseudomonaalsed β-laktaamid + aminoglükosiid(gentamütsiin, amikatsiin, tobramütsiin)•Monoteraapiat tuleks vältida nn. “resistentsete patogeenide” korral(Pseudomonas spp., Klebsiella spp., MRSA etc.)

“Ideaalne” “respiratoorne” antibiootikum• Vajaliku spektriga, efektiivne põhiliste patogeenide (S.pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, K.pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae vastu)• Hea pulmonaalse farmakokineetikaga• Võimalusel bakteritsiidne (*)• Turvaline• Ravikuur lühike• Manustamine ×1• Odav

Antibiootikumid, mis alumiste hingamisteede infektsioonideravis on kasutusel nii empiirilise kui teadaolevale tekitajalesuunatud ravi korral•Makroliidid – toime gramnegatiivsetesse bakteritesse onebakindlam, eeskätt vanematel makroliididel (erütromütsiin); kuidtoimivad hästi rakusisestesse haigustekitajatesse (nn. “atüüpilisedtekitajad”)• β-laktaamid – ei toimi atüüpilistesse tekitajatesse!•aminopenitsilliinid•tsefalosporiinid•karbapeneemid•Tetratsükliinid•Fluorokinoloonid

Makroliidid kui antibiootikumide suurrühm•Struktuuris makrotsükliline laktoonring, millega on seotud üks võienam desoksüsahhariidi•Klassifikatsiooni aluseks laktoonringi süsinikuaatomite arv14-aatomiline15-aatomiline16-aatomiline•Erütromütsiin•Klaritromütsiin•Roksitromütsiin•Asitromütsiin•Josamütsiin•Midekamütsiin•Spiramütsiin14-aatomilise ringiga uus rühm – ketoliidid: Telitromütsiin (Ketek®)– HMR 3647; Tsetromütsiin – ABT 733) – C3 juures sahhariidiasemel karbonüül- (keto-) rühm

Makroliidide ühised omadusedToimemehhanism ja toime•Valkude biosünteesi inhibeerimine prokarüootide ribosoomi 50Salaühikul (suurel alaühikul) - seondumine P-lookusega•Sihtmärk – 23S rRNA (2900 nukleotiidi) domeen “V” -peptidüültransferaas•takistatud aminohapete üleminek tRNA-lt mRNA-le•häirub valguahela translokatsioon ja pikenemine•Eukarüootsetete rakkudele selles osas äärmiselt vähetoksiline•Bakteritsiidne toime (sõltub bakterite elutsükli faasist, hulgast jamakroliidi kontsentratsioonist) - S. pyogenes, S. pneumoniae, Mcatarrhalis•Postantibiootiline efekt•Omavahel väljendunud ristuv resistentsus

Makroliidide ühised omadusedFarmakokineetika•Vähene ionisatsioon, hea rasvlahustuvus hea penetratsioonkudedesse•Kontsentreerumine intratsellulaarsesse ruumi(granulotsüütidesse, makrofaagidesse) ja kudedesse•Kontsentreerumine hingamisteede limaskesta katvasse limakihtija sekreetidesse hea “pulmonaalne farmakokineetika”•Eritumine sapiteede ja neerude kaudu•Toimivad peamiselt hingamisteede ja pehmete kudedeinfektsioonide tekitajatesse

ToimeMakroliidide ühised omadused•Toimespekter seotud intratsellulaarse kontsentreerumisega•Toime nn. atüüpilistesse patogeenidesse (Mycoplasma, (M.hominis - resistentne) Legionella, Chlamydia liigid)•Toime ka mittetuberkuloossetesse mükobakteritesse (M. aviumintracellularekompleksi valikravimkombinatsiooni koosseisus)•Mõnedel esindajatel (Klaritromütsiin) efekti katuberkuloositekitajate suhtes•Toime grampositiivsetesse bakterutesse streptokokid,stafülokokid (ka S. pneumoniae) jt.•Ei toimi Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Enterococcus,Nocardia liikidesse ja metitsilliinresistentsetesse Staphylococcus -tüvedesse

KõrvaltoimedMakroliidide ühised omadused•>>1%: mõõdukad gastrointestinaalsed sümptomid (iiveldus,kõhuvalu, düskomfort kõhupiirkonnas, kõhulahtisus,oksendamine, maitsetunde muutused)•Harvem (

Makroliidide ühised omadusedKoostoime teiste ravimitega•CytP450 vahendusel konkurentselt metaboliseeruvate ravimitekontsentratsiooni tõus viimaste kõrvaltoimed•Metüülksantiinid (teofülliin)•Bensodiasepiinid (sh. triasolaam, midasolaam)•Südameglükosiidid•Warfariin jt. suukaudsed antikoagulandid•Tsüklosporiin A•Q-T-intervalli pikenemine EKG-s•H 1 -blokaatorid (astemisool, terfenadiin)• β-blokaatorid•GI stimulaatorid (tsisapriid)

Makroliidide ühised omadused kokkuvõttes•Rakusisene kumulatsioon•Toimivad peamiselt grampositiivsetesse ja rakusisestessebakteritesse•Efekt sõltuv ekspositsiooniajast•Vähetoksilised•Sagedasemad kõrvaltoimed on peamiselt gastrointestinaalsed

Makroliidide võrdlev farmakokineetikaMakroliidide jaotumusIntratsellulaarne Ekstratsellulaarne T 1/2(h)Erütromütsiin + +2Klaritromütsiin + +5Asitromütsiin + 14Roksitromütsiin +12

Makroliidide kasutamine I•Ülemiste hingamisteede infektsioonid (tonsilliit, farüngiit, keskkõrvapõletik,nina kõrvalkoobaste põletik)•Alumiste hingamisteede infektsioonid•Keskkonnatekkene pneumoonia erinevates kliinilistessituatsioonides, atüüpiline pneumoonia)•Kroonilise bronhiidi bakteriaalne ägenemine – vaid uuemadmakroliidid (klaritromütsiin, asitromütsiin)•Naha ja nahaaluse koe infektsioonidAinult klaritromütsiin:•Mittetuberkuloossete mükobakterite põhjustatud infektsioonid M. avium -kompleks (MAC) - valikravim kombinatsioonis etambutooli ja rifampitsiini võirifabutiiniga•Viimase aja uuringud on näidanud efekti ka tuberkuloositekitajate suhtes –multiravimresistentse tuberkuloosi raviskeemides kasutusel•H. pylori eradikatsioon (skeemides koos teiste preparaatidega)

Makroliidide kasutamine II•Mitte ainult hingamisteede ning naha ja nahaaluse koe infektsioonid•Peptilise haavandi ravis (H. pylori eradikatsiooniterapia: “kolmikravi” koosteise antibiootikumi ja prootonpumba inhibiitoriga)•Ei kõrvalda düspepsiat, mis ei ole seotud haavandiga•Harva esineb H. pylori makroliidresistentsust•Gastrointestinaalsed infektsioonid (asitromütsiin: Escherichia, Shigellatüved (Gordillo et al., 1993), Salmonella typhi (Girgis et al., 1999)•C. trachomatis-tekkene uretriit: asitromütsiin 1 x 1 g samaväärne kui 7päeva doksütsükliini 100 mg x2 (Martin et al., NEJM 1992)•Trahhoom•Ateroskleroos – seose tõttu C. pneumoniae infektsiooniga (Meier et al.,1999); suure patsiendihulgaga uuringud käimas•Malaaria – P. falciparum’il kõrge klorokiiniresistentsus – asitromütsiin onefektiivne (Andersen et al., 1995)

Klaritromütsiini jt uuemate makroliidide eelisederütromütsiini ees•Selgepiiriline imendumine (55%)•Laiem toimespekter – lisaks:•gramnegatiivsed respiratoorsed patogeenid (M. catarrhalis) –võimalik rakendada kroonilise bronhiidi ägenemise korral japneumoonia ravis vanematel ja modifitseerivate teguritegapatsientidel•mittetuberkuloossed mükobakterid ja M. tuberculosis•Lihtsam manustamisskeem (×2… ×1 sõltuvalt ravimvormist)•Vähem kõrvaltoimeid•Olemas mitteantibiootilised (immunomoduleerivad) toimed

Erijuhud, mil kasutatakse ka muid antibiootikume•Aspiratsioonisündroom (aspiratsioonipneumoonia)•Nosokomiaalpneumoonia (haiglatekkese pneumoonia) mõnedvormid•Kui varasem antibakteriaalne ravi olnud ebaefktiivne•Struktuurse kopsuhaiguse olemasolu:•Bronhiektaasiatõbi•Kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse kaugelearenenudvormid•Tsüstiline fibroos•Tsüstkops, bronhogeensed tsüstid jne.

Kopsukliinikus erijuhtudel kasutatavad antibiootikumidAminoglükosiidid•Halb tungimine kopsukoesse ja hingamisteede sekreetidesse(kontsentratsioon seal vaid 10-45% seerumi kontsentratsioonist)•Aktiivsuse järsk langus happelises keskkonnas (nekroosi jaabstsessi piirkonnas): efekt langeb 8× kui pH 7,46,4•Toksilised (neerudele ja närvisüsteemile (kuulmis- jatasakaalunärv)Linkoosamiidid (klindamütsiin ja linkomütsiin)•Toime grampositiivsetesse ja anaeroobsetesse bakteritesse –katmata gramnegatiivsed•kõrvaltoimed (kõhulahtisus jt.)Vankomütsiin – reservantibiootikum

G-penitsilliin ja selle probleemid•Adekvaatne enamikul S. pneumoniae-tekkese pneumoonia juhtudel•Millal on tekitajaks S. pneumoniae?• Lobaarne e. krupoosne – haarab tervikuna vähemalt üht sagaratvõi segmenti, tüüpiline äge algus, iseloomulik haiguskulg (?)• Verekülvid•Vajadus sageli manustada•halb p.o. biosaadavus•Suured annused vajalikud (mitte alla 3,0 ×10 6 U ×4)•Kitsas toimespekter•Kasvav resistentsus, mistõttu olemas tõenäosus ravi ebaõnnestumiseks(10-15%)•Tartus andmed vastukäivad: diskdifusioonimeetodil ~20% S.pneumoniae tüvedest; seevastu 6,1% MIC j. mõõdukalt ja 96,9% täiestitundlikud (Altraja et al.; 2004)

Aminopenitsilliinid•Peaaegu sama spekter, mis penitsilliin G-l•Pisut suurem aktiivsus gramnegatiivsete bakterite suhtes•Tundlikud bakteriaalsete β-laktamaaside suhtes•Plasmiid-vahendatud β-laktamaasi inhibeerivate ainete(sulbaktaam, klavulaanhape, tasobaktaam) lisamine tõstab aktiivsustS. aureus, M. catarrhalis, H. influenzae, K. pneumoniae, E. coli,Bacteroides spp. suhtes•Ei anna aga aktiivsust järgmiste liikide suhtes:•Pseudomonas spp.•Enterobacter spp. (kromosoomaalne β-laktamaas)•Serratia spp.•Citrobacter spp.

Tsefalosporiinid – 4 põlvkonda•I. Eeskujulik aktiivsus grampositiivsete organismide vastu (S.pneumoniae, S. aureus), osakaal empiirilises ravis piiratud, kuid kasutuselorganism-spetsiifilises ravis (tsefaleksiin jne.)•II. Eelmisega võrreldes parandatud aktiivsus gramnegatiivseteorganismide suhtes (H. influenzae) – β-laktamaasresistentsed(tsefuroksiim, tsefprosiil)•III. Iseloomulik laiendatud gramnegatiivse floora katmine, kuidnõrgenenud toime grampositiivsete mikroorgamismide vastu (eriti S.aureus). Jagatakse antipseudomonaalseteks (tseftatsidiim) jamitteantipseudomonaalseteks (tsefotaksiim, tseftriaksoon)•IV. Lai nii gramnegatiivne kui grampositiivne spekter. Kasutuselimmuunsupressiooniga haigetel, kui kahtluse all on gramnegatiivneinfektsioon ja väga rasketel juhtudel, näit. hooldekodupneumooniad eakatelisikutel. Meil kasutatakse harva (tsefepiim)

Fluorokinoloonid - 3 põlvkondaI. Norfloksatsiin. Toime gramnegatiivsetesse bakteritesse, erituminekiire ja põhiliselt neerude kaudu – uroinfektsioonide raviII. Ofloksatsiin, tsiprofloksatsiin – lai spekter, kuid toimegrampositiivsetele ja atüüpilistele (intratsellulaarsetele) tekitajatelesiiski nõrk. Keskpärane penetratsioon kudedesse ja sekreetidesseIII: Moksifloksatsiin, gemifloksatsiin, trovafloksatsiin, sparfloksatsiin –lai spekter, parandatud toime grampositiivsetele ja atüüpilistelepatogeenidele, efektiivne peaaegu kõigi pneumooniatesilekutsuvate mikroorganismide suhtes, sh. penitsilliinresistentneS. pneumoniae. Puuduseks vähene efekt P. aeruginosa suhtes.Olemas mõned soodsa mitteantibiootilised toimed(tsiliaarfunktsiooni parandamine) Ei ole Eestis praegu saadaval.

Ravimi manustamise tee valik pneumoonia jt. alumistehingamisteede infektsioonide korral•Suukaudne ravi seal, kus võimalik•Parenteraalne ravi seal, kus vaja•Hospitaliseeritud patsientidel alustada i.v.

Suukaudsele ravile siirdumine pneumoonia korral“Switch therapy” on võimalik kui:•Patsiendi kliiniline seisund paraneb•On vähenenud köha•On vähenenud hingamispuudulikkus•Selgelt on langemas palavik•Langemas on leukotsütoos•Patsient on hemodünaamiliselt stabiilne•Puudub kaasuvate haiguste dekompensatsioon•Puuduvad pneumoonia tüsistused (sh. südamepuudulikkus•Puuduvad resistentsed või kõrge riskiga seotud patogeenid(Pseudomonas spp., S. aureus, K. pneumoniae)•Patsient on võimeline suu kaudu ravimeid võtma•Seedetrakti imendumisvõime on rahuldav

Suukaudsele ravile siirdumine pneumoonia korral“Switch therapy”:•p.o. sama või sama spektriga farmakon, kui oli i.v. (“step-downtherapy”)•Kui i.v. antibiootikum asendatakse teise ainega, järjestikune ravi(“sequental therapy”)•Tavaliselt kolme päeva möödudes

Näidustused pneumooniahaige varaseks haiglastväljakirjutamiseks (ATS, 1998)•Tervishoiukulud ambulatoorsel ravil 10-20× väiksemad kuihospitaliseeritud patsiendil•Eelduseks on efektiivne esialgne raviVõimalik järgmiste kriteeriumide täitumisel:•Olemas kliiniline paranemine 48-72 tunni jooksul•Võimalik üle minna i.v. manustamiselt p.o. ravile•Seisund kliiniliselt stabiilne•Köha ja hingeldus on positiivse dünaamikaga•Patsient on olnud palavikuvaba vähemalt 8 tundi•Valgeverepilt on normaliseerumas•Kaasuvad haigused on stabiilses seisus•Suukaudne ravi on võimalik ja imendumine seedetraktist on normaalne•Patsient on kooperatiivne•Kõik tingimused koduseks hakkamasaamiseks on olemas•On võimalik kindlustada patsiendi jälgimine (perearst)

Ravi kestus alumiste hingamisteede infektsioonide korral•Puuduvad universaalsed seisukohad, mis oleksid ühised kõikideleAHTI vormidele•Tüüpilise pneumoonia korral vastavalt patsiendi paranemisekriteeriumide täitumisele•Reglementeeritud pikkusega raviskeemid:•Kroonilise bronhiidi ägenemine•Äge bronhiit•Atüüpiliste tekitajat põhjustatud hingamisteede infektsioonid,kui vastava tekitaja olemasolu on dokumenteeritud•Reglementeeritud korduvusega ravikuurid kroonilise persisteerivaja perioodiliselt ägeneva infektsiooni korral•Bronhiektaasiatõbi

Pneumoonia ravi kestus• Puuduvad kontrollitud uuringute andmed• Tüüpilise pneumoonia ravi lõpetada, kui taanduvad bakteriaalselepõletiku tunnused:•Patsient palavikuvaba 72 h•CRV sisalduse langus normi piiresse (10 mg/L)• Tavaliselt kujuneb ravi kestuseks 5-10 päeva, selle määrab:•Haige seisundi reageerimine ravile•Kaasuvad haigused ja vanus•Komplikatsioonide teke•Patogeen•Kasutatav ravim (pikatoimelised makroliidid (asitromütsiin) jaanti-Streptococcus-kinoloonid – ravi kestus 30% lühem)• Atüüpiliste pneumooniate korral kestus reglementeeritud

Atüüpilise pneumoonia ravi kestus• Atüüpiliste pneumooniate korral kestus reglementeeritud• C. pneumoniae – 2-3 nädalat• M. pneumoniae – vähemalt 3 nädalat• Legionella spp. - ≥2 nädalat, soovitatav kuni 3 nädalat• *Pikatoimeliste preparaatidega (asitromütsiini, 3. põlvkonnakinoloonidega) (×1) võimlik 25-30% lühemalt

Ravi kroonilise bronhiidi ägenemisel - mitterasked juhudKestus - vähemalt 5 päeva, kui pole teisiti sätestatudUued makroliidid:•asitromütsiin 500 mg×1 3 päeva•või klaritromütsiin 500 mg×2 5 päeva2. põlvkonna või uuemad kinoloonid:•tsiprofloksatsiin 500 mg×2 5 päevaβ-laktaam (aminopenitsilliin)•amoksitsilliin 500-1000 mg×3 (ei ole sageli efektiivne!)β-laktaam + β-laktamaasi inhibiitor või 2. põlvkonna tsefalosporiin):•amoksitsilliin + klavulaanhape 500-875 mg×2...3•või tsefuroksiimaksetiil 250-500 mg×2 5 päeva

Sagedasemad vead alumiste hingamisteede infektsioonideantibakteriaalses ravis•Ei ravita haigust, vaid ravitakse kolonisatsiooni•Ravitakse mitteinfektsioosset haigust, mis kulgeb palavikuga (näiteks SLE,“ravimpalavik”, pahaloomulised kasvajad jne.)•Ravitakse haigust, mida saab ja tuleb lahendada kirurgiliselt (abstsess,empüeem, avastamata põletikukolle või sepsis jne.)•Kodune i.v. ravi•Empiiriline ravi ei arvesta kõiki tegureid ja ei toimi (“ei lähe pihta”)•Ravi on alalävine (suboptimaalne)•Vale kombinatsioon•Doseerimise vead•Eksimine ravi kestusega•Ravi tegeliku toime väär hindamine konkreetses kliinilises kontekstis•Ilmse ravivea ebaõige parandamine või ebaadekvaatne reageerimine•Ebaõige resistentsuse võimalikkuse hindamine empiirilises ravis•Ebaõige farmakokineetika hindamine•Ebaõige ravimite koostoimete hindamine•Kõrvaltoimete ebaadekvaatne hindamine•Ravi maksumuse väär käsitlemine

“Ravimpalaviku” tunnusedAnamnees:•Suur osa patsientidest, kuid mitte kõik, on atoopikud•Paljud patsiendid on olnud kõnealusel sensibiliseerival ravil päevivõi aastaid “ilma probleemideta”Füüsikaline uurimine:•Palavik võib olla nii madal kui kõrge (39-41 ºC)•Relatiivne bradükardia (suhtes kõrgesse palavikku)•Patsiendid taluvad kõrget palavikku suhteliselt hästiLaboratoorsed testid•Leukotsütoos koos vasakulenihkega•Eosinofiilid olemas, kuid tõelist eosinofiiliat esineb harva•SR kiirenemine suuremal osal juhtudest•Varane, kerge ja mööduv seerumi aminotransferaaside aktiivsusetõus•Negatiivsed verekülvid

Resistentsuse vältimineVältimaks resistentsust, peab antibakteriaalnefarmakoteraapia olema:• Tugevatoimeline• Fokusseeritud (tõenäolisele) relevantsele haigustekitajale• Lühiaegne• Adekvaatne• MõistusepäraneResistentsust ei saa tekkida kui:• Efektiivse antibiootikumi kasutamine tagab bakterite populatsioonihävimise enne, kui kujuneb resistentsus• Kui ei ole bakterit, millele antibiootikum toimiks, ei teki resistentsustka siis, kui antibiootikumi manustatakse pikemat aega (näit.põletikku moduleerivatel näidustustel)

Kitsas versus lai toimespekterLai antibakteriaalne spekter (laia spektriga ravim või mitme ravimikombinatsioon) ja kopatogeen või “süütu” juhuslik bakter•Eeldus: mitterünnatav kopatogeen või “süütu juhuslik bakter”peavad olema kasutatava skeemi suhtes (mõõdukalt) tundlikudTulemus:•Vankomütsiin (lai spekter): kasutamisel S. aureus’e infektsioonikorral → vankomütsiinresistentne enterobakter•Uued fluorokinoloonid – laia spektriga•Gramnegatiivsete bakterite ja S. aureus’e katmine ei ole alatikeskkonnatekkese pneumoonia ravis vajalik

Resistentsuse tekkimise “inimlikud” teed• Antibakteriaalsete preparaatide liigkasutamine (inimestel,veterinaarias, põllumajanduses)• Madalad annused• Ebaõige annustamise sagedus• Liialt pikaajaline ravi• Profülakiline antibiootikumide kasutamine• Kasutamine mujal kui inimestel (veterinaarias)• Kliinilised uuringud, kus jäetakse välja resistentsetepatogeenidega patsiendid• Kliinilised uuringud, mis keskenduvad üksnes kliinilisteleväljundparameetriteleJoseph M. Blondeau, 2001

Antibiootikumide liigkasutust soodustavad tegurid -tervishoiuasutusedTeadmiste puudumine• Puudulik süvenemine diagnoosi ja ravipõhimõtetesse• Viirusinfektsiooni kliiniliste tunnuste ja haiguskulu mittetundmineKogemus• Diagnoosimise ja ravimite ordineerimise tavad pärinevadantibiootikumresistentsuse eelsest ajastLootused• Usk, et patsiendid loodavad antibiootikumi määramist/väljakirjutamist• Usk, et patsientide (“klientide”) rahulolu on seotud vaid ravimiordineerimise/väljakirjutamisegaMajanduslik külg• Ajaressursi piiratus• Personali motiveerimine sõltub liigselt patsientide rahulolust jakordusvisiitide arvustBelongia & Schwartz, 1998

Antibiootikumide liigkasutust soodustavad tegurid – patsiendidja avalik sektorTeadmiste puudumine• Puudulik info bakteriaalsete ja viiruslike infektsioonide erinevustestKogemus• Varasem ravikogemus antibiootikumidega viirusinfektsioonide puhul(eriti siis, kui tundus aitavat)Lootused• Usk, et mõned seisundid vajavad tõepoolest antibakteriaalset raviMajanduslik külg• Vajadus pöörduda tagasi tööle, lastel kooli või lasteaedaBelongia & Schwartz, 1998

Resistentsus makroliidide suhtes I1. Toime sihtkoha modifitseerumine (metüülimine) bakteritel•23S rRNA modifitseerumine metüültransferaasi poolt•Kodeerivad geenid: ermB ja väga harva ermTR (Erythromycin-Ribosome.Methylation)•Konstitutsionaalne – kõrge ristresistentsus makroliidide vahel, kõrgemakroliidresistentsus (S. pneumoniae MIC >64 mg/L, Leclerq & Courvalin, 2002)•Indutseeritav – madal resistentsus, säilib linkoosamiidtundlikkus, kui juurestpuudub indutseeriv makroliid•Tulemus: “MLS B -fenotüüp” (Linkoosamiid-Streptogramiin Tüüp B) – puudub võimesiduda makroliide, linkoosamiide ja B-tüüpi streptogramiini - resistentsus2. Väljapumpamine e. nn. “Efflux”•Membraanseotud pump “Major Facilitator Superfamily” (MFS)•Teostab 14- ja 15-aatomiliste makroliidide spetsiifilist pumpamist bakterirakust välja –S. pneumoniae MIC 1-32 mg/L•Kodeerivad geenid: mefA ja mefE (“Macrolide Efflux”)•Tulemus: “M-fenotüüp”: madal makroliidresistentsus, säilib klindamütsiintundlikkus

Resistentsus makroliidide suhtes II3. Ribosomaalsed mutatsioonid•rrl ja rplD geenid, isoleeritud S. pneumoniae tüvedel (Pihlajamäki etal., 2002)•Tõusevad MIC-d erütromütsiini suhtes proportsionaalselt sellega,mitu neljast rrl alleelist on muteerunud (Tait-Kamradt et al., 2000)•Teised mutatsioonid

Juhtivate alumiste hingamisteede infektsioonide tekitajateresistentsus: S. pneumoniaeS. pneumoniae antibiootikumresistentsuse ajalugu•Penitsilliini (mõõdukalt), tetratsükliini, erütromütsiini suhtes – ilmnes1960. aastatel•Kõrge penitsilliinresistentsus – 1970. aastad•Tsefalosporiinide ja fluorokinoloonide suhtes, kõrgepenitsoilliinresistentsuse globaalne levik – 1980-90. aastad•Multiresistentsus – defineeritav kui resistentsus vähemalt kolme eriantibiootikumide rühma kuuluva antibiootikumi suhtes – 1980. Aastad(algus Hispaanias, praegu üle Maakera)

Streptococcus pneumoniae resistentsusMakroliidide suhtes (vt. eespool)•Ribosomaalse RNS (rRNA) modifitseerumine – resistentsusmakroliid-linkoosamiid-streptogramiin-B (MLSB) –grupiantibiootikumide suhtesPenitsilliinresistentsus praegu (Felmingham et al., 2002)•Madal Põhjamaades ja Lääne-Euroopa põhjapoolsemates riikides(Madalmaades 3,9%, Austrias 5,3%, Rootsis 9,4%, Suurbritannias14,3%); Austraalias 4,4%, Indoneesias 0%•Kõrge (>50%) Hispaanias, Prantsusmaal (seal ka suurkõrgresistentsuse esinemine); Ida-Euroopas (Ungari, Rumeenia>40%); Ladina-Ameerikas (8,1-24,1%); USA’s 32,6%, Kanadas 10,6%•Väga kõrge – Aasias (44,5% Japanis, 71,5% Lõuna-Koreas)•Eestis (Tartu):•Tundlikud: 93,9%•Mõõdukalt tundlikud 6,1%•Resistentsust ei ole (0%)

Haigustekitajate suurenev resistentsusS. pneumoniae täielik resistentsus Euroopas(The Alexander Project, Felmingham & Washington, 1999)%2520,22014,81992156,719961050PenitsilliinAmoksitsilliin/klavulaanhapeKlaritromütsiin

Penitsilliinresistentsuse probleemidPatsiendipoolsed riskifaktoridVanus (>65 a.)•ImmuunsupressioonVarasem β-laktaamide kasutusPenitsilliinresistentsus on markeriksantibiootikumresistentsusele üldse• Trimetopriim-sulfametoksasool• Makroliidid• Tetratsükliinid• Klooramfenikool Goldstein & Garau, 1994

S. pneumoniae kinoloonresistentsus21,510,501,7Resistentsuse %kõigis eagruppides065432101990 19975,50,81988 1997Väljakirjutamine pro100 inimest aastasChen et al. NEJM 1999

S. pneumoniae kinoloonresistentsus32,521,510,5012,615-64 a. >65 a.Resistentsustrohkem eakatel (%)Kinoloonresistentsete S. pneumoniae tüvede suurem riskresistentsuseks teiste antibiootikumide suhtes• Penitsilliin 5ו Trimetopriim-sulfametoksasool 3,9ו Tetratsükliin 2,7×Chen et al. NEJM 1999

Haemophilus influenzae resistentsusPõhimehhanism – β-laktamaaside produktsioon•Selle mehhanismiga resistentsus ampitsilliini suhtes (1970. a.-d)•TEM-1 (oluliselt sagedasem) ja ROB-1: tingivad resistentsusepenitsilliinile, aminopenitsilliinidele ja mõnedele tsefalosporiinidele –inhibeeritavad β-laktamaasiinhibiitorite (klavulaanhape) pooltβ-laktamaas-positiivse H. influenzae levik (Felmingham et al., 2002):•Kõrge Prantsusmaal (22-31%, Iirimaal (17-26%), Belgias jaSuurbritannias (15-18%); USA’s (24-35%)•Madal Saksamaal (3-7%), Madalmaades (3-6%) ja Austrias (3-4%)•Eestis (Tartu): 3,0%•Harva (

Moraxella catarrhalis’e resistentsusPõhimehhanism – β-laktamaaside produktsioon•Selle mehhanismiga resistentsus ampitsilliini suhtes (viimase 30aastaga)•BRO-1 ja BRO-2: tingivad resistentsuse penitsilliinile,aminopenitsilliinidele ja mõnedele tsefalosporiinidele – inhibeeritavad β-laktamaasiinhibiitorite (klavulaanhape) pooltβ-laktamaas-positiivse M. catarrhalis’e levik (Hoban & Felmingham,2002):•>90% üle kogu maailma•Eestis (Tartu): 96.0%

Levinud AHTI tekitajate resistentsuse mehhanismid (Felmingham et al., 2002)Patogeen Antibiootikum Resistentsuse peamine mehhanismS. pneumoniae β-laktaamid PBP muutlikkusMakroliididTetratsükliinidTMP-SMXKlooramfenikoolFluorokinoloonidrRNA modifitseerumine metüültransferaasi (erm-geenideproduktid) poolt;14- ja 15-aatomiliste makroliidide väljapumpamine (mef)M-proteiini kodeerivate märklaudgeenide kaitseInaktiveerimine atsetüültransferaasi pooltTakistatud seondumine dihüdropteroaadi süntetaasi jadihüdrofolaadi reduktaasigaDNA topoisomeraaside geenide (parC ja parE) ja DNAgüraasi (gyrA) mutatsioonid;Endogeensete multiravimefflukssüsteemidehüperekspressioonH. Influenzae β-laktaamid β-laktamaaside TEM-1 ja ROB-1 produktsioonM. catarrhalis β-laktaamid β-laktamaaside BRO-1 ja BRO-2 produktsioon

Levinud AHTI tekitajate resistentsuse reaalne mõjuravitulemustele•Väga vähe sellele küsimusele suunatud uuringuid•S. pneumoniae penitsilliinresistentsusel siiski vähene mõjukeskkonnatekkese pneumoonia ja bakterieemia ravitulemustele(Schito & Marchese, 2004)•4,8-kordne mädaste komplikatsioonide riski tulemus ühesuuringus (Metlay et al., 2000)•Suurem mõju meningiidi ja keskkõrvapõletiku lõppele•Vastavate uuringute järgi on suur vajadus