farmaceutski pripravak koji sadrži ciprofloksacin i postupak za ...

HR P20020153A A2OPIS IZUMAPodručje izuma5101520Izum je iz područja farmakologije.Ovaj izum odnosi se na farmaceutske smjese koje sadrže ciprofloksacin i na postupak njihova priređivanja. Konkretno,ovaj izum odnosi se na farmaceutske smjese koje sadrže ciprofloksacin i trenutačno ga otpuštaju, te na postupakpriređivanja takvih smjesa.Stanje tehnikeCiprofloksacin je bakterijsko kemoterapeutsko sredstvo koje pripada obitelji fluoro kinolina (girazni inhibitori).Kemijska formula ciprofloksacina je 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-okso-7-(1-piperazinil)-kinolin-3-karboksilnakiselina i koristi se u obliku ciprofloksacin monohidroklorid monohidrata (HU 187,580).Poznato je da se nakon oralne primjene ciprofloksacina on brzo apsorbira iz probavnog sustava. Tijekom apsorpcije,aktivan sastojak ne metabolizira u jetri u značajnom opsegu pa je zbog toga razloga njegova biološka raspoloživost oko70%. Koncentracija u serumu povećava se razmjerno dozi i najveća koncentracija postiže se nakon 1-2 sata nakonprimjene. U osoba zdravih bubrega, poluvrijeme koncentracije seruma iznosi oko 4 sata.U svjetlu gore navedenih farmakokinetičkih svojstava ciprofloksacina, trenutačno otpuštanje aktivnog sastojka je vrloznačajan zahtjev tako da dozirajući oblik nema vremenski pomak apsorpcije aktivnog sastojka.25303540Empirijska iskustva su pokazala da priređivanje farmaceutskih smjesa koje sadrže ciprofloksacin, koje trenutačnootpuštaju aktivan sastojak, nije jednostavna zadaća. Nakon prilagođavanja sastava tableta koje sadrže norfloksacin[1-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-okso-7-(1 -piperazinil)-kinolin-3-karboksilna kiselina, tk. aktivan sastojak koji je vrlosrodan ciprofloksacinu; vidi GB 2,160,519] u ciprofloksacin, dobivene su tablete koje vrlo sporo otpuštaju aktivansastojak (HU 196,710).Farmaceutske smjese koje su opisane u patentu GB 2,610,519 sadrže polivinil pirolidon ili mikrokristalnu celulozu kaovezivo, lauril sulfat kao ubrzivač otapanja i magnezijev stearat kao lubrikant. Priređivanje farmaceutskih smjesa sneposrednim otpuštanjem, koje sadrže ciprofloksacin, opisano je u patentu HU 196,710. Farmaceutske smjese koje suopisane u ovoj patentnoj prijavi sadrže uz aktivan sastojak ciprofloksacin suho (u vodi netopljivo) vezivo s osnovomkoja je mikrokristalna celuloza; sredstvo za razgradnju kojemu je osnova škrob, derivat celuloze i/ili polivinil pirolidonte lubrikant. Premda je otapanje tableta ciprofloksacina opisano u HU 196,710 brže od onoga za tablete koje supriređene sukladno GB 2,160,159, brzina otpuštanja je veća od 50% nakon 5 minuta.Brzina otpuštanja cirpofloksacina iz farmaceutskih smjesa koje ga sadrže i koje su priređene sukladno patentima GB2,160,519 i HU 196,710 prikazana je u tablici I.Tablica IPrethodna tehnika 5 minuta 10 minuta 15 minuta 30 minutaGB 2 160 519 (primjer 1) 3% 7% 9% 13%HU 196 710 (primjer 1) 51% 81% 92% 96%45Rješenje tehničkog problema s primjerima realizacijeCilj ovog izuma je priređivanje farmaceutskih smjesa koje sadrže ciprofloksacin, odgovarajuće tvrdoće i bržegotpuštanja aktivnog sastojka, nego što je slučaj sa smjesama prethodne tehnike.5055Ovim izumom postignut je gore navedeni cilj.Ovaj izum odnosi se na farmaceutske smjese s trenutačnim otpuštanjem koje sadrže ciprofloksacin, vezivo, sredstvo zarazgradnju i proizvoljno druga farmaceutska pomoćna sredstva koja sadrže – u odnosu na ukupnu masu smjese - 60-80% (težinski) ciprofloksacina (u obliku ciprofloksacin hidroklorid monohidrata), 2-10% (težinski) maltodekstrina, 5-15% (težinski) sredstva za razgradnju tipa karboksimetil škroba, 3-6% (težinski) silicijeva dioksida, 1-3% (težinski)lubrikanta i - ako se radi o tabletama koje su prevučene tankom prevlakom - 2-6% tvari za tanku prevlaku.Ovaj izum temelji se djelomično na iznenađujućem nalazu da sredstva za razgradnju koja se temelje na karboksimetil2

HR P20020153A A2škrobu imaju vrlo povoljan učinak na otapanje aktivnog sastojka, ciprofloksacina.5Učinak sredstava za razgradnju, različitog tipa, na otapanje tableta ciprofloksacina prikazan je u tablici II. U tablici jenaveden sastav tableta i također čvrstoća protiv lomljenja, te vrijeme razgradnje tableta koje je mjereno korištenjem silestlačivanja od 20 kN. Tablete su priređene miješanjem aktivnog sastojka, ciprofloksacina, koji je pogodan za izravnostlačivanje u tablete s dodatnim pomoćnim sredstvima u mješaču gravitacijskog tipa. Praškasta smjesa je stlačena utablete mase 367 mg na Fette E XI jednobušačkom stroju korištenjem udubljenog (konkavnog) pomagala promjera 11mm. Svaka tableta sadrži 275 mg ciprofloksacina.10 Tablica IIDjelovanja sredstava za razgradnju na brzinu otapanja ciprofloksacina (izravno stlačivanje – bez veziva)Sredstvo za razgradnju sukladno HU Ostala sr. za razgradnju196,710Broj eksperimenta 1 2 3 4 5 6 7 8Ciprofloksacin hidroklorid monohudrat 291,0 291,0 291,0 291,0 291,0 291,0 291,0 291,0Magnezijev stearat 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,01/ Krospovidon 40,02/ Natrijev karboksimetil škrob 40,03/ Kukuruzni škrob 40,04/ Škrob 1500 40,05/ L-HPC 40,06/ Guarska guma 40,07/ Natrijev alginat 40,08/ Natrijev karboksimetil škrob 40,0Čvrstoća protiv lomljenja (N) 81,7 70,7 27,9 18,7 79,4 20,1 33,4 14,6Vrijeme razgradnje (minute) 10,04 1,0 13,9 6,7 3,1 4,9 45,0 0,415202530354045Krospovidon = umreženi polivinilpirolidon, HPE: str. 143,Škrob 1500 = djelomično hidrolizirani kukuruzni škrob, HPE: str. 491L-HPC = hidroksipropil celuloza s niskim stupnjem supstitucije, HPE: str. 427.Gore navedena pomoćna sredstva su detaljno opisana na naznačenim stranama priručnika "Handbook of PharmaceuticalExcipients" (HPE), 2. izdanje (1994), The Pharm. Press, London (editor: A. Wade and P. Weller).Iz rezultata koji su navedeni u tablici II može se vidjeti da bez veziva, tablete odgovarajuće tvrdoće mogu se prireditijedino uporabom sredstava za razgradnju koja su preporučena u patentu HU 196,710, odnosno Krospovidona, koji je naosnovi polivinil pirolidona (eksperiment br. 1), natrijeve karboksimetil celuloze, koja je na osnovi derivata celuloze(eksperiment br. 2) i L-HPC, koji je na osnovi hidroksipropil celuloze s niskim stupnjem supstitucije (eksperiment br.5).Najbrža razgradnja se postiže koristi li se sredstvo za razgrađivanje na osnovi karboksimetil škroba (eksperiment br. 9).Međutim, čvrstoća tako dobivenih tableta protiv lomljenja je slaba. Tablete koje su načinjene korištenjem ostalihsredstava za razlaganje (kukuruzni škrob škrob, djelomično hidroliziran škrob, natrijev alginat i guarska guma) neudovoljavaju zahtjevima bilo glede vremena razlaganja ili tvrdoće tih tableta.Ovaj izum se također zasniva na sljedećoj iznenađujućoj spoznaji da sredstva za razgradnju koja su na osnovikarboksimetil škroba pokazuju osobito poželjan učinak na otapanje ciprofloksacina ne samo u odsutnosti veziva, većtakođer i uz prisutnost veziva koja su topljiva u vodi i koja doprinose odgovarajućoj tvrdoći tableta. Ovaj nalaz je timviše iznenađujući budući da sredstva za razgradnju koja su opisana u patentu HU 196,710 [derivati celuloze, kao što jenatrijeva karboksimetil celuloza, hidroksipropil celuloza koja je supstituirana u niskom stupnju (L-HPC), derivatipolivinil pirolidona (npr. Krospovidon) i ostala sredstva za razgrađivanje, npr. natrijev alginat ili guarska guma] nisudovoljno učinkovita u prisutnosti u vodi topljivih (vlažnih) veziva.Nasuprot tome, nađeno je da ako se istovremeno koristi maltodekstrin kao vezivo i sredstvo za razgradnju koje je naosnovi karboksimetil škroba, dobivaju se tablete koje sadrže ciprofloksacin s odličnom otpornošću protiv lomljenja sekstremno brzim otpuštanjem aktivnog sastojka.Rezultati su sažeto prikazani u tablici III.3

HR P20020153A A25Pri priređivanju tableta kao vezivo se rabi maltodekstrin. Komponente koje su opisane u Tablici III miješaju se – sizuzetkom magnezijeva stearata – smjesa se mijesi uz vlaženje vodom, suši, prosijava, homogenizira s magnezijevimstearatom i stlačuje u tablete mase 374 mg na Fette E XI jednostrukom stroju za bušenje korištenjem konkavnogpomagala koje ima promjer 11 mm. Svaka tableta sadrži 250 mg ciprofloksacina.Tablica IIIDjelovanje sredstva za razgradnju na brzinu otapanja ciprofloksacina (u prisutnosti veziva za vlažno granuliranje)10152025303540Broj eksperimenta 9 10 11 12 14Ciprofloksacin hidroklorid monohidrat 291,0 291,0 291,0 291,0 291,0Maltodekstrin 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0Silicijev dioksid 12,0 12,0 12,0 12,0 12,0Magnezijev stearat 3,0 3,0 3,0 30, 3,09/ Krospovidon 38,010/ L-HPC 38,011/ Natrijev alginat 38,012/ Guraska guma 38,013/ Natrijev karboksimetil škrob 38,0Čvrstoća protiv lomljenja (N) 111,1 71,2 103,7 112,6 110,6Vrijeme razgradnje (minute) 26,0 9,7 38,8 15,7 7,1Otapanje (%)5 minuta 15,0 31,7 16,4 18,6 87,610 minuta 22,9 52,0 23,8 43,4 96,015 minuta 31,7 76,0 36,6 61,6 97,030 minuta 49,7 96,0 66,0 78,3 99,0Podaci u tablici III jasno pokazuju da se u prisutnosti maltodekstrina kao veziva može postići trenutačno otpuštanjeaktivnog sastojka, korištenjem karboksimetil škroba kao sredstva ara razgradnju. Istovremeno, otpornost premalomljenju takvih tableta u kojima je sredstvo za razgradnju karboksimetil škrob nije manja od one tableta koje sadržesredstva za razgradnju različitog tipa. Štoviše, u nekim slučajevima je otpornost prema lomljenju tableta ovog izuma čaki veća.Prema tome, ovaj izum se zasniva na spoznaji da farmaceutska smjesa koja sadrži ciprofloksacin, maltodekstrin isredstvo za razgradnju koje je na osnovi karboksimetil škroba, ima vrlo dobru mehaničku čvrstoću, tvrdoću i pokazujebrže otpuštanje aktivnog sastojka nego tablete koje su priređene metodama prethodne tehnike.Farmaceutske smjese ovog izuma sadrže ciprofloksacin poželjno u obliku ciprofloksacin hidroklorid monohidrata.Uzimajući u obzir visoku pojedinačnu dozu ciprofloksacina (500 mg, tj. 591 mg u odnosu na ciprofloksacin hidrokloridmonohidrat), sadržaj aktivnog sastojka je visok, odnosno 60-80 % (težinski), u odnosu na ukupnu težinu smjese.Maltodekstrin koji se koristi kao vezivo u farmaceutskim smjesama ovog izuma je oligosaharid koji se može prireditihidrolizom škroba i u hladnoj vodi čini slabo viskoznu koloidnu otopinu. Maltodekstrin je opisan detaljno u "Handbookof Pharmaceutical Excipients" (HPE), 2. izdanje (1994), The Pharm. Press, London (ed: A. Wade and P. Welier), str.289-291.Pojam “smjesa s neposrednim otpuštanjem aktivnog sastojka” odnosi se na smjese u kojima je bar 80% ciprofloksacinaotpušteno unutar 5 minuta, pri čemu je mjerenje izvršeno sukladno metodi koja je opisana u USP 23, The United StatesPharmacopoeia, 1995, str 379.Farmaceutske smjese sukladno ovom izumu sadrže natrijev karboksimetil škrob kao sredstvo za razgrađivanje koje je naosnovi karboksimetil škroba. Takva sredstva za razgradnju koja su na osnovi natrijeva karboksimetil škroba mogu seprirediti iz različitih tipova škroba biljnog porijekla djelomičnim karboksimetiliranjem hidroksilnih skupinapolisaharidnog lanca, odnosno poprečnim vezanjem, do određenog stupnja. Postoji nekoliko komercijalno dostupnihsredstava za razgradnju koja se temelje na natrijevu karboksimetil škrobu koja se međusobno razlikuju topljivošću uvodi, pH vrijednošću vodenog ekstrakta i gubitkom pri sušenju. Natrijev karboksimetil škrob opisan je detaljno u knjizi"Handbook of Pharmaceutical Excipients" (HPE), 2. izdanje (1994), The Pharm. Press, London (ed.: A. Wade and P.Weiler), str 462-466.Farmaceutska smjesa sukladno ovom izumu sadrži 3-6% (težinski) silicijeva dioksida. To je hidrofilna tvar u oblikufinih granula koje su netopljive u vodi. Silicijev dioksid koji se koristi u smjesi ovog izuma može se koristiti kao4

HR P20020153A A25101520253035404550staloženi produkt i također u tzv. koloidnom obliku koji je priređen pirogenim postupkom. Nađeno je da smjesa imaveću otpornost protiv lomljenja i da se postiže brže otapanje aktivnog sastojka ako se rabi 3-6% silicijeva dioksida, uodnosu na ukupnu masu smjese. Može se pretpostaviti da je to posljedica činjenice što silicijev dioksid sprječavanastajanje tvrdih kompaktnih granula tijekom granuliranja. Koloidni silicijev dioksid opisan je detaljno u "Handbook ofPharmaceutical Excipients" (HPE), 2. izdanje (1994), The Pharm. Press, London (ed.: A. Wade and P. Weller), str. 424-427.Da bi se smanjilo trenje tijekom stlačivanja u tablete, smjese ovog izuma mogu sadržavati lubrikante. U tu svrhu možese koristiti bilo koji odgovarajući lubrikant, npr. magnezijev stearat, kalcijev stearat, stearinska kiselina, hidrogeniranabiljna ulja, parafin itd. Poželjno se može koristiti magnezijev stearat.Farmaceutske smjese ovog izuma mogu biti u obliku tableta ili tableta s tankom prevlakom. Ove posljednje sadrže tankisloj kojima je prevučena tableta. Takve smjese mogu poželjno sadržavati tanku prevlaku koja je na osnovihidroksipropil metilceluloze.Sukladno sljedećem aspektu ovog izuma, definiran je postupak za priređivanje farmaceutske smjese s trenutačnimotpuštanjem koji uključuje miješanje (u odnosu na ukupnu masu smjese) 50-80% (težinski) ciprofloksacina u oblikuciprofloksacin hidroklorid monohidrata, 2-10% (težinski) maltodekstrina, 5-15% (težinski) sredstva za razgradnju tipakarboksimetil škroba i 3-6% (težinski) silicijeva dioksida, granuliranje smjese uz dodatak vode, sušenje,homogeniziranje s 1-3% (težinski) lubrikanta, te stlačivanje smjese u tablete i, ako se želi, primjenu na površinu tabletatankog sloja u količini 2-6% (težinski).Postupak ovog izuma može se izvršiti na sljedeći način: granule su priređene iz ciprofloksacin aktivnog sastojka,maltodekstrina, sredstva za razgradnju tipa karboksimetil škroba i silicijeva dioksida na način koja je poznat po sebipomoću postupka “vlažnog miješanja”. Granuliranje se može provesti tzv. “mijesenjem” pomoću različitih mješača ilipostupkom “fluid-bed” atomiziranja. Tijekom granuliranja praškastoj smjesi gore navedenih komponenti se dodaje vodau odgovarajućem mješaču, ili se tijekom postupka atomiziranja voda dodaje raspršenjem sve dok ne nastanu granuleželjene veličine, nakon čega se granule suše na poznati način. Suhe granule se prosijavaju i, ako se želi, na površinutableta se dodaje tanka prevlaka. Tanki sloj prevlake može poželjno biti sloj u vodi topljive hidroksipropilmetil celuloze.Postupci koji su navedeni u ovom izumu mogu se izvršiti na način koji je poznat sam po sebi. Kao referenca možeprimjerice poslužiti: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 2. izdanje, Marcel Dekker (1990); Remington'sPharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publ. Co. (1990).Na primjerima koji slijede bit će prikazane pojedinosti ovog izuma, pri čemu doseg zaštite nije ograničen na navedeneprimjere.Primjer 1Postupak fluidiziranja granuliranja873 mg ciprofloksacin hidroklorid monohidrata i 60 g koloidnog silicijeva dioksida prosijano je kroz sito (18 mesh) paje smjesa stavljena u spremnik uređaja za fluidiziranje-granuliranje raspršenjem, tipa Glatt GPCG 1. Smjesi je dodano60 g maltodekstrina i 123 g natrijeva karboksimetil škroba. Smjesa je homogenizirana strujom zraka za fluidiziranje,granulirana raspršenjem 700 g vode na smjesu i osušena. Granulat je ponovo prosijan, dodano je 9 g magnezijevastearata i smjesa je stlačena u tablete prosječne težine 375 mg na Manesty B3B tipa rotirajućem stroju za tabletiranjepomoću upuštenog alata promjera 11 mm.Sila potrebna za lomljenje tablete iznosi 120,7 N.Rezultati otapanja tablete prikazani su u tablici IV.Tablica IV5 minuta 10 minuta 15 minuta 30 minuta83,0% 90,8% 95,7% 98,9%5

HR P20020153A A2Primjer 2Postupak granuliranja mijesenjem51015873 mg ciprofloksacin hidroklorid monohidrata, 60 g koloidnog silicijeva dioksida, 60 g maltodekstrina i 122 g natrijevakarboksimetil škroba stavljeno je u spremnik stroja za granuliranje tipa Lodige M5R. Smjesa je homogenizirana 3minute, nakon čega je dodano 400 g vode, smjesa je homogeniziranja mijesenjem 10 minuta i osušena u plitici sušionikana 50°C. Granule su prosijane kroz sito (18 mesh), dodano je 9 g magnezijeva stearata i smjesa je stlačena u tableteprosječne težine 375 mg na Manesty B3B tipa rotirajućem stroju za tabletiranje pomoću upuštenog alata promjera 11mm.Sila potrebna za lomljenje tablete iznosi 97,1 N.U stroju za izradu prevlake tipa Glatt GC 250, na tablete je primijenjena 10% (težinski) vodena suspenzija sredstva zaizradu prevlake komercijalnog imena Opadry. Na taj način je na površini tableta načinjen sloj prevlake od 10 mg.Rezultati otapanja tablete koje su prevučene tankim slojem prikazani su u tablici V.Tablica V2025305 minuta 10 minuta 15 minuta 30 minuta81,3% 94,6% 97,7% 98,8%Primjer 3Tablete koje sadrže 500 mg ciprofloksacinaGranule su priređene sukladno primjeru 1 pa su stlačene u tablete mase 750 mg koje sadrže 500 mg ciprofloksacina,pomoću uređaja za tabletiranje Kilian RTS 21D sa 17 mm pravokutnim alatom.Sila potrebna za prijelom tablete iznosi 150 N.Rezultati otapanja tablete prikazani su u tablici VI.Tablica VI5 minuta 10 minuta 15 minuta 30 minuta82,1% 93,8% 95,6% 96,1%Primjer 4Tablete prevučene tankim slojem koje sadrže 100 mg ciprofloksacina3540Granule su priređene sukladno primjeru 2, pri čemu su stlačene u tablete mase 150 mg pomoću alata s udubljenjem kojeima promjer 9 mm, pa je površina tablete prevučena tankim slojem iz vodene suspenzije, koji sadrži 4 mg bijelogsredstva Opadry (proizvođač Colorcon).Rezultati otapanja tableta koje su prevučene tankim slojem prikazani su u tablici VII.Tablica VII5 minuta 10 minuta 15 minuta 30 minuta86,0% 97,0% 97,6% 98,1%4550Primjer 5Djelovanje količine pomoćnog sredstva sukladno ovom izumu na otapanje ciprofloksacinaU Erweka tipu laboratorijskog stroja za mijesenje, mijesila se smjesa 291 g ciprofloksacin hidroklorida, koloidnogsilicijeva dioksida, natrijeva karboksimetil škroba i maltodestrina u količini koja jenprikazana u tablici VIII nakondodatka 160 g vode tijekom 15 minuta. Smjesa je zatim osušena u plitici sušionika na 50°C, prosijana kroz sito (18mesh) i homogenizirana s naznačenom količinom magenzijeva stearata. Iz homogenizirane smjese koja je takonačinjena stlačene su tablete koje sadrže 250 mg ciprofloksacina na Fette EXI tipu jednobušačkog stroja pomoćuupuštenog alata promjera 11 mm.6

HR P20020153A A2Tablica VIIIA B C D ECiprofloksacin hidroklorid monohidrat 291,0 291,0 291,0 291,0 291,0Natrijev karboksimetil škrob 20,0 10,0 10,0 15,0 20,0Maltodekstrin 20,0 20,0 14,0 20,0 14,0Silicijev dioksid 40,0 50,0 33,0 45,0 20,0Magnezijev stearat 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0Težina tablete (mg) 374,0 374,0 344,0 364,0 338,0Čvrstoća protiv lomljenja (N) 111,4 98,4 86,7 84,8 114,6Vrijeme razgradnje (minuta) 2,6 0,8 0,8 1,5 3,0Otapanje (%)5 minuta 93,5 90,7 89,8 82,2 91,310 minuta 96,6 98,8 97,0 94,4 97,215 minuta 97,5 97,2 97,4 94,9 97,330 minuta 98,2 99,6 100,0 98,7 99,151015Primjer 6Postupak za probnu tvorničku proizvodnjuU spremnik od 100 litara odmjereno je 14,55 kg ciprofloksacin hidroklorid monohidrata, 1,0 kg maltodekstrina, 2,05 kgnatrijeva karboksimetil škroba i 1,0 kg koloidnog silicijeva dioksida u smjesu koja je homogenizirana 15 minuta.Homogenizirana smjesa je granulirana u Glatt WSG 15 tipu stroja za fluidiziranje granuliranje raspršenjem 10,0 kgionski izmijenjene vode na smjesu. Granule su osušene. Suhe granule su prosijane kroz sito (18 mesh) i homogeniziraneu 100 litara spremniku tipa Engelsmann bubanj mješača s 0,15 kg magnezijeva stearata.Trećina dijela svake homogenizirane smjese stlačeno je u Kilian RTS 21D tipu stroja za tabletiranje korištenjem alata zaodgovarajuću veličinu tableta koje teže 750 mg, 375 mg i 150 mg, te sadrže 500 mg, 250 mg i 100 mg ciprofloksacina.U Glatt GC400 tipu stroja za prevlačenje na tablete je primijenjena vodena suspenzija 5 kg bijelog Opadry Y-1-7000tipa sredstva za prevlačenje (proizvođač Colorcon Ltd.). Na taj način su tablete prevučene sa 16 mg, 8 mg i 4 mg. Sastavtableta prikazan je u tablici IX.20Tablica IX500 mg 250 mg 100 mgCiprofloksacin hidroklorid monohidrat 582,0 291,0 116,4Natrijev karboksimetil škrob 82,0 41,0 16,4Maltodekstrin 40,0 20,0 8,0Silicijev dioksid 40,0 20,0 8,0Magnezijev stearat 6,0 3,0 1,2Težina tablete (mg) 750,0 375,0 350,0Opady Y-1-7000 16,0 8,0 4,0Težina tableta s tankom prevlakom (mg) 766,0 383,0 354,0Čvrstoća protiv lomljenja (N) 123,0 127,0 124,0Vrijeme razgradnje (minuta) 4,0 4,0 10,0Otapanje (%)5 minuta 94,3 86,8 87,715 minuta 95,4 92,4 99,893,130 minuta 98,5 99,3 99,8PATENTNI ZAHTJEVI25 1. Farmaceutska smjesa s trenutačnim otpuštanjem koja sadrži ciprofloksacin, vezivo, sredstvo za razgradnju iproizvoljno dodatno pomoćno sredstvo, naznačena time što sadrži, u odnosu na ukupnu težinu smjese - 60-80%(težinski) ciprofloksacina (u obliku ciprofloksacin hidroklorid monohidrata), 2-10% (težinski) maltodekstrina, 5-15% (težinski) sredstva za razgradnju tipa karboksimetil škroba, 3-6 % (težinski) silicijeva dioksida, 1-3%(težinski) lubrikanta i, u slučaju tableta s tankom prevlakom, 2-6% tvari za tanku prevlaku.30 2. Farmaceutska smjesa prema zahtjevu 1, naznačena time što kao sredstvo za razgrađivanje tipa karboksimetilškroba sadrži natrijev karboksimetil škrob.7

HR P20020153A A2510153. Farmaceutska smjesa prema zahtjevu 1 ili 2, naznačena time što kao lubrikant sadrži magnezijev stearat.4. Tableta s tankom prevlakom prema bilo kojem zahtjevu 1-3, naznačena time što na površini u tankom sloju koji jetopljiv u vodi sadrži hidroksipropilmetil celulozu.5. Postupak za priređivanje farmaceutske smjese s trenutačnim otpuštanjem prema zahtjevu 1, naznačen time štouključuje miješanje (u odnosu na ukupnu masu smjese) 60-80% (težinski) ciprofloksacina, u obliku ciprofloksacinhidroklorid monohidrata, 2-10% (težinski) maltodekstrina, 5-15% (težinski) sredstva za razgrađivanje tipakarboksimetil škroba i 3-6% (težinski) silicijeva dioksida, granuliranje smjese uz dodatak vode, sušenje,granuliranje smjese uz dodatak vode, sušenje, homogeniziranje s 1-3% (težinski) lubrikanta, te stlačivanje u tabletei, ako se želi, primjena na tablete tanke prevlake u količini 2-6% (težinski).6. Postupak prema zahtjevu 5, naznačen time što kao sredstvo za razgradnju tipa karboksimetil škroba sadrži natrijevkarboksimetil škrob.7. Postupak prema zahtjevu 5 ili 6, naznačen time što kao lubrikant sadrži magnezijev stearat.8. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 5-7, naznačen time što uključuje primjenu na površinu tableta 2-6% (težinski)u tankom sloju u vodi topljivog sredstva koje je na osnovi hidroksipropilmetil celuloze.SAŽETAK20Izum se odnosi na farmaceutske smjese s trenutačnim otpuštanjem koje sadrže ciprofloksacin, vezivo, sredstvo zarazgradnju i proizvoljno farmaceutsko pomoćno sredstvo, a sastavim im je sljedeći (u odnosu na ukupnu težinu smjese):60-80% ciprofloksacin (u obliku ciprofloksacin hidroklorid monohidrata), 2-10% maltodekstrin, 5-15% sredstvo zarazgrađivanje tipa karboksimetil škroba, 3-6% silicijev dioksid, 1-3% lubrikanta i, u slučaju tankim slojem prevučenihtableta, 2-6% sredstva za prevlačenje tableta.8