ZDRAVLJENJE S PSIHOFARMAKI

ZDRAVLJENJE SPSIHOFARMAKIDoc.dr.Blanka Kores Plesničar,dr.med.Januar 2007

Zdravljenje demenc►►►►►Alzheimerjeva bolezen je progresivno,nevrodegenerativno stanje, ki ni razloženozdrugimi vzroki,po srčnihobolenjih, tumorskih obolenjih ininzultih je četrtivzrok smrti v zahodnih državahavah,prizadene 5% populacije nad 65 let,prevalenca se podvoji vsakih 5 let po starosti 65let,trenutno je po svetu prizadetih 17 do 25milijonov ljudi, , v Veliki Britaniji do 750 000,

►►►►►veliko ekonomsko breme za družbo(100milijarddolarjev/leto),vodi v izgubo spominskih funkcij, nezmožnostinosti izvajanjarutinskih opravil, osebnostne spremembe, dezorientacijoin prizadetost učenja, presoje in govora,z Alzheimerjevo boleznijo so združenespremembe venem ali več nevrotransmiterskih sistemih,najznačilnejilnejše so spremembe v holinergičnemnem sistemu,do sedaj najuspešnejnejši pristop je bil z inhibitorjiacetilholinesteraze.

Okvarjene kortikalne funkcije v Alzheimerjevi bolezni► izguba spomina► moteno mišljenje► dezorientacija► slabše razumevanje► izguba aritmetičnihsposobnosti► progresivno zmanjšanjeanje sposobnosti učenja► izguba jezikovnih sposobnosti► prizadeta presojaPrisotniso lahko simptomi psihoze, depresije, manije,delirija in drugo.

Najuspešnejši pristop k zdravljenjuAlzheimerjeve bolezni - z inhibitorjiacetilholinesteraze.boljša kognicijaboljšefunkcioniranjeboljša kvalitetaživljenjabolnikov insvojcev

►donepezil– ARICEPT®►rivastigmin– EXELON®►galantamin– REMINYL®►memantin– EBIXA®

Ostala zdravila, ki se uporabljajo v zdravljenjuAlzheimerjeve demence:► nicergolin► nimodipin► vitamin E► selegelin (MAO-B B inhibitor)► protivnetna zdravila► piracetam► dihidroergotamin ?

Načindelovanja acetilholinesteraznih inhibitorjev► Padec holinergičnihnih funkcij oz. holinergičnana izguba vosrednjem živčnemsistemu je lahko celo delomareverzibilna s povečanjemholinergičneaktivnosti, ki jedoseženaena z inhibicijo acetilholinesteraze oz. s posledičnopovečanokoncentracijo nevrotransmiterja acetilholina. . Nata načinse lahko upočasninapredovanje simptomatskegaupada v Alzheimerjevi bolezni, najverjetneje z delovanjemna spremenjene oblike AchE in BuChE, povezane znevritičniminimi plaki in fibrilami.Antagonist NMDA receptorjev► Memantin pa deluje kot antagonist NMDA receptorjev intako neposredno vpliva na glutamatni sistem.

Odmerki acetilholinesteraznih inhibitorjev► donepezil – začetek5 mg/dandan, , ob slabemterapevtskem odgovoru po 4 do 6 tednih domaksimalnih 10 mg/dan► rivastigmin – začetek1,5mg dvakrat dnevno, , obneuspešnemnem zdravljenju po 4 do 6 tednihpostopoma do 6mg dvakrat dnevno. Potrebne soredne ocene stanja.► galantamin – začetek je 2x4 mg, po 4 tednih2x8mg, po 4 tednih 2x12 mg maksimalno

► memantin - 5 mg prvi teden, 10 mg drugi teden,15 mg tretji teden, od četrtega tedna dalje pa 20mg, kar je priporočeni odmerek.

Neželenieleni učinki►Predvsems strani gastrointestinalnegatrakta (holinergičnono pogojeni),pogostejši priženskah, , pri memantinu pa halucinacije,zmedenost, vrtoglavica – previdnost pri KVSobolenjih!Interakcije►Zaradispecifičnegadelovanja so redke.

►V dosedanjih študijah- učinkovitavizboljšanjukognicije, globalnegafunkcioniranja in vsakodnevnihaktivnosti, kar pomeni v primeruzdravljenja Alzheimerjeve boleznirelativno veliko kliničnono učinkovitost.►Pomen je predvsem v tem, da 12mesecev odložijonapredovanjebolezni.

gene therapytransplantationprotease inh.immunisationinh. TAOsintesisfibrinogenesisinh.microgliamodulatorsAPOE agentsAcHEINMDAIonly delay ofcognitive disruption (12 months)

Antipsihotičnana zdravila► Učinkovitost antipsihotičnega nega zdravila v sedanjemčasu ne pomeni le zmanjševanja pozitivnihpsihotičnih simptomov, , temveč tudi vpliv nanegativne simptome, , vse bolj pa tudi nakognitivne funkcije.► Celotna opisana učinkovitost uje eden izmednajpomembnejših dejavnikov, ki opredeljujejoatipične antipsihotike.► Atipičniantipsihotiki-prva prva izbira v zdravljenju prvihepizod shizofrenije

►Pomen dobrega zdravljenja:• boljša a varnost oz. izboljšan profil neželenihelenihučinkov• boljše bolnikovo sodelovanje v zdravljenju• boljše nadaljnje življenjske izkušnje in celovitiodnos do zdravljenja,• boljši končni ni izid zdravljenja.

Mehanizem delovanja antipsihotikov drugegeneracije/atipičnih/novihnih/novih antipsihotikov► Farmakološki ki profil novih antipsihotikov –• večja afiniteta za vezavo na serotoninske receptorje, predvsem na5HT2, kot pa na dopaminske receptorje D2,• afiniteta za vezavo na receptorje drugih nevrotransmiterskihsistemov.► Zdravila s pomembnim serotoninskim in dopaminskimantagonizmom (SDA antipsihotiki) - nov pristop vzdravljenju psihoz.► Širok razpon nevrotransmiterske aktivnosti - koristnost pritistih bolnikih, kjer ne pride do izboljšanja ob uporabizdravil, ki primarno blokirajo dopaminske receptorje D2.

Različna afiniteta AAP za receptorje (nižjaštevilka-večja afiniteta)aripiprazololanzapinrisperidonkvetiapinziprazidonklozapinhaloperidolD 1265* 31 75 455 9,5 85 25D 20,34* 11 3 160 4.8 125 1D 30,8* 49 14 340 7,2 280 7,8D 444* 27 7 1600 32 40 55-HT1A 1,7* >1000 490 2450 3,4 770 79305-HT2A 3,4* 4 0,6 220 0,4 12 785-HT2C 15* 11 26 615 1,3 8 3085α 157 19 2 7 10 7 46H 161* 7 155 11 47 6 3630M 1IC 50>1.0001,9 >5000 120 >10.000 1,9 1475*Podatki s kloniranimi človeškimi receptorji.Abilify [navodilo za uporabo]; Arnt et al. Neuropsychopharmacology. 1998;18:63; Bymaster et al.Neuropsychopharmacology. 1996;14:87; Podatki v dokumentaciji, Bristol-Myers Squibb Company inOtsuka America Pharmaceutical, Inc. 2003; Geodon [navodilo za uporabo]; Schotte et al.Psychopharmacology. 1996;124:57; Zyprexa [navodilo za uporabo].

odmerek mg/dansedacijaEPSčisti D2antagonisti-sulpirid(Eglonyl®)600-1800 (2400)+++-amisulpirid(Solian®)200-600+++

odmerek mg/dansedacijaEPSD2/5HT2-alfa1antagonisti-risperidon(Risperdal®)-ziprazidon(Zeldox®)4-680-160++++++++

odmerek mg/dansedacijaEPSmultireceptorskiantagonisti-klozapin(Leponex®)-olanzapin(Zyprexa®)-kvetiapin(Seroquel®)-aripiprazol(Abilify®)200-600 (900)10-20 (30)300-750 (900)15-30mg+++++++(+)+++

Parcialni agonisti/stabilizatorjidopaminskegasistema (DSS)►KA in AAP delujejo kot polni anatagonistiD2R►imajo različno vezavno afiniteto

Polni agonistParcialniagonistPolni antagonistPolni agonistise veže e na R,propagiranevrotransmisijoinducira biološkiodgovorPolniantagonis tseveže e na R,blokira akciioendogenegaineksogenegaagonista

►Parcialniagonist• ima manjšo intrinzičnono aktivnost na R kot polniagonist• ne tvori tako obsežnega biološkega odgovorakot polni agonist, , ko se veže e na R

• Funkcionalni agonist►v v odsotnosti polnega agonista – kaže e funkcionalnoagonističnono aktivnost, ko se veže e na R –dajeodgovor.►ta ta odgovor je manjši, kot je odgovor na polniagonist, , ker ima parcialni agonist manjšo intrinzičnonoaktivnost

• Funkcionalni antagonist►V V prisotnosti polnega agonista-kakaže e funkcionalnoantagonističnono aktivnost, njegova vezava na R bodala zmanjšala ala odgovor kot je pri polnem agonistuParcialni agonisti imajo možnost zdravitipsihopatološkastanja, ki odražajo ajo pomanjkanje NTali pa izkazujejo previsok NT nivo

Funkcionalna agonističnana aktivnostParcialni agonistPolni agonistFunkcionalna antagonističnana aktivnostPolni odgovorZmanjšan odgovorLieberman JA. CNS Drugs 2004.

Koncept stabilizacije dopamina – DSSOhranjanje ali dvig dopaminskenevrotransmisije, , kjer je prenizka inzmanjšanjeanje dopaminske nevrotransmisije,kjer je previsoka

Torej, v smislu zdravljenja psihoze…►zmanjšanjeanje hiperaktivnosti D nevronov-pozitivnih simptomov►istočasno dvigniti preslabo aktivnost Dnevronov-negativni negativni in kognitivni simptomi►ohraniti fiziološko funkcijo D nevronov, kiregulirajo motorične gibe in prolaktinV istih možgani istočasnoStahl SM. J Clin Psychiatry 2001.

Dopaminskiparcialialniagonizemzem:pozitivitivnisimptomi in EPSDAstabilizacijaEPS =ekstrapiramidni simptomi

Dopaminskiparcialialniagonizemzem:pozitivitivnisimptomi in EPSNi EPSDAstabilizacijaNi hiperprolaktinemijeIzboljšanjepozitivnih simptomov

►Klasični antipsihotiki:• flufenazin (Moditen),• haloperidol (Haldol),• cuklopentiksol (Clopixol),• flupentiksol (Fluanxol),• levomepromazin (Nozinan),• promazin (Prazine),vse manj

Premik v rizičnostiPredhodna percepcijaRealnostEPSDiabetesPovečanjeTTInsulinresistencaQTcSŽOPovečanjeTTInsulinresistencepoveč.glucoseHiperlipidemijaEPSpoveč.glucozaHiperlipidemijaQTcSŽO

American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004;27:596-601.AAP AP IN METABOLNE POSLEDICE(ADA Consensus on Antipsychotic Drugs)↑ tel.teže↑ tveganjeza DMdislipidemislipidemijaKlozapin+ + + + +Olanzapin + + + + +Risperidon + + D DKvetiapin+ + D DAripiprazol* +/– – –Ziprazidonidon* +/– – –+ učinek; – ni učinka; D = diskrepantni rezultati; *omejeni podatki.

Neželenieleni učinkiantipsihotikov► EPS (akatizija(akatizija, diskinezije, distonije, parkinsonizem,tardivne diskinezije)► Sedacija► Antiholinergičnini (suhausta, motnje vida, obstipacija,retenca urina)► Antiadrenergičnini (tahikardija, hipotenzija, , aritmije –klozapin)► Motnje spolnih funkcij► Galaktoreja, ginekomastija, motnje menstruacije► Hematološki► Povečanje telesne teže, e, motnje v regulaciji glukoze► Motnje kognitivnih funkcij (atipičnimanj, celo pozitivnodelovanje)

2 - 4 tedne 3 - 6 tednovakutno izboljšanje?nadaljnje izboljšanje

Vzdrževalnoin profilaktičnozdravljenje shizofrenijeDolgotrajna (long-term)terapija invzdrževalnozdravljenje imata dva namena:►terapevtski-suprimirajoči učineknapreostale psihotičneznake,►profilaktičniučinekv preprečevanjuevanjurelapsov.

►Antipsihotike, na katere je bil bolnik odzivenv akutni fazi zdravljenja, uporabljamo tudi vdolgotrajnem in vzdrževalnemzdravljenjushizofrenije.►Antipsihotičnana zdravila - v najnižjihjihodmerkih, ki še zagotavljajo uspešnopreprečevanjeevanje ali vzdrževanjedoločenegastanja.

Najugodnejši za dolgotrajno uporabo pribolnikih s slabim sodelovanjem v zdravljenjuso depo preparati:►flufenazindekanoat (Moditendepo)►haloperidoldekanoat (Haldoldepo)►cuklopentiksoldekanoat (Clopixoldepo)►flupentiksoldekanoat (Fluanxoldepo)►prvi atipičniantipsihotik risperidon kotRisperdal Consta®

Keck PE Jr et al. Psychopharmacol Bull. 1997;33:87-91.SODELOVANJE V ZDRAVLJENJU -*redno jemanje zdravil20%NerednoDa49%31%Ne*Prospektivno: 1-letno spremljanje (odvzem krvi in vprašalnik - pacient, lečeči zdravnik, svojci)

Zdravila za fazno profilaksoafektivnih in shizoafektivnih motenj►V V akutni fazi manije in depresijeuporabljamo:• antipsihotike• litij• valproat• lamotrigin• BZD• ostalo

V profilaksi afektivnih motenj inshizoafektivnih motenj se uporabljajojo:•atipičniantipsihotiki –olanzapin, kvetiapin, risperidon•litij•antikonvulzivi- karbamazepin, natrijev valproat,lamotrigin, ostali)•antidepresivi

Litij►Največjiji problem v zdravljenju z litijem jenjegovo ozko terapevtsko okno, kar pomeni,da ni preveč prostora med odmerki, ki soprenizki, da bi bili učinkovitiin medodmerki, ki so previsoki, torej toksičnini.►Kontrolaplazemske ravni

► Najpogostejši neželenieleni učinkiso:► droban tremor rok (se poveča ob kombinaciji zSSRI antidepresivi)► poliurija► polidipsija (diabetes insipidus)► povečanjetelesne teže► povečanješčitnicez ali brez hipofunkcije► zmanjšanjeanje kreativnih sposobnosti.► Toksičnostlitija lahko nastopi v redkih primerih žeob povprečnihkoncentracijah v krvi, ali ob nihanjukoncentracij ali pri previsokih krvnihkoncentracijah.

Znaki toksičnostilitija so:► močantremor► utrujenost► vrtoglavica► zabrisan govor► diareja► bruhanje► ob hudi zastrupitvi cerebelarni znaki (ataksija,rigidnost zobatega kolesa)

►Primerizastrupitve z litijem lahkonastopijo• pri nepravilnem jemanju,• pri dieti z malo soli,• zdravljenju z diuretiki in NSAR,• pri nekaterih somatskih obolenjih kot so moteneledvičnefunkcije, diareja, povečanatelesnatemperatura, driska in bruhanje, krg posegi.

Valprojskjska kislina (Apilepsin®,Convulex®,DepakineChrono®)►Antiepileptik, , v ZDA registriran kotstabilizator razpoloženjain se vse boljuporablja v zdravljenju akutne manije in vvzdrževalnemzdravljenju bipolarnih motenj.►Odmerkiso do 60 mg/kg/dandan, odvisno odplazemske koncentracije.

Karbamazepin (Tegretol®)►Ima nekatere prednosti pred litijem, širšoterapevtsko širino in boljšo o prenosljivost prištevilnih bolnikih. Lahko ga kombiniramo zlitijem.►V V prekomernih odmerkih je zelo toksičen.Med stranskimi učinki uso najpogostejšihematološki.►Potrebne so redne krvne kontrole.

►Olanzapin(Zyprexa®) - za zdravljenjemanije in vzdrževalno zdravljenje bipolarnihmotenj.►Kvetiapin(Seroquel®)- vzdrževalnozdravljenje bipolarnih motenj►Risperidon(Risperdal®) – se tudiuporablja za zdravljenje manije.

► Lamotrigin– Lamictal® registriran zazdravljenje bipolarnih motenj, tudi vzdrževalno,predvsem, ko prevladujejo depresivne faze. Zelopočasno uvajanje zaradi nevarnosti izpuščaja innevarnega Steven-Johnsonovegasindroma.► gabapentin – Neurontin®, , topiramat-Topamax®, niso registrirani za zdravljenjebipolarnih motenj in so v fazi kliničnihnih študij ter vnekaterih primerih tudi kalcijevi antagonisti(verapamil, nimodipin) pri hitro cirkulirajočihihoblikah.

Trajanje zdravljenja►po treh petih letih poskusimo s počasnimzniževanjem odmerkov, če e bolnik to zeloželi.►Zniževanje mora biti počasno, odmerki nizki.►Pri predhodnih zelo hudih in pogostih fazahse mora vzdrževalna terapija jemati večdesetletij, praktično celo življenje.

Antidepresivi►Življenjskiriziko za hudo depresivno motnjoje 7-12% 7za moškein 20-25%25% za ženske,kar pomeni, da je to motnja, ki popojavnosti sodi med prve tri najpogostejše.►V ocenah prevalence depresije pri somatskihobolenjih obstajajo številnevariacije, , in tood 10 do 50%.

► Depresija je najbolj prevalentna psihiatričnadiagnostična na kategorija in najpogostejšaneprepoznana kategorija.► Posledice:• trajenje simptomov,• večještevilo nerazložljivih ljivih simptomov,• večja uporaba zdravstvenih uslug,• povečani zdravstveni stroški,• manj možnosti za učinkovito uzdravljenje,• slabša prognoza in slabša a kvaliteta življenja.

►Do pomembnega izboljšanja simptomov nepride pri vsakem bolniku, ki ga zdravimo zantidepresiviRemisija 50%Ni odgovora25%Delno izboljšanje25%

►Fokus zdravljenja - iz akutnega zdravljenja,ki je v številnih primerih uspešno, vdolgotrajno zdravljenje.►po 6 do 8 tednih zdravljenja z enimantidepresivom v primeru terapevtskeodzivnosti preide v nadaljevalno fazo 16 do20 tednov po doseženi eni remisiji►kasneje v vzdrževalno fazo različne dolžine.

Nevrotransmiterji, , ki sodelujejo priuravnavanju razpoloženjaNORADRENALINenergijazanimanjeanksioznostrazdražljivostrazpoloženječustvovanjekogn. funkc.impulzivnostSEROTONINDOPAMINugodjeeuforijaPrirejeno po: Stahl SM. In: Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis andPractical Applications: 2 nd ed. Cambridge University Press 2000.

Danes: več teorij o etiologiji depresije► Monoaminska hipoteza - preveč enostavna zarazumevanje depresije,► predpostavlja, da so simptomi depresijeposledica funkcionalnega pomanjkanjanevrotransmiterjev v osrednjem živčnemsistemu, predvsem noradrenalina, , serotonina indopamina.► Omogočila je:• boljše e razumevanje fizioloških funkcij monoaminskihnevrotransmiterjev• razvoj antidepresivov• nadgradnjo novih hipotez o etiologiji depresije.

► Receptorska teorija o etiologiji depresije – tudipovezana z mehanizmom delovanjaantidepresivov• nekaj je narobe z nevrotransmiterskimi receptorji,posledica česar je pomanjkanje monoaminov.► Ne pojasnjuje vseh učinkov uantidepresivov inetiologije depresije.► Blokada receptorjev z antidepresivi je boljpovezana z njihovimi neželenimi elenimi učinki, ukot pa sspecifičnimi terapevtskimi učinki. u

► Monoaminska hipoteza genske ekspresije:• pri depresiji ne gre za čisti deficit monoaminov, , temvečse sistemi ne odzivajo normalno,• nastopi zaradi psevdoaminskega deficita, ki je posledicanezadostnega prenosa signalov monoaminskihnevrotransmiterjev do njihovih postsinaptičnihnih nevronovv prisotnosti normalne količineine nevrotransmiterja inreceptorjev,• če e obstaja torej moten signal, lahko to privede donepopolnega celičnega odziva, posledica česar je potemdeficit nevrotransmiterja.

►Druge biokemične hipoteze:• nevrokininska hipoteza depresije:• antagonisti substance P in drugih nevrokininov(nevrokininaA in nevrokinina B) imajoantidepresivne učinke, u• substanca P in drugi nevrokinini so prisotni vtistih možganskih predelih, za katere se smatra,da so povezani s čustvi (npr. amigdalna jedra),• nevrokinini bi naj imeli tudi regulatorno vlogo vmonoaminski nevrotransmisiji.

► CRF (Corticotropin(Releasing Factor - kortikotropinsproščajoajoči i hormon) hipoteza:• celotni CRF krog je pri nekaterih depresivnih bolnikihprekomerno aktiven,• odraža a se s povečanjem plazemskih koncentracijkortizola in nekaterih drugih hormonov, s povečanokoncentracijo CRF v likvorju, , povečano CRFimunoreaktivnostjo ter z down regulacijo CRF-tip1receptorjev, ne pa CRF-tip2 receptorjev.• CRF-tip 1 receptorji - odgovorni za spremembo CRFsignala, s čimer lahko inducirajo z depresijo povezanesimptome.

• Proučujejo ujejo vlogo gamaaminomaslene kisline,holinergičneganega sistema in glutamata, , vendarše e brez pomembnih ugotovitev.Koboth FD et al. J Clin Psychopharmacol 1998.Malizia M et al. Arch Gen Psychiatry 1998.

Kako delujejo antidepresivi:Monoaminska nevrotransmiterska hipotez(up regulacija in down regulacijareceptorjev)►Presinaptična– blokada sproščannjaNT –akcija odvisna od lokacije in podtipa R►Postsinaptična– prenos signala deluje naciljno gensko ekspresijo

►Presinaptična– blokada sproščanja NT –akcija odvisna od lokacije in podtipa R -Serotonin:• izhaja iz n. raphe• 14 različnih tipov receptorjev (5-HT1A in 5-5HT1D sta presinaptičnana)

►Serotoninskeprojekcije:• Frontalni korteks – razpoloženje• Bazalni gangliji – obsesivno kompulzivnadejanja• Limbičnopodročje– anksioznost in panika• Hrbtenjača – spolni odziv• GI trakt – motiliteta• Hipotalamus – spanje, bruhanje (5-HT3)• Center za spanjeStahl S. Essential Psychopharmacology ofdepression and bipolar disorder. . 2000.

►Presinaptična– blokada sproščanja NT –akcija odvisna od lokacije in podtipa R -Noradrenalin:• 10 različnih podtipov, alfa 1 in 2, beta• Projekcije v frontalni korteks – razpoloženje• Limbičnipredel – čustva, energija• Možgansko deblo – krvni pritiskStahl S. Essential Psychopharmacology ofdepression and bipolar disorder. . 2000.

Serotonin 5-HT 5in noradrenalin NA vmožganihPrefrontalnikorteksLimbičnisistemn. Raphe (5-HT izvor)Locus Ceruleus(izvor NA)Cooper JR, Bloom FE. The Biochemical Basis of Neuropharmacology.1996.

►Presinaptična– blokada sproščanja NT –akcija odvisna od lokacije in podtipa R –Dopamin:• 5 različnih receptorskih podtipov• Ni dobro opredeljenStahl S. Essential Psychopharmacology ofdepression and bipolar disorder. . 2000.

Vrste ADFarmakološka skupinaTCA – triciklični antidepresivi (Tricyclic AntidepressantsZdraviloamitriptilin, klomipramin, maprotilin,dezipramin, dotiepin, doksepin, nortriptilin, imipramin, lofepramin,MAOI – monoaminooksidazni inhibitorji (Mono Amino Oxidase Inhibitor ireverzibilni: fenelzin, tranilcipromin, izokarboksazid; reverzibilni (RIMA –reverzibilni inhibitorji MAO-A): moklobemidSSRI – selektivni inhibitorji ponovnega privzema serotonina (SelectiveSerotonin Reuptake Inhibitor):SNRI – inhibitorji ponovnega privzema serotonina in noradrenalina(Serotonin Noradrenaline Reuptake Inhibitorcitalopram, escitalopram, fluoksetin, sertralin,paroksetin, fluvoksaminduloksetin, milnacipran, venlafaksinNRI – inhibitorji ponovnega privzema noradrenalina (NoradrenalineReuptake InhibitorNaSSA – noradrenergični in selektivni serotoninski antidepresivi(Noradrenergic and Selective Serotonin Antidepressantsreboksetinmianserin, mirtazapin, setiptilenNDRI – inhibitorji ponovnega privzema noradrenalina in dopamina(Noradrenaline and Dopamine Reuptake InhibitorsbupropionSARI – serotoninski antagonisti in inhibitorji ponovnega privzemaserotonina (Serotonin 2 antagonist/Reuptake Inhibitors):trazodonPovečevalci serotoninskega privzemaNaravni pripravki:trazodonšentjanževka (St. John Wort)

Triciklični antidepresivi (amitriptilin-Amyzol®,doksepin-SinequanSinequan®, klomipramin-Anafranil®, maprotilin-LadiomilLadiomil®)►Klasični antidepresivi - posebno neugodni.►Niso problematični samo neposrednineželenieleni učinki TCA, temveč tudi interakcijez drugimi sočasno uporabljanimi zdravili, kijih predpisujejo psihiatri in nepsihiatri.

SSRI – selektivni inhibitorji ponovnega privzemaserotonina► sertralin-ZoloftZoloft®, Asentra®; fluoksetin-ProzacProzac®, Fluval®,Portal®; citalopram-cipramilcipramil®, escitalopram- Cipralex®,paroksetinSeroxat®, Paroxat ®, fluvoksamin-AvoxinAvoxin®► boljši i varnostni in toksični profil,► pomen pri samomorilni nevarnosti ter običajno nepotrebujejo titracije odmerkov.► OCD, panične ne motnje, premenstrualni sindrom, motnjahhranjenja, PTSD, anksiozne motnje.► Delujejo kot inhibitorji ponovnega privzema serotonina izsinaptičnene reže.e.

Aurorix® (inhibitor MAOA) ima manj vpliva na kognitivne funkcijekot TCA, morda celo nekaj ugodnih učinkov unanje. Uporablja se tudi v zdravljenjusocialne fobije v višjih odmerkih, to je do750 mg.MAOI- moklobemid-Aurorix

Inhibitorji ponovnega privzema serotonina innordrenalina-venlafaksin in venlafaksin ER(Efectin®, EfectinER®) ter duloksetin(Cymbalta®)► sočasnablokda privzem serotonina innoradrenalina pomeni dodatno učinkovitost uvzdravljenju depresije in tudi nekaterih drugihsimptomov.► Serotonergičnein noradrenergičnene poti se vosrednjem živčevju prekrivajo v številnih funkcijah,kot so spanje, deloma anksioznost, , razpoloženje inodgovor na stres tr bolečina (notranji analgetičninisistem).

Selektivni inhibitorji ponovnega privzemanoradrenalina-reboksetin reboksetin (Edronax®),►potenten inhibitor ponovnega privzemanoradrenalina iz sinaptične ne reže, e, s čimer sepomembno poviša a raven noradrenalina vmožganih, s tem pa bi naj bil povezanantidepresivni učinek. u

Noradrenalinsko-serotoninski serotoninski modulatorji -mirtazepin (Remeron®)Serotoninski modulatorji so nefazodon, tianeptin(Coaxil®)) in trazodon, ki se redkeje uporabljajo.

►Zdravljenje mora trajati najmanj 6 do 12mesecev po vzpostavljeni remisijisimptomov.►Izbiraantidepresivnega zdravila odvisna od:• klinične slike• morebitnih drugih komorbidnih motnenjinsomatskih obolenj,• na našempoznavanju farmakologije inupoštevanjurazmerja med koristnostjo innevarnostjo zdravljenja.

►Pomembno:• Neželeni eleni učinkiu• Interakcije (ne pozabiti, da veliko bolnikovjemlje rastlinske preparate npr. šentjanževko),evko),Mladi bolniki, brez drugih zdravil, ni problem…Starejši i bolniki, z drugimi zdravili, potrebnapozornost,veliko je dejavnikov, na katere moramo misliti…

Monoterapija s SSRI, SNRI, NARIpo 4-6 tednih terapevtska ocenaNi odgovora/delni odgovorodgovornadaljevalna faza spolnimi terapevtskimiodmerki4-9 mesecevHuda neprenosljivostpovišanje odmerkovza 2 tednaodgovornadaljevalna faza spolnimi terapevtskimiodmerki4-9 mesecevAD iz drugegaterapevtskegarazredapo 4-6 tednihterapevtska ocenaNi odgovora/delni odgovorodgovornadaljevalna faza spolnimi terapevtskimiodmerki4-9 mesecevHuda prenosljivostNi odgovora/delni odgovorAD drugega terapevtskegarazreda4-6 tednih terapevtskaocenaNi odgovora/delni odgovorTerapevtsko rezistentnadepresijavzdrževalna faza spolnimi terapevtskimiodmerki9 mesecev-?let

Nova zdravila – “Pipeline”mehanizem delovanja► NA/DA/5HT► Melatoninergičniagonist, , selektivni 5-5HT2c antag.► Glukokortikoidnireceptor. antagonist► Substanca Pantagonist► CRF antagonistzdravilo► Olanzapine+fluoxetine(že e v ZDA)► Agomelatine► Org 34517, mifepriston► MK-0869, drugi

AnksiolitikiSplošnaocena, ki najbrž velja tudi zaSlovenijo, , je da ena od petih odraslihženskin eden od desetih odraslihmoškihvsaj enkrat na leto vzame(jemlje) enega od benzodiazepinov.Tudi v primeru, če je ta ocena pretirana, , jeočitno, da se benzodiazepini predpisujejotudi zaradi indikacij, ki niso več (samo)zdravstvene.

Okoli 2% odrasle populacije v ZDA in v VB večkot 12 mesecev uživa upredpisane BZD (v VBje to približno 150 oseb na vsakegasplošnega zdravnika).50% izmed njih uživa uBZD 5 let ali več.

Koristi BZD►zmanjševanjeanksioznosti►spanje►depresija►antikonvulzivno, , mišičnorelaksantno►vznemirjenost, agitacija►psihotične motnje

Riziko BZD►odvisnost►toleranca►zloraba►kognitivne motnje►dezinhibicija►psihomotornaoškodovanost►depresija

Odvisnost►dobro znana, premalo upoštevana►BZD sprva zaradi anksiolitičnihnih in hipnotičnihnihučinkov, nato zaradi odtegnitvenihsimptomov►doctorshopping►ženske : moški = 2 : 1►največ od 50 do 65 leta za anksiolitike, , nad65 za hipnotike

Toleranca►na vse farmakološke ke učinke uBZD►najhitreje se razvije toleranca na hipnotičneneučinke– že e po nekaj tednih►toleranca na anksiolitičnene učinke počasneje– po 4 mesecih verjetno ni več zadržanjaanjaanksiolitičnihnih učinkov

►delna toleranca, nadaljnja učinkovitostu–supresija odtegnitvenih simptomov►izvajanje vsakodnevnih aktivnosti priodmerkih 500 mg do 1000 mgdiazepama

Rekreacijska uporaba BZD►vse večji problem►redko primarna, 30% do 90% uživalcev upsihoaktivnih snovi uživa utudi BZD►za povečanjeeuforičnegaučinka, ali pa zazmanjševanje abstinenčnih nih simptomov

706050DDD403020100SI 99 SI 03 N 02 DK 02 FIN 03 S 02anksiolitikiantidepresivi

►Načelomavedno uporabljamo le enbenzodiazepin.►Uporabaveč benzodiazepinov - krepitev invečja pogostnost neželenihelenih učinkov,►ne pa večja učinkovitost(motnjespanjazdravimo z višjimivečernimiernimi odmerki žeuporabljanega benzodiazepina).►Zdravljenjez benzodiazepini naj bočimkrajše!!(4-6 6 tednov).

►pri predpisovanju upoštevati jasne indikacije►opozoriti na možnost odvisnosti in posledic►samo pri istem zdravniku►spremljati učinkeu►nižati odmerke v dogovoru z bolnikom►ne odvisnim od drugih psihoaktivnihsubstanc

►potrebno je racionalno predpisovanje►ocena koristnosti in rizičnosti►kontrola trajanja jemanja

►BOLNIKOM JE VEDNO POTREBNORAZLOŽITI NJIHOVO ZDRAVLJENJE,PREDVSEM POMEN ZDRAVLJENJA INNEŽELENEELENE UČINKE►POTREBNO JE PREVERJATISODELOVANJE V ZDRAVLJENJU►VEDNO JIM JE POTREBNO NUDITIPODPORO IN STISK ROKE.