Pokaż cały numer - FPN - Farmaceutyczny PrzeglÄ d Naukowy

SyntezaGłównymi mediatorami układu autonomicznego, którepobudzają układ współczulny są aminy katecholowe: dopamina(DA), (Ryc. 3), adrenalina (A), (Ryc. 1) i noradrenalina(NA), (Ryc.2). Są to związki syntetyzowane w neuronach(zakończenia neuronów współczulnych) i rdzeniu nadnerczy.Z neuronów katecholaminy uwalniane są do szczelinysynaptycznej, gdzie łącząc się z odpowiednimi receptoramiuruchamiają szereg złożonych procesów wewnątrz błonowych,pozwalających na wyzwolenie określonych reakcji(1, 2).Ryc. 1. wzór strukturalny adrenalinyNr 7-8 / 2008Pod względem chemicznym katecholaminy są pochodnymiβ – fenyloalaniny, zaś substancją wyjściową do ichprodukcji jest aminokwas tyrozyna (3). Proces biosyntezy (Ryc. 4).rozpoczyna się od hydroksylacji tyrozyny w pozycji 3 do 3,4– dihydroksyfenyloalaniny (DOPA) (3). Reakcja ta zachodziw obrębie mitochondriów i jest katalizowana przez hydroksylazętyrozyny (TH). Dalszy etap ma miejsce w cytoplazmie,gdzie pod wpływem dekarboksylazy DOPA powstajedopamina – pierwsza endogenna amina katecholowa (1, 3,4). Powstała w cytoplazmie DA pobierana jest za pomocąmechanizmu czynnego transportu do wnętrza pęcherzykówziarnistych, gdzie utleniana jest do NA (druga endogennaamina katecholowa) przy współudziale enzymu beta – hydroksylazydopaminy (DBH), kwasu askorbinowego i tlenu.W obrębie rdzenia nadnerczy NA ulega metylowaniu do Apod wpływem N – metylotransferazy (1, 3, 5). Rdzeń nadnerczyprodukuje 80 % adrenaliny, 20% noradrenaliny i niewielkieilości dopaminy (3).Szybkość biosyntezy KA jest regulowana bezpośrednioprzez aktywność hydroksylazy tyrozynowej (1, 5), a pośrednioprzez wiele różnych czynników jak np. prostaglandynyi sterydy nadnerczowe (1, 3). Wysunięto hipotezę, że jednymz czynników regulujących syntezę KA jest stopień pobieraniaDA do pęcherzyków ziarnistych, w których zachodzi reakcjatworzenia NA przy udziale dopamino – beta – hydroksylazy(1, 4). Ważnym procesem regulującym powstawanieDA, NA, i A jest szybkość zastępowania wcześniej zsyntetyzowanychcząsteczek przez nowe drobiny, tzw. obrót aminbiogennych (1).UwalnianieRyc. 2. wzór strukturalny noradrenalinyRyc. 3. wzór strukturalny dopaminyPo raz pierwszy szlak biosyntezy amin katecholowychzaprezentował Blaschko (3) w 1973 r. Model syntezy popewnych uzupełnieniach jest dzisiaj powszechnie przyjęty(Ryc. 4).44 FarmaceutycznyPrzegląd NaukowyZsyntetyzowane katecholaminy są magazynowanew ziarnistościach zakończeń nerwowych (pęcherzykachziarnistych), komórkach rdzenia nadnerczy. W obrębie ziarnistościsubkomórkowych rdzenia nadnerczy katecholaminywiązane są przez substancje o charakterze kwaśnym takiejak: adenozynotrifosforan (ATP), kwas rybonukleinowy(RNA) oraz chromogranina (1). Na jedną cząsteczkę ATPprzypadają w tworzonym związku kompleksowym 4 cząsteczkiKA (1) gdyż ATP posiada 4 grupy o ujemnych ładunkach.Te połączenia kompleksowe chronią magazynowaneaminy przed przypadkowym uwalnianiem z ziarnistościa także rozkładem enzymatycznym (1, 6).W warunkach prawidłowych około 2/3 całkowitej puliamin katecholowych jest magazynowana w ziarnistościach.Pozostała część znajduje się w cytoplazmie (6).Endogenne KA w komórkach rdzenia nadnerczy występująw dwóch głównych pulach, tzn. puli szybkiej uwalnianejprzez bodziec neuronalny czy też pod wpływem związkówtakich jak tyramina (1, 3) i tzw. puli wolnej (zapasowej)o 24 godzinnym okresie półtrwania, uwalnianej przez przekaźnikichemiczne o działaniu pośrednim (1). Obserwuje siętakże pewien rytm dobowy uwalniania amin katecholowychze wzrostem w trakcie dnia (1,6).W odpowiedzi na stymulację przed zwojową pochodzącąz ośrodkowego układu nerwowego katecholaminy są uwalnianena drodze egzocytozy z miejsc magazynowania (7).Podczas gdy adrenalina z rdzenia nadnerczy przechodzi bezpośredniodo krwiobiegu, gdzie penetruje do wnętrza komó-copyright © 2008 Grupa dr. A. R. KwiecińskiegoISSN 1425-5073