Pokaż cały numer - FPN - Farmaceutyczny PrzeglÄ d Naukowy

10 FarmaceutycznyPrzegląd Naukowyinnymi indukcję białka p53, oraz białek z rodziny Bcl-2[4,5]. Wiadomo jednak, iż bakterie, wykształciły wiele mechanizmówprowadzących do zahamowania programowanejśmierci komórki.Apoptoza może przebiegać jedną z dwóch dróg: zewnątrzpochodną,do której zaliczana jest ścieżka receptorowaoraz szlak zależny od perforyn i granzymów, a także wewnątrzpochodną,zależną od mitochondrium lub siateczkiśródplazmatycznej. Niezależnie jednak od źródła sygnałuw wyniku inicjacji następuje aktywacja enzymów proteolitycznych– kaspaz. Są to enzymy z grupy proteaz cysteinowychrozszczepiających polipeptydy po reszcie kwasuaspargninowego. Syntetyzowane są w komórkach jako prokaspazy.Ze względu na funkcje w procesie apoptozy możemywyróżnić kaspazy inicjujące kaspaza-2,8,9,10,12 , orazkaspazy efektorowe - kaspaza 3,6,7 [4,5].Szlak receptorowy zostaje zapoczątkowany na skutekzwiązania liganda z receptorem śmierci na powierzchnikomórki, należącym do nadrodziny receptorów TNF [6].Podstawowym etapem przekazania sygnału jest formowaniekompleksu DISC w przypadku drogi zewnątrzpochodnejoraz apoptosomu w przypadku drogi wewnątrzpochodnej.Do kompleksów tych zostają przyłączone i aktywowanew następnej kolejności kaspazy inicjujące. W wyniku tejreakcji następuje aktywacja kaspaz efektortowych odpowiedzialnychza bezpośrednią destrukcje komórki. Ogniwem łączącymoba szlaki jest białko Bid należące do rodziny białekbcl-2. Do rodziny tej należą białka proapoptotyczne (podrodzinaBH3 oraz Bax) oraz białka antyapoptotyczne (Bcl-2,Bcl-x). Zlokalizowane są one w obrębie błony mitochondrialnej.Ich zasadniczą funkcją jest regulacja przepuszczalnościbłony. Do białek zwiększających przepuszczalnośćnależą proteiny z podrodziny BH3 oraz Bax [4,5,7]. Przykłademmoże być tu białko Bid, które ulega proteolizie i wformie skróconej t-Bid przedostaje się do mitochondrium,gdzie doprowadza do uwolnienia białek apoptogennych, cow konsekwencji prowadzi do aktywacji szlaku wewnątrzpochodnego.W skutek uwolnienia cytochromu c do cytozolunastępuje jego wiązanie się z czynnikami aktywującymiproteazy apoptozy (Apaf-1) i wraz z prokaspazą-9 tworząapoptosom, co prowadzi do aktywacji kaskady kaspaz.Przewaga Bcl-2 w zewnętrznej błonie mitochondrium uniemożliwiaucieczkę białek do cytozolu, co chroni komórkęprzez śmiercią [4,5].Trzecia dość słabo poznana droga aktywacji apoptozyprzebiega z udziałem zlokalizowanych w błonie komórkowejperforyn, które wiążą wybiórczo granzym B w wynikuczego dochodzi do uszkodzenia błony komórkowej i bezpośredniejaktywacji kaspazy-3.0Drobnoustrojami, o których wiadomo, że wykształciłymechanizmy antyapoptotyczne są bakterie z rodzaju Chlamydia.Wśród tej grupy możemy wyróżnić trzy patogennedla człowieka gatunki takie jak Chlamydia trachomatis,Chlamydia psittaci oraz Chlamydia pneumoniae. Ch. trachomatisjest patogenem wywołującym wiele różnych choróbmiędzy innymi stany zapalne narządów płciowych kobiet,a w krajach tropikalnych odpowiedzialna jest za ciężkąpostać infekcji rogówki i spojówek [8]. Ch. pneumoniae odpowiedzialnajest za infekcje górnych dróg oddechowych,zapalenie płuc oraz może być przyczyną miażdżycy. Bak-Nr 7-8 / 2008terie z rodziny Chlamydia są to drobnoustroje Gram-ujemneo kulistym kształcie i trójwarstwowej budowie błony. Ichwielkość nie przekracza 1,3 µm. Posiadają wiele enzymówi są zdolne do samodzielnego przeprowadzania procesów metabolicznych,jednak mimo to są całkowicie zależne od ATPdostarczanego przez gospodarza. Bakterie te charakteryzujeoryginalny, wewnątrzkomórkowy cykl rozwojowy [9,10,11].Bakterie te mogą wywierać silny antyapoptyczny efektw komórkach, który jest rezultatem nadekspresji genówkodujących białko Bcl-2. Zmniejszenie zdolności do indukcjiapoptozy zwiększa szanse transformacji nowotworowejkomórki. Najczęstszą postacią kliniczną zakażenia Ch. trachomatisu kobiet w jest zapalenie szyjki macicy . Dane epidemiologicznesugerują, że Ch. trachomatis stanowi jedenz głównych czynników predysponujący do rozwoju procesunowotworowego szyjki macicy. Istnieją także dowodywykazujące związek przewlekłej infekcji Ch. pneumoniaez rakiem płuc [12].Mechanizmy hamujące proces apoptozy mogą działać pośredniolub bezpośrednio na śmierć komórki. Bezpośrednieoddziałanie bakterii Ch. trachomatis na apoptozę polega nahamowaniu lub uszkodzeniu białek biorących czynny udziałw programowanej śmierci komórki. Natomiast działanie pośrednienastępuje na poziomie szlaków przekaźnikowychzlokalizowanych wewnątrz zainfekowanej komórki gospodarzatakich jak NFκB np. Ch. pneumoniae, oraz PI3K/Aktnp. Ch. trachomatis. Badania wykazały, że główna drogahamowania procesu apoptozy w komórkach zainfekowanychdrobnoustrojami z rodziny Chlamydia polega na inhibicjiuwalniania cytochromu c w mitochondriach.0Bezpośrednie oddziaływanie z elementami szlaku apoptozywykazują także inne bakterie takie jak Neisseria gonorrhoeae,Mycobacterium tuberculosis oraz Escherichiacoli. Bakterie z rodziny Chlamydia hamują proces apoptozypoprzez czynną proteolizę białek proapoptotycznych należącychdo nadrodziny Bcl-2 takich jak: Bad, t-Bid, Bik, Bakoraz Bax. Przypuszcza się, że drobnoustroje te wydzielają docytozolu proteazy odpowiedzialne za degradację tych białek[13,14]. Sygnał do aktywacji apoptozy następuje w efekcienagromadzenia się białek proapoptotyczych na zewnętrznejbłonie mitochondrialnej. W procesie proteolizy tych białekprzewagę uzyskują białka antyapoptotyczne w wyniku czegozahamowane zostaje otwarcie kanałów w błonie mitochondrialnej,co uniemożliwia przedostawanie się czynnika aktywującegoapoptozę AIF oraz cytochromu c do cytozolu. W wynikutych zaburzeń nie dochodzi do tworzenia się apoptosomu,odpowiedzialnego za aktywację kaskady kaspaz, czego konsekwencjąjest zahamowanie procesu programowanej śmiercikomórki. Najprawdopodobniej nie jest to jedyny bezpośrednimechanizm hamowania apoptozy [4,5,15,16,17,18].0Duże znaczenie w hamowaniu apoptozy przypisuje sięoddziaływaniu bakterii poprzez czynnik jądrowy NFκB.Jest to czynnik pośrednio wpływający na proces apoptozypoprzez białko cFLIP będące inhibitorem kaspazy 8 orazbiałko cIAP. NFκB jest regulatorem wielu genów antyapoptotycznych.Aktywacja tego czynnika prowadzi do powstaniadużej ilości produktów ekspresji genów kontrolowanychpoprzez NFκB, co w konsekwencji prowadzi do zahamowaniaprocesu apoptozy. Zidentyfikowano szereg produktówekspresji genu NFκB o działaniu antyapoptotycznym. Wśródcopyright © 2008 Grupa dr. A. R. KwiecińskiegoISSN 1425-5073