Download (5Mb) - Repozitorij Medicinskog fakulteta Sveučilišta u ...

s maksimumom nakon 48 sati (nakon glavnog vala stanične diobe hepaticita i pojave mitoze) ivraća se na normalne vrijednosti za 72 sata (202). Snažan je aktivator HSC (213) i inhibitorrasta većine epitelnih stanica pa i hepatocita zaustavljajući ih u G1 fazi staničnog ciklusa(214). Čini se da je ovaj njegov učinak posredovan transkripcijom gena c-myc najvjerojatnijeaktivacijom produkata supresorskog gena retinoblastoma. TGF-β1 također inhibira ekspresijufaktora rasta hepatocita (HGF, prema engl. hepatocyte growth factor), inače važnogstimulatora hepatocitne proliferacije tijekom regeneracije te potiče apoptozu u in vitro i invivo uvjetima (215,216). Povećava odlaganje ECM dvama mehanizmima: povećavanjemsinteze proteina ECM, prvenstveno kolagena i fibronektina i povećanim stvaranjem inhibitoraproteaza te smanjivanjem ekspresije gena za razne metaloproteinaze (217,218). Svi ovi učincizajedno pospješuju proces fibrogeneze u jetri.Molekularna zbivanja kojima TGF -β1 potiče proliferaciju HSC su većim dijelompoznata. Prvi korak uključuje dimerizaciju dva tipa transmemebranskih receptora nazvanih tipi i tip II receptori sa serin/treonin fosforilacijom receptora tipa i (217). Fosforilacija uključujeaktivaciju i/ili inaktivaciju brojnih kinaza i drugih proteina omogućujući tako nastanak drugogglasnika (217). Članovi tzv. Smad obitelji proteina, posebno Smad 2, 3 i 4 su osnovnekomponente TGF -β1 signalnog puta u HSC. Nakon fosforiliranja, Smad 2 i 3 sa Smad 4 tvoreheterooligomere pri čemu tako stvoren Smad kompleks regulira transkripciju vežući sedirektno na definirane DNA sekvence ili bez vezivanja na njih (217), s posljedičnom diobomHSC. U njima TGF -β1 stimulira stvaranje kolagena na transkripcijskoj razini mehanizmomkoji ne zahitjeva de novo sintezu proteina (219).Među novijim citokinima koji potiču fibrogenezu jetre posebno su značajni fibrozin,te CTGF (prema engl. conective tissue growt factor).Fibrozin, zvan još i fibroblast stimulirajući faktor 1 je citokin kojeg proizvode CD4+limfociti (220) i snažan je stimulator proliferacije HSC i fibroblasta te povećava ekspresiju51