Rola ścieżki przekazywania sygnału sonic hedgehog w procesie ...
Rola ścieżki przekazywania sygnału sonic hedgehog w procesie ...
Rola ścieżki przekazywania sygnału sonic hedgehog w procesie ...
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>Rola</strong> <strong>ścieżki</strong> <strong>przekazywania</strong> <strong>sygnału</strong> <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong> w <strong>procesie</strong> skórnej kancerogenezy 141<br />
<strong>Rola</strong> <strong>ścieżki</strong> <strong>przekazywania</strong> <strong>sygnału</strong> <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong><br />
w <strong>procesie</strong> skórnej kancerogenezy<br />
ALEKSANDRA LESIAK, ANNA SYSA-JĘDRZEJOWSKA, JOANNA NARBUTT<br />
Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Katedra i Klinika Dermatologii i Wenerologii, kierownik: prof. dr hab. med. A. Sysa-Jędrzejowska<br />
<strong>Rola</strong> <strong>ścieżki</strong> <strong>przekazywania</strong> <strong>sygnału</strong> <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong><br />
w <strong>procesie</strong> skórnej kancerogenezy<br />
Lesiak A., Sysa-Jędrzejowska A., Narbutt J.<br />
Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Katedra i Klinika Dermatologii<br />
i Wenerologii<br />
Niemelanocytowe nowotwory skóry (NMSC), do których zaliczamy raki<br />
podstawno- (BCC) i kolczystokomórkowe (SCC) należą do najczęstszych<br />
nowotworów występujących u ludzi rasy kaukaskiej. Głównym czynnikiem<br />
środowiskowym odgrywającym rolę w ich rozwoju jest promieniowanie<br />
ultrafioletowe, stanowiące składową światła słonecznego.<br />
Celem pracy było przedstawienie współczesnych poglądów dotyczących<br />
roli <strong>ścieżki</strong> transdukcji <strong>sygnału</strong> wewnątrzkomórkowego <strong>sonic</strong><br />
<strong>hedgehog</strong> w rozwoju niemelanocytowych raków skóry.<br />
Wyniki badań dotyczących patogenezy tych nowotworów wskazują,<br />
że wewnątrzkomórkowa ścieżka <strong>przekazywania</strong> <strong>sygnału</strong> poprzez<br />
białko Shh (<strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong>) i jego receptor Ptch1 mogą być jednym<br />
z wielu elementów biorących udział w tym <strong>procesie</strong>. W warunkach<br />
fizjologicznych ścieżka <strong>przekazywania</strong> <strong>sygnału</strong> <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong><br />
odpowiada za prawidłowy rozwój embrionalny, a także za regenerację<br />
uszkodzeń w życiu postnatalnym. Jest także konieczna dla<br />
odpowiedniej regulacji proliferacji komórek. Wyniki badań eksperymentalnych<br />
wskazują na udział szlaku Shh w rozwoju NMSC. Wykazano,<br />
że promieniowanie ultrafioletowe powoduje uszkodzenie w<br />
obrębie genu PATCHED kodującego receptor Ptch1 (mutacja inaktywująca).<br />
Dochodzi wówczas do rozregulowania <strong>ścieżki</strong> transdukcji<br />
<strong>sygnału</strong> białka Shh, poprzez niekontrolowane działanie białka Smo<br />
i czynników transkrypcyjnych Gli. Prowadzi to do nadmiernej proliferacji<br />
komórek, a w konsekwencji do kancerogenezy.<br />
Poznanie molekularnego podłoża raków skóry może w przyszłości<br />
przyczynić się do wprowadzenia nowych celowanych strategii terapeutycznych<br />
NMSC z uwzględnieniem inhibitorów tej <strong>ścieżki</strong> <strong>przekazywania</strong><br />
<strong>sygnału</strong> wewnątrzkomórkowego.<br />
Słowa kluczowe: nowotwory skóry, leczenie<br />
Pol. Merk. Lek., 2010, XXIX, 170, 141<br />
Niemelanocytowe nowotwory skóry – NMSC (ang. non melanoma<br />
skin cancers), do których zaliczamy raki podstawno – BCC<br />
(ang. basal cell carcinoma) i kolczystokomórkowe – SCC (ang.<br />
squamous cell carcinoma) należą do najczęstszych nowotworów<br />
występujących u ludzi rasy kaukaskiej [1]. Jednym z uznanych<br />
czyników środowiskowych zaangażowanych w ich rozwój<br />
jest promieniowanie ultrafioletowe UVR – (ang. ultraviolet radiation).<br />
Na podstawie przeprowadzonych obserwacji wynika, że w<br />
rozwoju raków podstawnokomórkowych przede wszystkim znaczenie<br />
ma ostra ekspozycja skóry na UVR, powodująca oparzenia,<br />
a z kolei w rakach kolczystokomórkowych – dawka kumulacyjna<br />
światła [13, 15, 22, 32]. Absorpcja UVR przez DNA prowadzi<br />
do powstania fotoproduktów (cyklobutylowe dimery pirymidynowe<br />
(CPD) oraz (6-4) fotoprodukty), a przy ich nadmiernym nagromadzeniu<br />
i braku odpowiednio wydolnych systemów naprawczych<br />
może powodować powstawanie mutacji [6, 9, 13, 18, 20].<br />
Dochodzi wówczas do zaburzenia transkrypcji protoonkogenów<br />
i zatrzymania procesu cyklu komórkowego oraz zaburzeń szlaku<br />
apoptozy. Zjawiska te uznawane są za znaczące w <strong>procesie</strong> fotostarzenia<br />
i fotokancerogenezy [10, 33].<br />
The role of <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong> pathway in skin carcinogenesis<br />
Lesiak A., Sysa-Jędrzejowska A., Narbutt J.<br />
Medical University of Lodz, Poland, Department of Dermatology<br />
Non melanoma skin cancers (NMSC) involving basal (BCC) - and<br />
squamosus cell carcinomas (SCC) and are the most frequent skin<br />
cancers in Caucasians. Ultraviolet radiation is the main environmental<br />
risk factor for NMSC development.<br />
The aim of this paper is to review the latest opinions concerning<br />
the role of <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong> pathway in non-melanoma skin cancers<br />
development.<br />
Experimental data indicate that <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong> pathway might be<br />
involved in skin carcinogenesis. Under physiological conditions <strong>sonic</strong><br />
<strong>hedgehog</strong> pathway is responsible for normal embryogenesis,<br />
regeneration of damaged tissues and for regulation of cell proliferation.<br />
It was revealed that UVR caused inactivated mutation in PAT-<br />
CHED gene encoding Ptch1 protein. These events lead to deregulation<br />
of <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong> pathway trough activation of Smo protein<br />
and Gli transcriptional factors what stimulates cell proliferation and<br />
in consequence NMSC development.<br />
Literature data indicate that understanding of molecular background<br />
of skin cancers might be a reason for introduction of new therapeutic<br />
approaches including <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong> pathway inhibitors.<br />
Key words: skin cancer, therapy<br />
Pol. Merk. Lek., 2010, XXIX, 170, 141<br />
PODŁOŻE GENETYCZNE NIEMELANOCYTOWYCH<br />
NOWOTWORÓW SKÓRY<br />
Najlepiej poznana mutacja powstająca pod wpływem UVR<br />
występuje w genie supresorowym P53 [7, 20]. Produkt tego<br />
genu – białko p53 – zaangażowane jest w procesy transkrypcji,<br />
regulacji cyklu komórkowego oraz w apoptozę. Mutację<br />
tę stwierdza się w 90% przypadków SCC oraz w 50%<br />
BCC [24, 31]. Występuje ona też w zmianach przednowotworowych,<br />
np. w rogowaceniu słonecznym bądź w chorobie<br />
Bowena [16, 28]. Uszkodzenia genu P53 stwierdzane w rakach<br />
skóry, których rozwój mediowany jest działaniem UVR<br />
są odmienne od występujących w innych nowotworach [14,<br />
20]. Mutacje tego typu wykazano również w skórze klinicznie<br />
pozornie niezmienionej, eksponowanej na UVR. Do tej pory<br />
nie są jednak znane dawki progowe UVR inicjujące proces<br />
skórnej fotokancerogenezy.<br />
Dzieki rozwojowi biologii molekularnej udowodniono, że<br />
do powstania nowotworu dochodzi w wyniku wielu nieletalnych<br />
mutacji w kwasie deoksyrybonukleinowym komórki so-
142<br />
matycznej. Kumulujące się w komórkach mutacje stopniowo<br />
powodują utratę kontroli nad proliferacją, wzrostem oraz różnicowaniem,<br />
co w konsekwencji przyczynia się do uruchomienia<br />
procesu nowotworowego.<br />
Kancerogeneza jest procesem wieloczynnikowym i wieloetapowym,<br />
w którym zmiany narastają w miarę pogłebiania<br />
się niestabilności genomu. Do transformacji nowotworowej<br />
dochodzi w wyniku powstawania zaburzeń w obrębie czterech<br />
klas genów: protoonkogenów, genów supresorowych, kontrolujących<br />
apoptozę oraz regulujących naprawę DNA.<br />
Proces kancerogenezy w przypadku wszystkich nowotworów<br />
składa się z fazy inicjacji, promocji i progresji. Inicjacja,<br />
czyli zapoczątkowanie procesu nowotworowego, jest wynikiem<br />
zadziałania czynników mutagennych powodujących uszkodzenie<br />
materiału genetycznego komórki. W okresie promocji powstają<br />
komórki potomne, zmienione wskutek błędnie odczytanej<br />
informacji w DNA macierzystym. Na tym odwracalnym<br />
jeszcze etapie obserwuje się klinicznie zmiany typu guzków<br />
rozrostowych, brodawczaków, polipów. Po zadziałaniu dodatkowych<br />
czynników promocyjnych, jedna z takich zmian może<br />
stać się prekursorem następnego etapu, czyli progresji, w którym<br />
dochodzi do selektywnego rozrostu komórek nowotworowych.<br />
Komórki te charakteryzują się niekontrolowanym wzrostem,<br />
zdolnością naciekania tkanek i tworzenia przerzutów [6].<br />
MOLEKULARNE PODŁOŻE ŚCIEŻKI SONIC<br />
HEDGEHOG<br />
W wielu przypadkach NMSC stwierdza się mutacje protoonkogenu<br />
ras oraz genu supresorowego PATCHED (ang.<br />
human homologue of Drosophilia patched gene) [37]. Zaburzenia<br />
aktywności szlaku zależnego od genu PATCHED wykazano<br />
w wielu nowotworach, co wskazuje na jego istotną<br />
rolę w regulacji procesu proliferacji komórek. Gen PATCHED<br />
koduje przezbłonową glikoproteinę, która jest negatywnym<br />
regulatorem szlaku sygnałowego <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong> (Shh). Gen<br />
HEDGEHOG koduje białko o masie cząsteczkowej 45 kDa.<br />
Trzy homologi genu HEDGEHOG występującego u Drosophila<br />
zidentifikowano u kręgowców. Należą do nich SONIC<br />
HEDGEHOG (SHH), INDIAN HEDGEHOG (IHH), DESERT<br />
HEDGEHOG (DHH). Formą ulegającą największej ekspresji<br />
jest białko Shh, będące główną składową <strong>ścieżki</strong> transdukcji<br />
<strong>sygnału</strong> wewnątrzkomórkowego <strong>sonic</strong> hedgegehog.<br />
W warunkach fizjologicznych białko Shh odpowiada za prawidłowy<br />
rozwój embrionalny, a także za regenerację uszkodzeń<br />
w życiu postnatalnym. Jest także konieczne dla odpowiedniej<br />
regulacji proliferacji komórek. Ponadto najprawdopodobniej<br />
odpowiedzialne jest za najważniejsze etapy embrionalnego rozwoju<br />
mózgu, rdzenia kręgowego, a także szkieletu. Forma Ihh<br />
odpowiada za rozwój chrząstek i wzrost kości, natomiast odmiana<br />
Dhh bierze udział w rozwoju komórek rozrodczych oraz<br />
komórek obowodego układu nerwowego [3, 8, 30].<br />
Zapoczątkowanie <strong>ścieżki</strong> transdukcji <strong>sygnału</strong> <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong><br />
ma miejsce w błonie komórkowej poprzez połączenie<br />
białka Shh z kompleksem receptorowym Patched (Ptch)/<br />
Smoothened – Smo. Patched jest najbardziej specyficznym<br />
receptorem dla białka Shh, przy czym najważniejszą jego<br />
izoformą jest białko Patched 1 (Ptch 1). Po połączeniu Shh z<br />
receptorem Ptch (który jest jednocześnie, pod nieobecność<br />
białka Shh, konstytutywnym supresorem białka Smo) dochodzi<br />
do rozszczepienia kompleksu receptorowego i aktwacji<br />
Smo. Aktywowane białko Smo powoduje rozszczepienie w<br />
cytoplazmie białek z rodziny Gli (Gli 1, 2 i 3) i przedostanie<br />
się części ich fragmentów do jądra komórkowego, czego<br />
wynikiem jest kontrolowana proliferacja komórki.<br />
W warunkach fizjologicznych aktywacja białka Smo pod<br />
wpływem Shh zwiększa transkrypcję białka receptorowego<br />
Ptch1 poprzez cyklinę B1, co prowadzi do zahamowania proliferacji<br />
komórki na zasadzie pętli sprzężeń zwrotnych (ryc.<br />
1) [4, 5, 23, 27]. W warunkach patologicznych natomiast,<br />
cytopazmatyczne czynniki Gli nie ulegają rozszczepieniu i w<br />
A. Lesiak, A. Sysa-Jędrzejowska, J. Narbutt<br />
całości przedostają się do jądra komórkowego, gdzie – jako<br />
aktywatory transkrypcji – pobudzają geny odpowiedzialne za<br />
ciągłą proliferację komórki. Do nieprawidłowej aktywacji białka<br />
Smo może dojść również w wyniku mutacji inaktywujących w<br />
genie PATCHED lub mutacji typu gain of function genu SMO,<br />
co prowadzi z kolei do konstytutywnej aktywacji białka. Ponadto<br />
ciągła błonowa nadekspresja białka Shh na komórkach<br />
nowotworowych pobudza je autokrynnie do stałej proliferacji<br />
na drodze <strong>ścieżki</strong> sygnałowej <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong> [12].<br />
błona komórkowa<br />
Shh<br />
cytoplazma Ptch<br />
Ścieżka <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong><br />
Ryc. 1. Ścieżka transdukcji <strong>sygnału</strong> <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong>. W błonie komórkowej<br />
znajdują się związane ze sobą białka Ptch i Smo. Po połączeniu białka Shh z<br />
Ptch dochodzi do uwolnienia białka Smo i w konsekwencji do aktywacji transkrypcji<br />
poprzez przejście czynnika transkrypcyjnego Gli z cytoplazmy do jądra<br />
komórkowego<br />
Fig. 1. The <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong> signaling involves two transmebrane proteins<br />
Ptch and Smo. After binding of <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong> protein Shh to Ptch receptor<br />
Smo is realased and acts as transcriptional activator through Gli nuclear factor,<br />
which is moved from cytoplasm to nucleus<br />
Gli<br />
Smo<br />
jądro<br />
gen efektorowy<br />
W przeprowadonych badaniach w warunkach in vitro i in<br />
vivo lub na modelach zwierzęcych NMSC wykazano, że połączenie<br />
receptora Ptch1 z ligandem Shh powoduje nadmierną<br />
aktywację sygnałów jądrowych, np. smoothened, a także wzmożoną<br />
ekspresję jądrowych czynników transkrypcyjnych typu zinc<br />
finger z rodziny Gli (Gli 1, 2, 3) [2, 11, 17, 19, 25, 36, 38].<br />
Wykazano że, białko Ptch1 jest istotne w hamowaniu tworzenia<br />
nowotworów skóry, a utrata jego funkcji jest niezbędnym<br />
i wystarczającym zjawiskiem do indukcji kancerogenezy.<br />
Udowodniono również, że zaburzenie funkcji Ptch1, powstające<br />
pod wpływem rumieniotwórczych dawek promieniowania<br />
UVR powoduje nadmierną jądrową ekspresję białek<br />
regulatorowych cyklu komórkowego, m.in. cykliny B i D.<br />
W warunkach fizjologicznych produkt genu Ptch1 pełni rolę<br />
inhibitora przejścia fazy G 1-S i G 2-M cyklu komórkowego i w<br />
konsekwencji chroni przed rozwojem nowotworu [35]. Podczas<br />
gdy w komórkach nowotworowych dochodzi do nadmiernej<br />
ekspresji genu PATCHED, i dysregulacji szlaku transdukcji<br />
<strong>sygnału</strong> Shh [7]. Tym samym ta ścieżka <strong>przekazywania</strong><br />
<strong>sygnału</strong> odgrywa istotną rolę w embriogenezie, a w sytuacji<br />
patologicznej w indukcji procesu nowotworowego.<br />
W przeprowadzonych badaniach stwierdzono, że inaktywacja<br />
genu PATCHED z jednoczesną aktywacją genu SMO-<br />
OTHENED zwiększa transkrypcję genów docelowych szlaku<br />
<strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong>. Jedną z częściej występujących mutacji<br />
w sporadycznych przypadkach BCC, w których nie stwierdza<br />
się uszkodzeń w genie supresorowym PATCHED, jest<br />
mutacja siódmej przezbłonowej domeny genu SMOOTHE-<br />
NED (Trp535leu) [5]. Inni autorzy [25] wykazali zwiększoną<br />
ekspresję białek <strong>ścieżki</strong> Shh zarówno w raku kolczystokomórkowym<br />
szyjki macicy, jak i w zmianach prekursorowych<br />
typu śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy.<br />
Prawidłowa ekspresja białek cyklu komórkowego jest niezbędna<br />
do właściwej proliferacji komórek skóry, a dysregula-
<strong>Rola</strong> <strong>ścieżki</strong> <strong>przekazywania</strong> <strong>sygnału</strong> <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong> w <strong>procesie</strong> skórnej kancerogenezy 143<br />
cja ich ekspresji jest zanagażowana w rozwój nowotworów<br />
skóry. Zgodnie ze współczesną wiedzą na temat kancerogenezy<br />
zakłada się, że nowotwór jest chorobą cyklu komórkowego<br />
i jest wynikiem nieprawidłowego różnicowania się komórki<br />
oraz zaburzeń komunikacji wewnątrzkomórkowej, międzykomórkowej<br />
i pozakomórkowej [21]. Sims-Mourtada i wsp.<br />
wykazali na liniach komórkowych raka przełku, że stymulacja<br />
<strong>ścieżki</strong> przekazu <strong>sygnału</strong> <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong> promuje przejście z<br />
fazy G 1 do fazy S poprzez zaktywowanie osi cykliny-białko<br />
retinoblastoma. Uzyskane wyniki wskazują, że aktywacja szlaku<br />
Shh powoduje zaburzenie cyklu komórkowego, prowadząc<br />
w konsekwencji do nadmiernej proliferacji komórek nowotworowych<br />
a także powstawania ognisk przerzutowych [29].<br />
W ostatnich latach dokonał się ogromny postęp w rozumieniu<br />
zjawisk molekularnych leżących u podłoża procesu<br />
fotokancerogenezy. Obserwacje te wskazują, że dysregulacja<br />
<strong>ścieżki</strong> <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong>, m.in. pod wpływem UVR, jest<br />
jednym z istotnych elementów prowadzących w konsekwencji<br />
do niekontrolowanej proliferacji komórek i rozwoju NMSC,<br />
może więc być uznana za ich molekularny czynnik patogenetyczny.<br />
Wyniki ostanio przeprowdzonych badań na mysich<br />
modelach meduloblastoma, raka piersi, trzustki, płuc i dróg<br />
żólciowych wskazują, że alkaloid występujący w ciemiężycy<br />
(roślina należąca do rodziny lilowatych, Veratrum calcifornicum)<br />
– cyklopamina hamuje aktywność białka Shh i pozwla<br />
na zatrzymanie procesu nowotworowego oraz zmniejszenie<br />
masy guza [10, 26]. W ubiegłum roku przedstawiono obiecujące<br />
wyniki badania klinicznego I fazy z zastosowaniem swoistego<br />
inhibitora <strong>ścieżki</strong> shh: GDC-0449 wśród 33 pacjentów<br />
z inwazyjnymi i przerzutowymi postaciami raka podstawnokomórkowego.<br />
Lek cechował się dość dużym profilem bezpieczeństwa<br />
i skuteczności klinicznej. Tylko jeden chory został<br />
wyłączony z badania z powodu działań niepożądanych<br />
preparatu pod postacią dolegliwości żołądkowo-jelitowych,<br />
ogólnego osłabienia i istotnej utraty masy ciała [34].<br />
WNIOSKI<br />
1. Dokładne poznanie molekularnego podłoża raków skóry<br />
może w przyszłości przyczynić się do wprowadzenia na<br />
rynek farmaceutyczny nowych celowanych strategii leczniczych<br />
NMSC z uzględnieniem ihibitorów tej <strong>ścieżki</strong> <strong>przekazywania</strong><br />
<strong>sygnału</strong> wewnątrzkomórkowego.<br />
2. Odkrycie terapeutycznego znaczenia <strong>ścieżki</strong> sygnałowej<br />
Shh, sugeruje, że w przyszłości NMSC będą klasyfikowane<br />
według kryteriów molekularnych, a nie histopatologicznych,<br />
ponieważ, być może, to właśnie na molekularnych<br />
szlakach <strong>przekazywania</strong> <strong>sygnału</strong> wewnątrzkomórkowego<br />
będzie oparte rokowanie i leczenie nowotworów skóry.<br />
PIŚMIENNICTWO<br />
1. Adolphe C., Hetherington R., Ellis T. i wsp.: Patched1 functions as a getaekeeper<br />
by promoting cell cycle progression. Cancer Res., 2006, 66,<br />
2081-2088.<br />
2. Ahmed N.U., Ueda M.: Ichihashi M. p21WAF1/CIP1 exprssion in nonmelanoma<br />
skin tumors. J. Cutan. Pathol., 1997, 24, 223-227.<br />
3. Altaba A., Sanchez P., Dahmane N.: Gli and <strong>hedgehog</strong> in cnacer: tumors,<br />
embryos and stem cells. Nat. Rev. Cancer, 2002, 2, 361-372.<br />
4. Ansarin H., Daliri M., Soltani-Arabshahi R.: Expression of p53 aggressive<br />
and non-aggressive histologic variants of basal cell carcinoma. Eur. J.<br />
Dermatol., 2006, 16, 543-547.<br />
5. Bale A.E., Yu K.P.: The <strong>hedgehog</strong> patway and basall cell carcinomas.<br />
Hum. Mol. Gent., 2001, 10, 757-762.<br />
6. Beattie P.E., Finlan L.E., Kernohan N.M i wsp.: The effect of ultraviolet<br />
(UV) A1, UVB and solar-simulated radiation on p53 activation and p21.<br />
Br. J. Dermatol., 2005, 152, 1001-1008.<br />
7. Brash D.E. Roles of the transcription factor p53 in keratinocyte carcinomas.<br />
Br. J. Dermatol., 2006, 154, suppl. 1, 8-10.<br />
8. Chiang C., Litingtung Y., Lee E. i wsp.: Cyclopia and defective axial patterning<br />
in mice lacking <strong>sonic</strong> <strong>hedgehog</strong> functions. Nature., 1996, 383,<br />
407-413 .<br />
9. Cohen M.M.jr.: Hedgehog signaling network. Am. J. Med. Genet., 2003,<br />
123, A5-A28.<br />
10. de Vries E., van de Lcour J.P.: Carcinogenesis of basal cell carcinomas:<br />
genetics and molecular mechanisms. Br. J. Dermatol, 2002, 146, 17-19.<br />
11. Eichberger T., Regl G., Ikram M.S. i wsp.: FOXE1, a new transcriptional<br />
target of GLI2 is expressed in human epidermis and basal cell carcinoma.<br />
J. Invest. Dermatol., 2004, 122, 1180-1187.<br />
12. Frank-Kamentsky M., Zhang X.M., Bottega S. i wsp.: Small-molecule<br />
modulators of Hedgehoge signaling: identification and characterization<br />
of Smoothened .agonists and antagonists. J. Biol., 2002, 1, 10-17.<br />
13. Gailani M.R., Stahle-Backdhal M., Lefell D.J. i wsp.: The role of the human<br />
homologue of Drosophila patched in sporadiac basal cell carcinoma.<br />
Nat. Gent., 1996, 14, 78-81.<br />
14. Grachtchouk M., Mo R., Yu S. i wsp.: Basal cell carcinoma in mice overexpressing<br />
GIL2. Nat. Genet., 2000, 24, 216-217.<br />
15. Halpern A.C., Kopp L.J.: Awareness, knowledge and attitudes to nonmelanoma<br />
skin cancer and actinic keratosis among the general public.<br />
Int. J. Dermatol., 2005, 44, 107-111.<br />
16. Incardona J.P., Gaffield W., Kapur R.P. i wsp.: The teratogenic Veratrum<br />
alkaloid cyclopamine inhibits <strong>sonic</strong><strong>hedgehog</strong> transduction. Development.,<br />
1998, 125, 3553-3562.<br />
17. Ji I., Kump E., Wernil M. i wsp.: Gene silencing of transcription factor Gil<br />
-2 inhibits basal cell carcinomalike tumor growth in vivo. Int. J. Cancer,<br />
2008; 122, 50-56.<br />
18. Lacour J.P.: Carcinogenesis of basal cell carcinomas: genetics and molecular<br />
mechanisms. Br. J. Dermatol., 2002, 146, suppl. 61,17-19.<br />
19. Mackie R.M. Long-term health risk to the skin of ultraviolet radiation. Prog.<br />
Biophys. Mol. Biol., 2006, 92, 92-96.<br />
20. Madan V., Hoban P., Strange R.C. i wsp.: Genetics and risk factors for<br />
basal cell carcinoma. Br. J. Dermatol., 2006, 154, suppl.1, 5-7.<br />
21. Musani V., Gorry P., Basta-Juzbasic A. i wsp.: Mutation in exon 7 of PTCH<br />
deregulates SHH/PTCH/SMO signaling : Possible linkage to WNT. Int. J.<br />
Mol. Med., 2006, 17, 755-759.<br />
22. Narbutt J., Lesiak A., Sysa-Jędrzejowska A. i wsp.: Repeated low-dose<br />
ultraviolet (UV) B exposures of humans induce limited photoprotection<br />
against the immune effects of erythemal UVB radiation. Br. J. Dermatol.,<br />
2007, 156, 539-547.<br />
23. Nilson M., Unden A.B., Krause D. i wsp.: Induction of basal cell carcinomas<br />
and trichoepitheliomas in mice overexpressing GIL-1. Proc. Natl.<br />
Acad. Sci. USA, 2000, 97, 3438-3443.<br />
24. Pezeshki A., Sari-Aslani F., Ghaderi A. i wsp.: p53 codon 72 polymorphism<br />
in basal cell carcinoma of the skin. Pathol. Oncol. Res., 2006, 12, 29-33.<br />
25. Poter J.A., Young K.E., Beachy P.A.: Cholesterol modification of <strong>hedgehog</strong><br />
signaling proteins in animal development. Science., 1996, 274, 255-259.<br />
26. Regl G., Neill G.W., Eichberger T. i wsp.: Human GLI2 and GLI1 are part<br />
of a positive feedback mechanism in basal cell carcinoma. Oncogene.,<br />
2002, 21, 5529-5539.<br />
27. Shemesh S., Spencer J.M., Phelps R.G.: Pattern of development of basal<br />
versus squamous cell carcinoma. J. Drugs. Dermatol., 2006, 5, 40-44.<br />
28. Sims-Mourtada J., Izzo J.G., Apisarnthanarax S. i wsp.: Hedgehog: an<br />
attribiute to tumor regrowth after chemioradiotherapy and target to improve<br />
radiation response. Clin. Cancer Res., 2006, 12, 6565-6572.<br />
29. St-Jaques B., Hammersmidt M., McMahon A.P.: Indian <strong>hedgehog</strong> signaling<br />
regulates proliferation and differentiation of chondrocytes and is essential<br />
for bone formation. Genes. Dev., 1999, 13, 2072-2086.<br />
30. Stratigos A.J., Kapranos N., Petrakou E. i wsp.: Immunophenotypic analysis<br />
of the p53 gene in non-melanoma skin cancer and correlation with<br />
apoptosis and cell proliferation. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2005,<br />
19, 180-186.<br />
31. Taipale J., Chen J.K., Cooper M.K. i wsp.: Effects of oncogenic mutations<br />
in Smoothened abd Patched can be reversed by cyclopamine. Nature.,<br />
2000, 406, 1005-1009.<br />
32. Tilli C.M., Van Steensel M.A., Krekels G.A. i wsp.: Molecular aetiology<br />
and pathogenesis of basal cell carcinoma. Br. J. Dermatol., 2005,<br />
152,1108-1124.<br />
33. Vogel U., Christensen J., Wallin H. i wsp.: Polymorphisms in COX-2, NSA-<br />
ID use and risk of basal cell carcinoma in a prospective study of Danes.<br />
Mutat. Res., 2007, 617, 138-146.<br />
34. von Hoff D.D., LoRusso P.M., Rudin C.M. i wsp.: Inhibition of the <strong>hedgehog</strong><br />
pathway in advanced basal-cell carcinoma. N. Eng. J. Med., 2009,<br />
361, 1164-1172.<br />
35. Walterhause D.O., Lamm M.L.G., Villavicencio E. i wsp.: Emerging roles<br />
for Hedgehog-Patched-Gli signal transduction in reproduction. Biol. Reprod.,<br />
2003, 69, 8-14.<br />
36. Xie J., Muroneb M., Luoh S.M. i wsp.: Activating Smoothened mutations<br />
in sporadic basal cell carcinoma. Nature, 1998, 391,90-92.<br />
37. Xuan Y.H., Jung H.S., Choi Y.L. i wsp.: Enhanced expession of <strong>hedgehog</strong><br />
signaling molecules in squamosus carcinoma of uterine cervix and its<br />
precursor lesions. Modern. Pathol., 2006, 19, 1139-1147.<br />
38. Zak-Prelich M., Narbutt J., Sysa-Jedrzejowska A.: Environmental risk factors<br />
predisposing to the development of basal cell carcinoma. Dermatol.<br />
Surg., 2004, 30, 248-252.<br />
Praca finansowana z funduszu prac statutowych UM w<br />
Łodzi nr nr 503-1152-1 oraz projektu MNiSW nr<br />
NN402474731.<br />
Otrzymano 5 maja 2010 r.<br />
Adres: Aleksandra Lesiak, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Klinika Dermatologii<br />
i Wenerologii, 94-017 Łódź, Krzemienicka 5, tel. (42) 686 79 81, fax (42)<br />
688 45 65, e-mail: lesiak_ola@interia.pl
144<br />
Notatki<br />
A. Lesiak, A. Sysa-Jędrzejowska, J. Narbutt