PG FH2 ST JB 25 nov 2010 - www.farmacija.ac.me

PODELA I KLASIFIKACIJAU ZAVISNOSTI OD VRSTE ORGANIZAMA KOJI PROUZROKUJUINFEKCIJU, ANTIINFEKTIVNI LEKOVI SE DELE NA:ANTIBAKTERIJSKE,ANTIVIRUSNE,ANTIGLJIVIČNE,ANTIPROTOZOALNE,ANTIHELMINTIKE I DR.U POGLEDU OSNOVNOG NAČINA DEJSTVA NA BAKTERIJE,ANTIBAKTERIJSKI LEKOVI SE MOGU PODELITI NA:BAKTERIOSTATIKE(INHIBIRAJU RAST I RAZMNOŽAVANJE BAKTERIJA) IBAKTERICIDE(UBIJAJU BAKTERIJE)• ANTISEPTIK – SUPSTANCA KOJA SE PRIMENJUJE NAŽIVO TKIVO - UBIJA BAKTERIJE ILI SPREČAVANJIHOVO RAZMNOŽAVANJE• DEZINFICIJENS – SUPSTANCA KOJA SE PRIMENJUJENA PREDMETE ILI BOLESNIČKE IZLUČEVINE- UBIJA BAKTERIJE• GERMICID – SVAKA SUPSTANCA KOJA UBIJAMIKROORGANIZMEBAKTERICID, FUNGICID, AMEBICID, VIRUCID2

OSOBINE IDEALNOG ANTISEPTIKA:• ŠIROK ANTIMIKROBNI SPEKTAR• BRZO, EFIKASNO, DUGOTRAJNO DELOVANJE• DEJSTVO U PRISUSTVU TELESNIH TEČNOSTI(NE SME SE INAKTIVIRATI U KONTAKTU SA PLJUVAČKOM,KRVLJU, GNOJEM, FECESOM)• NE DOVODI DO IRITACIJE TKIVA NA MESTU APLIKACIJE• NEMA ALERGENIH OSOBINA• NE POSEDUJE SISTEMSKU TOKSIČNOST• POGODNA HEMIJSKA STABILNOST I RASTVORLJIVOST• POGODAN ZA APLIKACIJU• NE RESORBUJE SE NA MESTU APLIKACIJE• NE BOJI KOŽU I TEKSTIL,• NEMA NEUGODAN MIRIS• JEFTIN I PRISTUPAČANMEHANIZMI DELOVANJA GERMICIDA• KOAGULACIJA PROTEINA• INHIBICIJA AKTIVNOSTI RAZNIH ENZIMA• POVRŠINSKA AKTIVNOST• REAKCIJA S NUKLEINSKIM KISELINAMAČINIOCI OD KOJIH ZAVISI BRZINA GERMICIDNOG DELOVANJA:● KONCENTRACIJA LEKA,● TEMPERATURA SREDINE,● pH,● RASTVARAČ U KOME JE RASTVORENA AKTIVNA SUPSTANCA3

NEORGANSKI - OKSIDANSISAMO SUPSTANCE KOJE OSLOBAðAJU ATOMSKI KISEONIK MOGU BITIDEZINFICIJENSI (MOLEKULSKI KISEONIK JE SLABO REAKTIVAN)OZON – VEOMA EFIKASAN, ALI SE RETKO KORISTI ZBOG TOKSIČNOSTII SKUPOĆEVODONIK-PEROKSID – H 2 O 2 – REDUKUJE SE DO VODE UZ POMOĆ KATALAZE– DEZINFICIJENS– BEZ MIRISA– SUPSTANCA ZA IZBELJIVANJE- 3%-TNI RASTVOR ZA ISPIRANJE RANAKALIJUM PERMANGANAT – KMnO 4– REDUKUJE SE U DODIRU S TKIVOM NASTAJU KISEONIK I MnO 2, KOJIIMA BLAGO ADSTRINGENTNO DELOVANJE (POGODNOST KODUPALJENOG TKIVA)• UPOTREBA ZA ISPIRANJE RANA I SLUZNICA• DEZINFICIJENS U RAZREðENJU 1:1000 I 1:5000, U VEĆOJ KONC. NESME SE KORISTITI JER JE KAUSTIK (ZA MUKOZU)HALOGENIHLOR, Cl 2– zajedno s hipohloritima se najčešće koriste za dezinfekciju vode– hlor je aktivan u konc. 2x10 -6 mol/LHIPOHLORITI, NaOCl ILI CaOCl 2– važni i jeftini dezinficijensi za vodu, feces, pljuvačku…HLORAMIN – Tozilhloramin-Na– klinički dezinficijens koji oslobaña hipohlorastu kiselinu ili hlor– dovoljno aktivan, a manje iritira kožu i sluznice od neorganskihhipohlorita5

JOD I JEDINJENJA SA JODOMJOD, I 2JEDAN OD NAJVAŽNIJIH DEZINFICIJENSA– BRZO I POUZDANO DELOVANJEBAKTERICIDNO, FUNGICIDNO, VIRUSTATSKO,DELUJE NA SPORE– MANJA IRITACIJA KOŽEPOLIVINILPIROLIDON, PVP– KOMPLEKS JODA S AMFOLITSKIM POLIMERIMA(JODOFORIMA)ALKOHOLI, EPOKSIDI I ALDEHIDI• ETANOL (alkohol, spiritus vini rectificatus); 70 %• IZOPROPANOL* (2-propanol) 40 %• n-PROPANOL, CH 3 CH 2 CH 2 OH• ETILENOKSID*(C 2 H 4 O), germicidO+ R-XH R-X-CH 2 -CH 2 OH (X = O, S)MEHANIZAM ALKILOVANJA (MEHANIZAM DEJSTVA)6

FENOLSKI KOEFICIJENT *F k =Razblaženje ispitivane supstanceRazblaženje fenolaStandardni mikroorganizmi: Salmonella typhi, ATCC No. 6539,Staphylococcus aureus ili Pseudomonas aeruginosaJEDINJENJEFENOLSKI KOEFICIJENT [F K ]FENOLm-KREZOLp-HLOR-m-KREZOLTIMOLHLORKSILENOLHLORTIMOLPENTAHLORFENOL12,512,5307075100DERIVATI FENOLAMONOFENOLIKREZOL - smeša položajnih izomera (o-, m- i p-) metilfenolaOHClClCl2,4,5-TRIHLOROFENOLOHOHm-KREZOL *CH 3CH 3OHH 3 CCH 3OHTIMOL *5-metil-2-(1-metiletil)fenol *5-metil-2-izopropil-1-fenolH 3 CCH 3ClHLOROKSILENOL *o-FENILFENOL *1,1`-bifenil-2-ol8

ANALOZI FENOLA MONO- i DIFENOLI *OHOH6ClAMILMETAKREZOLClOHClClOHClClClClHLOROFEN HEKSAHLOROFEN *2,2`-metilenbis[3,4,6-trihlorofenol]OHO 3SCH 3CH 3ClClTRIKLOSAN *5-hloro-2-(2,4-dihlorofenoksi)fenolHOCH 3OHSO 3HPOLIKREZULENnSO 3HOHREZORCINOL I ANALOZIOHOHHO CH 3OHREZORCINOL *4-HEKSILREZORCINOL *Fk ~ 98baktericid, antiseptik, antimikotik, anthelmintik i lokalni anestetikOClClClOHNHClTETRAHLORSALICILANILID3,3’,4',5-Tetrahlorsalicilanilid3,5-dihlor-N-(3,4-dihlorfenil)-2-hidroksibenzamid9

REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE/DETOKSIKACIJE/ FENOLAOSO 3 HHOOCHOHOOOHOOHOHOHOHkonjugatiOHPARABENI I DRUGI KONZERVANSI *pomoćne supstance - očuvanje mikrobiološke ispravnosti doziranih oblika1. BENZIL ALKOHOL *, BENZOEVA KISELINA, Na-BENZOAT,NATRIJUM-PROPIONAT I FENETANOL *2. ESTRI p-HIDROKSIBENZOEVE KISELINEHOGENERIČKI NAZIV1. METILPARABEN2. ETILPARABEN3. PROPILPARABEN4. BUTILPARABENCOORR-CH 3*-CH 2CH 3-CH 2CH 2CH 3*- (CH 2) 3CH 3*Aktivnost konzervansa prema gljivicama raste povećanjem lipofilnosti.Povećanje rastvorljivosti * - grаñеnje soli npr: Na, Mg, Ca.10

KONJUGACIJA BENZOJEVE KISELINEBENZIL ALKOHOL I BENZOJEVA KISELINA SE BIOTRANSFORMIŠUDO HIPURNE KISELINE KONJUGACIJOM SA GLICINOM*.KONJUGAT JE HIDROFILAN I ELIMINIŠE SE RENALNOOKSIDACIJA BENZIL ALKOHOLA DO BENZOJEVE KISELINE IKONJUGACIJA SA GLICINOM MOŽE SE PREDSTAVITI NA SLEDEĆI NAČIN:OOHHOOOHNCOOH+H 2 NHBenzoevakiselinaHGlicinHipurna kiselinaHOOHONHNHNHNHNNOHNOOIMIDOUREAOONHN,N”-metilenbis[N’-[3-(hidroksimetil)-2,5-diokso-4-imidazolidinil]urea]H 3 CCH 3C OHCCl 3HLORBUTANOL*1,1,1-trihlor-2-metil-2-propanol11

ANTIOKSIDANSI I STABILIZATORI:TERC. BUTIL DERIVATI 4-HIDROKISITOLUENA I 4-HIDROKSI ANIZOLA*OHOH(H 3 C) 3 CC(CH 3 ) 3CH 3OCH 3C(CH 3 ) 3BUTILOVANI HIDROKSITOLUEN(BHT)2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenolantioksidansslaba antimikrobna aktivnostBUTILOVANI HIDROKSIANIZOL(BHA)(1,1-dimetiletil)-4-metoksifenolORGANSKA HALOGENA JEDINJENJAMEHANIZAM GERMICIDNE AKTIVNOSTI*- HALOGENOVANJE METABOLITA (aminokiselina i proteina)HORO OHNC CH2 R' HClO R COCH 2 CNClCH 2 R'H 2 ONH R' I 2HO CH 2 CIONHR'- OKSIDACIONE OSOBINE (oksidacija sulfhidrilnih grupa)COCOOCHCCH 2SHI 2HCCH 2SSCH 2CHHNHNNHHNCCOHHNCCOHOHCCH NRRR12

ORGANSKA JEDINJENJA HLORAHLOR I JEDINJENJA HLORA - dezinfekcija vodeHIPOHLORASTA KISELINA (HClO) je jedan od najaktivnijih germicida.SOLI HIPOHLORASTE KISELINE, NaOCl, Ca(OCl) 2N-HLOR SUPSTITUISANA ORGANSKA JEDINJENJA HLORAROCN H R 1O- HOH+ H ClO R CClNR1ROCN H ClH OHROCNH 2+ H ClOO HH + O, H 2 OR C NR C NH 2 O-HClClSINTEZA I HIDROLIZA ORGANSKIH JEDINJENJA HLORA *H 3CSO 2ClNNaHLORAMIN T *(tozilhloramid-natrijum)derivat p-toluensulfonske kis.H 3CH 2NSO 2DIHLORAMIN T *ClNClC N N C NH 2NCl NClHLORAZODINN,N-dihlordikarbonamidinteško rastvorljiv, fotosenzitivan, termolabilanClH OOC SO 2NClHALAZON *4-[dihloroamino)sulfonil]benzojeva kiselinap-dihlorsulfamoilbenzojeva kiselinaCH 3 (CH 2 ) 12 CH 2 SO 3 Na HClO *OKSIHLOROSEN13

JODOFORINCHOCH 2ONCHI - 3+N O H O+ I 2CHCH 2NCHPOLIVINILPIROLIDONPOVIDON JOD *JODOFORM (CHI 3 )LIPOFILNI JODOFORH g OBO 2H 2FENILŽIVA(II)BORATH g ONO 2FENILŽIVA(II)NITRATCOO NaHg CH 3STIOMEROSAL *H 3 CHgSSO 3NaNATRIJUM-TIMERFONATORGANSKA JEDINJENJA ŽIVE*14

TENZIDI(POVRŠINSKI AKTIVNE SUPSTANCE)● SAPUNI (ANJONSKI TENZIDI)● KATJONSKI TENZIDI (deterdženti)● AMFOLITI● NEJONSKIKATJONSKI TENZIDI – OPŠTE FORMULER 2R 1N R 4R 3+X -+R 2P R 4R 3X -R 1KVATERNERNA AMONIJUM ILI FOSFONIJUM JEDINJENJA *KVATERNERNA AMONIJUM JEDINJENJACETRIMIDI * (SVI RADIKALI OZNAČENI SA R SU ALIFATIČNI, PRI ČEMU JEJEDAN ZNATNO DUŽI (NPR. CETILNI RADIKAL SA C16 ATOMA U NIZUCETRIMONIJUM-BROMID)ZEFIROLI * (JEDAN RADIKAL SADRŽI AROMATIČNI SISTEM KOJI NIJENEPOSREDNO VEZAN ZA KVATERNERNI AZOT).DRUGI RADIKAL SADRŽI OD C8 DO C18 ATOMA U NIZU.CH 3(CH 2 )nC 2 H 5N C 2 H 5ClH 3 CNRClC 2 H 5CH 3LAURILTRIETILAMONIJUM-HLORIDC 12-nizBENZALKONIJUM-HLORIDR = C 8 H 17 to C 18 H 37BENZALKONIUM-HLORID PREDSTAVLJA SMEŠU ALKILBENZILDIMETILKVATERNERNIH SOLI - HLORIDA.TRI NAJZNAČAJNIJA HOMOLOGA SADRŽE C-12, C-14 I C-16 (KONZERVANS)15

FEMEROLI* SADRŽE I KISEONIČNE MOSTOVE (ETARSKE VEZE)U RADIKALUCH 3OONCH 3Cl(H 3 C) 3 CH 3 CCH 3BENZETONIJUM-HLORIDN,N-dimetil-N-[2-[2-[4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoksi]etoksi]etil]--benzilamonijum-hloridCEPAKOLI* SADRŽE KVATERNERNI AZOT U SASTAVU HETEROCIKLUSA(PIRIDIN)N(CH 2 ) 14 CH 3ClCETILPIRIDINIJUM-HLORID1-heksadecilpiridinijum-hlorid16

BISKVATERNERNA AMONIJUM JEDINJENJAH 2 NN ( C H 2 ) 1 0 NC H 3 H 3 CN H 22 C lDEKVALINIJUM-HLORID1,1'-(1,10-dekandiil)bis-[4-amino-2-metilhinolinium-hlorid]BISDEKVALINJUM-HLORIDN1,N1'–dekametilen-N4,N4'-dekametilenbis[4-aminohinolinium-hlorid]AMFOLITNI TENZIDIH 25 C 12 -NH-(CH 2 ) 2 -NH-(CH 2 ) 2 -NH-CH 2 -COOH DODICIN*N-{2-[2-(dodecilamino)etilamino]etil}glicinNEJONSKI TENZIDI(OCH 2 CH 2 ) n OHH 3 Cn = 9NONOKSINOL-9*α-(4-nonilfenil)-ω-hidroksipoli(oksi-1,2-etandiil), makrogol nonilfenil etar)O(CH2 CH 2 O) n H(H 3 C) 3 Cn = 5 to 15H 3 C CH 3OKTOKSINOLα-[4-(1,1,3,3,-tetrametilbutil)fenil]-ω-hidroksiokta(oksi-1,2-etandiil), oktoksinol-9)17

DIAMIDINI I BIGVANIDINI*● Izrazito bazna jedinjenja (pka >12)● liposolubilnih osobina,● deluju antiseptično i antimikotično● inhibiraju biosintezu nukleinskih kiselinaOn (H 2 C)O+NHCNH 2NH 2CNH+OPŠTA FORMULA DIAMIDINA *antiseptici, antumikotici, antiprotozoici i antiparazitici/amebicidi/NHNHH 2 N1 5OOPENTAMIDIN *4,4`-(pentametilendioksi)dibenzamidin *NH 2HNNHH 2 NNH 2STILBAMIDIN *4,4`-stilbendikarboksamidin ** SOLI: HIDROHLORIDI I IZETIONATI (β-HIDROKSIETILSULFONATI)ANTISEPTICI, ANTIMIKOTICI, ANTIPROTOZOICI I ANTIPARAZITICI (AMEBICIDI)18

SUPSTITUISANI BIS-BIGVANIDINI*antiseptici i antimikoticiHNHNHN(CH 2 ) 6HNHNHNClNHNHNHNHClHLORHEKSIDIN*1,1'-heksametilenbis[5-(p-hlorofenil)bigvanidinDERIVATI HIDRIRANIH DIAZINAH 3 C N NCH 3H 3 C CH 3H 3 C NH 2HEKSETIDIN/HEXORAL ®/1,3-bis(2-etilheksil)heksahidro-5-metil-5-pirimidinaminANTISEPTIK19

BAZNE BOJE1. TRIFENILMETANSKE BOJE2. AKRIDINSKE BOJE3. FENOTIAZINSKE BOJEREMETE BIOSINTEZU NUKLEINSKIH KISELINA U ĆELIJAMA MIKROORGANIZAMATRIFENILMETANSKE BOJEH 2NOHCNH 2NH 2HCl H 2N C+NH 2 Cl -NaOHiminohinonp-ROZANILIN *- hromoforNH 2LEUKO I OBOJENI OBLIK P-ROZANILINA U BAZNOJ I KISELOJ SREDINI *PREDSTAVLJAJU OKSIDO-REDUKCIONI SISTEMH 3 CNCH 3H 3 CH 3 CNClH 3 CNCH 3GENCIJANAVIOLET; KRISTALVIOLETheksametil-p-rozanilin-hlorid; metilrozanilin-hloridBAZNI FUKSIN – METIL DERIVAT GENCIJANEVIOLETANTISEPTIK, DERMOANTISEPTIK, ANTIMIKOTIK I ANTHELMINTIK20

H 3 CClCH 3NNCH 3 CH 3MALAHIT ZELENON-[4-[[4-(dimetilamino)fenil]fenilmetilen]-2,5-cikloheksadien-1-iliden]-N-metilmetanamonijum-hloridFUNGICIDAKRIDINSKE I FENOTIAZINSKE BOJE *NH 29OC 2H 5NH 2 N26ETAKRIDIN *2-etoksi-6,9-akridindiaminEtakridin-laktat 0,05 i 0,1% rastvordermoantiseptikH 3CH 3CNSCH 3+ Cl - NCH 3METILENSKOPLAVO *N3,7-bis(dimetilamino)-5-fenotiazinijum-hloriddermoantiseptik i antivirotik- 0,1% rastvor21

DERIVATI 5-NITROFURANAžutonarandžasta, lipofilna, fotosenzitivna jedinjenja *5-NITROFURFURALO 2N CH N ROGENERIČKI NAZIVNIFUROKSIMR- OHNITROFURAZON- NHCONH 2FURAZOLIDONNIFUROKSAZIDOHHNCOOOO derivat oksazolidinonaNlokalni antiinfektivi s antiseptičnim, antimikotičnim i amebicidnim dejstvom *ŠEMA SINTEZE I OKSIDO-REDUKCIONE OSOBINEANALOGA 5-NITROFURANAOO 2 NOCH5-nitrofurfuralH 2 NRNu - adicijaN RO 2 NOCHO 2NORe -O 2.-.O 2NORLOKALNI ANTIINFEKTIVI (GASTROINTESTINALNI TRAKT)UROANTISEPTICI22

UROANTISEPTICI• ANTIMIKROBNI LEKOVI KOJI SE KORISTE ZA LEČENJE URINARNIHINFEKCIJA, NAJČEŠĆE IZAZVANIH G(-)MIKROORGANIZMIMA• PRILIKOM IZLUČIVANJA KONCENTRIŠU SE U MOKRAĆI/MORAJU POSTIĆI OPTIMALNU KONCENTRACIJU U URINU/- EFIKASNI U LEČENJU INFEKCIJA MOKRAĆNIH PUTEVAKAO UROANTISEPTICI KORISTE SE:• NITROFURANTOIN I NJEGOVI DERIVATI• METENAMIN-MANDELAT• HINOLONIPRIMENA ODREðENOG LEKA ZAVISI OD:-VRSTE INFEKCIJE,-UZROČNIKA KOJI PREVLADAVA,-LOKALNE REZISTENCIJE* POTREBNO JE NAPRAVITI ANTIBIOGRAM PRE BILO KAKVE TERAPIJE LEKOVIMA!UROANTISEPTICINNNNMETENAMINHeksametilentetramin, urotropin, tetraazaadamantan1,3,5,7-tetraazatriciklo[3.3.1.1 3,7 ]dekanSoli: mandelat *, hipurat *Anjoni deluju sinergistički sa metenaminom *kao acidifijensi urinaInhibitori ureaze: hidroksamske kiseline RCONHOHACETOHIDROKSAMSKA KISELINA: CH 3 CONHOH *23

DERIVATI 5-NITROFURFURALA I 5-NITRO-8-OKSIHINOLINA*OO 2 NONNONH NITROFURANTOIN*1[(5-nitrofurfuriliden)amino]hidantoin1[(5-nitrofurfuriliden)amino]imidazolidin-2,4-dionOHNO 2NOKSIN: 8-HIDROKSIHINOLIN *OHN5-NOK*OH 3 COOHOHFOSFOMICIN(2R-cis)-(3-metiloksiranil)fosfonska kiselinaHINOLONIO53COOHHINOLONI PRVE GENERACIJE- UROANTISEPTICIR 1CH 2CH 3RX 1X N812GENERIČKI NAZIVNALIDIKSINSKA KISELINAPIROMIDNA KISELINAPIPEMIDNA KISELINAENOKSACINNORFLOKSACINR-CH 3-pirolidinil-piperazinil-piperazinil-piperazinilX-N--N--N--N--CH-X 1R 1-C- -H-N--N--C- -F-C- -Fsintetski heterociklični derivati:1,4-dihidrohinolina,1,4-dihidro-1,8-naftiridina ipirido[2,3-d]pirimidinaNpirolidinilHNNpiperazinil24

CH 3ONOCOOHOKSOLINSKA KISELINAO5-etil-5,8-dihidro-8-okso-1,3-dioksolo[4,5- g]hinolin-7-karboksilna kiselinaOsobine: amfoternost, helatizirajuća sposobnost i fotosenzitivnostCH 3ONNOCOOHCINOKSACINO1-etil-1,4-dihidro-4-okso-[1,3]-dioksolo[4,5- g]cinolin-3-karboksilna kis.JONIZACIJA HINOLONA U ZAVISNOSTI OD pH SREDINE *FO-OCO+H NHNNRFOHOCOFO-OCO+H NHNNRHNNNRFOHOCOHNNNR25

HELATNI KOMPLEKSI:MEHANIZAM DEJSTVA I INTERAKCIJE *RHNNFNCOO OMeO OCONNHNRFNOVIJI 6-FLUOROHINOLONIHNNFNCOOHCIPROFLOKSACIN *1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-7-(1-piperazinil)-3-hinolin karboksilna kiselinaOCH 3H 3 CHNNFCH 3NOGREPAFLOKSACINCOOHH 3 C1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-5-metil-7(3-metil-1-piperazinil)-4-okso-3-hinolin karboksilna kiselinaHNFNNFCOOHNH 2 OSPARFLOKSACIN26

difluorohinolonHNFCH 3H 3 CNNFCOOHLOMEFLOKSACINO1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oksohinolin-3-karboksilna kiselina- racemska smesaH 3 CNO*CH 3COOHNFNOFLOKSACIN,LEVOFLOKSACINO(±)-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-okso-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoksazin-6-karboksilna kiselinatrifluorohinoloniFH 3 CNHNNFTEMAFLOKSACINFCOOHOFH 2 NHHNFNNTROVAFLOKSACINFOCOOH(1α,5α,6α)-7-(6-amino-3-azabiciklo[3.1.0] heks-3-il)-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-1,8-naftiridin-3-karboksilna kiselina27

VEZA IZMEðU STRUKTURE I DEJSTVA1. AZOT N 1ALKILOVAN2. POLOŽAJ C2 NESUPSTITUISAN3. PRISUSTVO 1,4-DIHIDRO-4-OKSO-3-KARBOKSILNE STRUKTURE4. AMFOTERNE OSOBINE5. -F U POLOŽAJU C6 - PROŠIRENJE ANTIMIKROBNE AKTIVNOSTI6. BAZNE GRUPE U POLOŽAJU C7 - FARMAKOKINETIČKE OSOBINE• OSNOVNI MEHANIZAM ANTIBAKTERIJSKOG DELOVANJAFLUOROHINOLONA – INHIBICIJA DNA-GIRAZE• RANIJI HINOLONSKI DERIVATI (NALIDIKSINSKA, OKSOLINSKAKIS. ) NISU SE MOGLI KORISTITI ZA TERAPIJU SISTEMSKIHINFEKCIJA (ZBOG NEDOVOLJNE RESORPCIJE IZ DIGESTIVNOGTRAKTA - SAMO ZA TERAPIJU INFEKCIJA MOKRAĆNIH PUTEVA)• FLUORIRANI HINOLONI DELUJU PROTIV VEĆEG BROJAG(+) I G(-) BAKTERIJA I KORISTE SE U TERAPIJI SISTEMSKIHINFEKCIJA.28

MEHANIZAM DEJSTVA• Zasniva se na sprečavanju vezivanja enzima giraze za DNK• Ovaj E je bakterijska izoforma topoizomeraze II, kojaomogućava elongaciju DNK koja prethodi normalnoj transkripcijiu toku replikacije bakterijske DNK, te stoga inhibitori girazedovode do smrti bakterije /baktericidno delovanje/METABOLIZAM HINOLONA• Reakcija konjugacije karboksilne grupe na pol. 3 sa glukuronskomkiselinom• Zajedničke reakcije biotransformacije piperazinskih analogaodvijaju se na hidriranom heterociklusu: N-sulfo, N-formil...MIKOZE– INFEKCIJE PATOGENIM GLJIVICAMANAJČEŠĆI IZAZIVAČI MIKOZA:Candida spp., Aspergillus spp. , Cryptococcus spp.LOKALIZACIJA MIKOZA: LOKALNA I SISTEMSKAANTIMIKOTICILOKALNI ANTIMIKOTICI – KISELINE I DERIVATI:SORBINSKA KISELINA I NJENE SOLIUNDECILENSKA KISELINA (SO Zn 2+ )CH 3CH=CHCH=CHCOOH,CH 2=CH(CH 2) 8COOH,CINKOVE SOLI PROPIONSKE i KAPRILNE (C 8) KISELINE,TRIACETIN (GLICERILTRIACETAT)AZOLI DERIVATI 1H-IMIDAZOLA I 1,2,4-1H-TRIAZOLA29

AZOLI – MEHANIZAM DEJSTVAAcCoAabSkvalenOSkvalen epoksidcHOHOHOLanosterol 14-demetillanosterol ErgosterolEnzimi: a Skvalen epoksidazab Skvalen epoksid ciklazac Lanosterol 14α-demetilazaAZOLI*DERIVATI 1H-IMIDAZOLA*Cl KLOTRIMAZOL *NN1-[(2-hlorfenil)difenilmetil]-1H-imidazol1-(o-hloro-α,α-difenil-benzil)imidazol)visok lipofilni koeficijent (log P veći od 3);teško rastvorljiv u vodi, pKa 6-7, slabo bazne osobineHidrohlorid* se terapijski koristi kao lokalni antimikotik.NNBIFONAZOL *1-([1,1'-bifenil]-4-ilfenilmetil)-1H-imidazolprvi azoli u terapiji, lokalni antimikotici, mogu da grade soli - nitrate *30

HOMOLOZI - DERIVATI ETIL-1H-IMIDAZOLA*NClNClNNClOClClEKONAZOL*1-[2-[(4-hlorfenil)metoksi]-2-(2,4-dihlorfenil)etil]-1H-imidazolClMIKONAZOL*OCl1-[2-(2,4-dihlorfenil)-2-[(2,4-dihlorfenil)metoksi]etil]-1H-imidazolIZOKONAZOL*položajni izomer mikonazolaTIOKONAZOL1-[2-[(2-hlor-3-tienil)metoksi]-2-(2,4-dihlorfenil)etil]-1H-imidazolSULKONAZOL1-[2-[[(4-hlorfenil)metil]tio]-2-(2,4-dihlorfenil)etil]-1H-imidazolBUTOKONAZOL(±)-1-[4-(4-hlorfenil)-2-[(2,6-dihlorfenil)tio]butil]-1H-imidazol31

KETOKONAZOL*ON NH 3 COdioksolan2 hiralnacentraHOOClNNcis orijentacijaClcis-1-acetil-4-[4-[[2-(2,4-dihlorfenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]piperazinDERIVATI 1H-1,2,4-TRIAZOLA*TERKONAZOL*NNNH 3 CH 3 CNNOHOOClClcis-1-[4-[[2-(2,4-dihlorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-4-(1-metiletil)piperazin32

NN NFNNNOHFFLUKONAZOL*α-(2,4-difluorofenil)-α-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-1,2,4-triazol-1-etanolFOSFLUKONAZOL -fosfatni estar flukonazolaizrazito kiselo jedinjenje (pKa 1,6)predstavlja prodrug supstancukoja se koristi kod intraperitonealnih mikozaFClFClFlukonazollog P = 0,99Hlorni derivat flukonazolalog P = 1,7933

VEZA STRUKTURA - MEHANIZAM DEJSTVA:• SLABO BAZNE OSOBINE IMIDAZOLA I 1,2,4-TRIAZOLA(pK a6,5 – 6,8) OBAVEZNA SUPSTITUCIJA U N(1)• PRISUSTVO AMIDINSKOG AZOTA N(3)-IMIDAZOLA ILI N(4)-1,2,4-TRIAZOLA OSTVARUJE VEZU SA Fe +3 HEMA; INHIBICIJA AKTIVACIJEMOLEKULSKOG KISEONIKA ENZIMA CITOHROM P450 (14Α-DEMETILAZE)KOJI UČESTVUJU U OKSIDACIJI STEROIDNOG SUPSTRATA UBIOSINTEZI ERGOSTEROLA.• ANTIFUNGALNA AKTIVNOST JE POTENCIRANA PRISUSTVOMLIPOFILNIH GRUPA: 2,4-DIHLORFENIL, 2,4-DIFLUOROFENIL I DRUGEAPOLARNE GRUPE.• VISOKA LIPOFILNOST I NEKE SOLI (NITRATI) SLABO RASTVORLJIVEU VODIDERIVATI ALILAMINAI DRUGI TERCIJARNI AMINI*MEHANIZAM DEJSTVA: INHIBICIJA SKVALEN EPOKSIDAZECH 3NNAFTIFIN*alil(E)-N-metil-N-(3-fenil-2-propenil)-1-naftalenmetanaminCH 3 C(CH 3 ) 3NTERBINAFIN*N-[(2E)-6,6-dimetil-2-hepten-4-inil]-N-metil-1-naftalenmetanamin34

C(CH 3 ) 3CH 3NBUTENAFINN-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil]-N-metil-1-naftalen metanaminOCH 3CH 3H 3 CCH 3CH 3H 3 CNAMOROLFINcis-4-[3-[4-(1,1-dimetilpropil)fenil]-2-metilpropil]-2,6-dimetilmorfolinRAZNE STRUKTUREHNOFNCIKLOPIROKS OLAMIN*(2-aminoetanol)NH 2FLUCITOZIN* /5-FC/4-amino-5-fluoro-2(H)-pirimidinonCIKLOPIROKS6-cikloheksil-1-hidroksi-4-metil-2(1H)-piridonBrOHBrClOCCIBrCH 32,4,6-TRIBROM-m-KREZOLClClHALOPROGIN*3-jodo-2-propinil-2,4,5-trihlorofenil etar35

PRIRODNI ANTIMIKOTICI – ANTIBIOTICI1.POLIENSKI MAKROLIDI● POLIENSKI ANTIBIOTICI SA 26 ATOMA U MAKROCIKLIČNOM LAKTONU: NATAMICIN● POLIENSKI ANTIBIOTICI SA 38 ATOMA U MAKROCIKLIČNOM LAKTONU: NISTATIN,AMFOTERICIN BOSNOVNE STRUKTURNE KARAKTERISTIKE:• MAKROCIKLIČNI LAKTON• POLIENSKA STRUKTURA• GLIZOZIDNO VEZAN SPECIFIČNI AMINOŠEĆER• AMFOTERNOST• SLABA RASTVORLJIVOST• FOTOSENZITIVNOSTH 3 COOHOHOHHOCH 3OOH OH OH OH OCOOHH 3 CONISTATIN A 1• POLIENSKI MAKROLID (LAKTON) OD 38 ATOMA• SPECIFIČNI ŠEĆER MIKOZAMIN• SLABA RASTVORLJIVOST, KOLOIDNI RASTVOR,• AMFOTERNE OSOBINE,• FOTOSENZITIVAN• DEJSTVO - ŠIROK ANTIMIKOTIČNI SPEKTAR:Candida sp., Coccioides sp., Cryptococcus sp, Aspergilus spO CH 3OHOH NH 236

H 3 COOHOHOHHOH 3 CCH 3OOH OH OH OH OHCOOHOO CH 3OHAMFOTERICIN BNH 2OHOHHOHOHOOHHCOOHO HO NH 2OOH 3 COOHH 3 CNATAMICIN37

OCH 3O OCH 3H 3 COClOH 3 COGRIZEOFULVIN(1’S-trans)-7-hloro-2’,4,6-trimetoksi-6’-metil-spiro[benzofuran-2(3H),1’-[2]cikloheksen]-3,4’-dion38

ANTITUBERKULOTICIPODELA ANTITUBERKULOTIKA● ANTITUBERKULOTICI I REDA/PRIMARNI ANTITUBERKULOTICI/:IZONIAZID (INH),RIFAMPIN,PIRAZINAMID,ETAMBUTOLSTREPTOMICIN● ANTITUBERKULOTICI II REDA IREZERVNI ANTITUBERKULOTICI:p-AMINOSALICILNA KISELINA (PAS),ETIONAMID,KANAMICIN,AMIKACINKAPREOMICIN,CIKLOSERINFLUOROHINOLONI (CIPROFLOKSACIN, OFLOKSACIN)39

PRIMARNI ANTITUBERKULOTICI:CONHNH 2IZONIAZID; INHR 3 R 1O N NCR 2NNHIDRAZID IZONIKOTINSKE KIS. TJ.PIRIDIN-4-KARBOKSILNE KISELINEANTIVITAMIN VITAMINA BOCHćelijski zidHIDRAZIDI IZONIKOTINSKEKISELINEHOCO O -Cćelijski zidHOHCOO P OOH OHNIzoniazidN NH 2NN NH 2NIzonikotinska kiselinaH 3 CNNH 2PIRIDOKSAL FOSFATINTERAKCIJE IZONIAZIDA SAKOENZIMIMA- MEHANIZAM DEJSTVA ITOKSIČNOSTNOO OOH HON NCH 2 O P O P O CH 2NO - O - OOH OPO 3 HCO O - Lažni NAD +NMETABOLIČKA AKTIVACIJA IZONIAZIDAOCHN NH 2NOCHOCOHO NH 2CNIzoniazidKatG(Katalaza peroksidaza)NNIzonikotinaldehid Izonikotinska kiselina IzonikotinamidPRETPOSTAVLJENIPredpostavljeniMEHANIZAMmehanizamO N NHCOCO O OCO O OHCO 2NNINNIIPotencijalni agensi za acilovanje40

BIOTRANSFORMACIJA IZONIAZIDANNNCO NH NC O NH 2NCOOHC(CH 2 ) 2C OOHC OOHNH NH AcNC ONHNCOOHC(CH 2 ) 2C H 3C O NH NH 2NNH 2N NH AcH 2N NH 2Ac NH NH AcOC NH NHNHNHCOOH 2 N H N COH HOCH 3 HO N N C CH 3C CH 3ETAMBUTOL, EMB[(+)-2,2'-(etilendiimino)-bis-1-butanol-dihidrohlorid]OHH 3 CNHHNCH 3OHBIOTRANSFORMACIJA ETAMBUTOLAHOH 2 CCHN H(CH 2 ) 2 N H CHCH 2 OHH 5 C 2C 2 H 5HO CCHNH(CH 2 ) 2H 5 C 2 C 2 H 5NHCHCOHHOO CH 5 C 2CH NH (CH 2 ) 2 NH CHCOO HC 2 H 541

STRUKTURNA SLIČNOST ETAMBUTOLA I MIKOLATA ĆELIJSKOG ZIDAH 3 C(H 2 C) 17 (CH 2 ) 14OH(CH 2 ) 17(CH 2 ) 23 CH 3COOHα -mikolatiCH 3OH(CH 2 ) 15 (CH 2 ) 17(CH 2 ) 23 CH 3H 3 C(H 2 C) 17COOHOketomikolatiOHCH 3(CH 2 ) 23 CH 3(CH 2 ) 15 (CH 2 ) 17H 3 C(H 2 C) 17COOHOCH 3metoksimikolatiMIKOLINSKE KISELINEOH HH H 2H C C N C CH 2H CH 2 NHOHCH 3CH 2ETAMBUTOLCH 3OH HH H 2H C C N C CH 2H CH 2OCH 3 OHHO OOHTREHALOZA MONOMIKOLATPIRAZINAMIDamid pirazin-2-karboksilne kiselineNNIKOTINAMIDNNCONH 2efikasan baktericidkratkotrajni režimi doziranjaONH 2BIOTRANSFORMACIJA PIRAZINAMIDANCONH 2deamidacijaNCOOHaromatična CH-oksidacijaNCOOHNNHONpirazin-2- karboksilna kiselinaaktivni metabolit5-hidroksi derivat -neaktivni metab.fenol heterociklična karboksilna kis.izlučuje se kao glukuronid42

ANSAMICINIH 3 COH 3 COOHOCH 3CH 3CH 3OHOH R'CH 3ONHCH 3OOROCH 3RRifamycin B OCH 2 COOHRifamycin O (1,3-dioxolan-4-on)-2-ylRifamycin S ORifamycin X N NCH 3hromofornaftohidrohinonpreko najudaljenijihpoložaja povezan sadugim alifat. mostomR'OHOOOOKSIDACIJA RIFAMICINA BH 3 CH 3 CH 3 COOH 3 COHOOHNHOCH 2 COOHRifamicin BRIFAMICIN BOOOHOOHOHNHRIFAMICIN SVRifamicin SVoksid.H +red.H 3 Coksid.H 3 COOOHOOORifamicin SNHRIFAMICIN SOHOHH 3 CNHOH 3 COOOHC OH+H 2 N N N CH 31-metil-4-aminopiperazinRifaldehidRIFALDEHIDH 3 COHOHNHDOBIJANJE RIFAMPICINAIZ RIFALDEHIDAOCH N N N CH 3H 3 COOOHRifampicinRIFAMPICINH141217HOHHN10OH HH196OH21OR8 9OH OHOHO5OH23Odezacetil-akt. metabolit1 2O25Rifamicin SV: R = HRifampicin: R =podložan hidroliziKONFORMACIONE FORMULERIFAMICINA SV I RIFAMPINANNNRifamicin SV (5,6,9,17,19,21-heksahidroksi-23-metoksi-2,4,12,16,18,20,22-heptametil-2,7-(epoksipentadeka[1,11,13] trienimino)nafto[2,1-b]furan-1,11(2H)-dion-21-acetat)43

RIFAPENTINCH 3CH 3OHOOH 3 CH 3 COCH 3OH OOH OHCH 3NHCH 3CH 3OOCH 3OOHNNN3-[[(4-ciklopentil-1-piperazinil)imino]metil]-rifamicinMETABOLIZAM STREPTOMICINA KAO MEHANIZAM REZISTENCIJEaminoglikozidni antibiotikStreptobiozamin HOaminoDSHHO/ streptoza +L-N-metil-2-glukozamin/HONinaktivacijaAdeniltransferazaNH 2NNHCH 3H 2 N NHOHNO OHOHO CH 3 OHOOHCStreptomicinOHNHStreptidin- bazni aglikonNHCNH 2inaktivacijaFosfotransferazaHOOPOO NNOHOHOOOH OHNHCH 3H 2 N NHOHNO OHOHO CH 3 OHOOHCO-3-adenilatOHNHNHCNH 2HOHOHOPOOHNHCH 3H 2 N NHOHNO OHOHO CH 3 OHOOHCO-3-fosforilatOHNHNHCNH 244

ANTITUBERKULOTICI II REDAI REZERVNI ANTITUBERKULOTICICOOHOHPROTIONAMID-izopropilS NH 2CH 3NH 2p-AMINOSALICILNA KIS.(PAS)4-amino-2-hidroksibenzojeva kis.NETIONAMID2-etil-4-piridinkarbotioamidBIOTRANSFORMACIJA ETIONAMIDAPRO DRUG–aktivacija oksidacijom/E- katalaze i peroksidaze/CS NH 2C 2 H 5desulfuracijaNEtionamidCO NH 2C 2 H 5 NOCS NH 2C 2 H 5 NOS NH 2C 2 H 5NCCS NH 2C 2 H 5 NO NH 2CC 2 H 5N2-Etilizonikotinamiddejstvom amidaza2-etilnikotinska kis.renalno- glukuronidOOOEtionamidCH 3CH 3 CH 3sulfoksid Supstanca metaboliti A Supstanca B Supstanca Czwitter-jonN-alkilovanje i oksidacija pol.2N-supstituisani laktam - neakt. metabolit45

D-CIKLOSERIN(+)-(R)-4-aminoizoksazolidin-3-onH 2NONHOH 2NOHNOH 2 NCH 2 O HCH C OHOH O+ NHH2 H 2 OH 2 NOHNOketo-enol tautomerijaKETO-ENOL TAUTOMERIJAserin hidroksilamin D-cikloserinSINTEZA CIKLOSERINAH O -HH 3 NH O -3 NHNO strukturna H 3 COH sličnostD-cikloserinD-alaninCOOH 1 COOHH 2 N C H H C NH 2 H 2 N H O O2HN HC C C CCH 3 CH 3 CH 3 CH 3L-alaninD-alaninOHPeptidoglikanćelijski zid– ugrañuje se umesto alanina i biosintetiše se lažni peptidoglikankoji remeti permeabilitet bakterijskog zidaANTIBIOTICI CIKLIČNEPEPTIDNE STRUKTURE:KAPREOMICINI, VIOMICINIR 2OONHNHHNR 1OHNONHHNHR 3OHN NH 2ONHNHR 1R 2R 3KAPREOMICIN IAKAPREOMICIN IBTUBERAKTINOMICIN ATUBERAKTINOMICIN BTUBERAKTINOMICIN NTUBERAKTINOMICIN OOHHOHOHOHOHNHNHO NH 2NH 2NH NH 2NHO NH 2O NH 2NH 2OHCH 2 OHO NH 2O NH 2NH 2 CH 2 OHO NH 2NH 2 CH 2 OHOHNHNHNH 2NH 2CH 2 OHNH 246

ALTERNATIVNIANTITUBERKULOTICINEKI POLUSINTETSKI ANTIBIOTICI:AMIKACIN, KLARITROMICIN, AZITROMICIN IFLUOROHINOLONI (CIPROFLOKSACIN, OFLOKSACIN)47