liječenje histiocitoze langerhansovih stanica u djece

D. Kralj i sur. Etiologija nodoznog eritema u bolesnika u reumatolo{koj ambulanti Lije~ Vjesn 2011; godi{te 13316. Nekhlyudov L, Gradzka M, Conti-Kelly AM, Greco TP. Erythema nodosumassociated with antiphospholipid antibodies: A report of threecases. Lupus 2000;9:641–5.17. Parodi A, Costari R, Rebora A. Erythema nodosum as the presentingsymptom of gastric centro-follicular lymphoma. Int J Dermatol 1989;28:336–7.18. Reynolds NJ, Kennedy CTC. Erythema nodosum and cutaneous vasculitisassociated with recurrence of Hodgkin’s disease. Br J Dermatol1990;123:101–2.19. Lillo A, Gil MJ, Jimenez R, Monferrer R. Eritema nudoso y adenocarcinomade colon. Med Clin (Barc) 1997;108:318.20. Sullivan R, Clowers-Webb H, Davis MD. Erythema nodosum: A presentingsign of acute myelogenous leukemia. Cutis 2005;76:114–6.21. Perez NB, Bernad B, Narvaez J, Valverde J. Erythema nodosum andlung cancer. Joint Bone Spine 2006;73:336–7.22. Stone RL, Claflin A, Penneys NS. Erythema nodosum following goldsodium thiomalate therapy. Arch Dermatol 1973;107:602–4.23. Di Giusto CA, Bernhard JD. Erythema nodosum provoked by hepatitisB vaccine. Lancet 1986;2:1042.24. Litt JZ. Drug Eruption Reference Manual 2000. New York: The ParthenonPublishing Group; 2000, str. 628.25. Bombardieri S, Dimunno O, Dipunzio C, Pasero G. Erythema nodosumassociated with pregnancy and oral contraceptives. Br Med J 1977;1:1509–10.26. Reizis Z, Trattner A, Hodak E, David M, Sandbank M. Acne fulminanswith hepatosplenomegaly and erythema nodosum migrans. J Am AcadDermatol 1991;24:886–8.27. Srivastava S, Haddad R, Kleinman G, Manthous CA. Erythema nodosumafter smoke inhalation-induced bronchiolitis obliterans organizingpneumonia. Crit Care Med 1999;27:1214–6.28. Fearfield LA, Bunker CB. Radiotherapy and erythema nodosum. Br JDermatol 2000;142:189.29. Erez A, Horowitz J, Sukenik S. Erythema nodosum in the Negev area: asurvey of 50 patients. Isr J Med Sci 1987;23:1228–31.30. Mert A, Ozaras R, Tabak F, Pekmezci S, Demirkesen C, Ozturk R. Erythemanodosum: An experience of 10 years. Scand J Infect Dis 2004;36:424–7.31. Puavilai S, Sriprachaya-Anunt S, Charuwichitratana S, Sakuntabhai A,Rajatanavin N. Aetiology of erythema nodosum. J Med Assoc Thai1995;78:72–5.32. Bisno AL, Ofek I. Serologic changes of streptococcal infection: comparisonof rapid hemagglutination technique with conventional antibodytest. Am J Dis Child 1974;127:676–81.33. Atanes A, Gómez N, Aspe B i sur. Erythema nodosum: a study of 160cases. Med Clin (Barc) 1991;96(5):169–72.34. Alilovi} M, Pero{-Golubi~i} T, Tekavec-Trkanjec J, Ivi~evi} A. Prevalenceof hospitalized patients with sarcoidosis in Croatia. Coll Anthropol2004;28(1):423–8.35. Alilovi} M, Pero{-Golubi~i} T, Tekavec-Trkanjec J, Smojver-Je`ek S,Li{~i} R. Epidemiological characteristics of sarcoidosis patients hospitalizedin the University Hospital for Lung Diseases »Jordanovac«(Zagreb, Croatia) in the 1997–2002 period. Coll Anthropol 2006;30(3):513–7.36. Turkcapar N, Toruner M, Soykan I i sur. The prevalence of extraintestinalmanifestations and HLA association in patients with inflammatorybowel disease. Rheumatol Int 2006;26:663–8.37. Smith MJ, Turton CW, Mitchell DN, Turner-Warwick M, Morris LM,Lawler SD. Association of HLA B8 with spontaneous resolution in sarcoidosis.Thorax 1981;36(4):296–8.38. Hedfors E, Lindstöm F. HLA-B8/DR3 in sarcoidosis: Correlation toacute onset disease with arthritis. Tiss Antigens 1983;22(3):200–3.39. Guyatt GH, Bensen WG, Stolmon LP, Fagnilli L, Singal DP. HLA-B8and erythema nodosum. Can Med Assoc J 1982;127(10):1005–6.40. Golding D. Treating erythema nodosum. Br Med J 1969;4:560–561.41. Lehman CW. Control of erythema nodosum with naproxen. Cutis 1980;26:66–67.42. Ubogy Z, Persellin RM. Suppression of erythema nodosum by indomethacin.Acta Derm Venereol 1982;62:265–267.43. Schwartz RA, Nervi SJ. Erythema nodosum: a sign of systemic disease.Am Fam Phys 2007;75(5):695–700.44. Wallace SL. Erythema nodosum treatment with colchicine. JAMA1967;202:1056.45. De Coninck P, Baclet JL, Di Bernardo C, Büschges B, Plouvier B.Treatment of erythema nodosum with colhicine. Presse Med 1984;13:680.46. Jarret P, Goodfield MJD. Hydroxychloroquine and chronic erythemanodosum. Br J Dermatol 1996;134:373.47. Schulz EJ, Whiting DA. Treatment of erythema nodosum and nodularvasculitis with potassium iodide. Br J Dermatol 1976;94:75–78.48. Horio T, Imamura S, Danno K, Ofuji S. Potassium iodide in the treatmentof erythema nodosum and nodular vasculitis. Arch Dermatol1981;117:29–31.49. Miyachi Y, Niwa Y. Effects of potassium iodide, colchicine and dapsoneon the generation of the polymorphonuclear leukocyte-derived oxygenintermediates. Br J Dermatol 1982;107:209–14.LIJE^ENJE HISTIOCITOZE LANGERHANSOVIH STANICAU DJECETREATMENT OF LANGERHANS CELL HISTIOCYTOSIS IN CHILDRENERNEST BILI], KATARINA BOJANI], MAJA PAVLOVI], JOSIP KONJA, RANKA FEMENI],TOMISLAV \API], ANKO ANTABAK, DARKO ANTI^EVI], SLOBODNA MURAT-SU[I],KARMELA HUSAR, KRISTINA POTO^KI, LJUBICA RAJI]*Deskriptori: Histiocitoza Langerhansovih stanica – dijagnoza, patologija, farmakoterapija; Protutumorski kombiniranikemoterapijski protokoli – na~in uporabe i doziranje; Eozinofilni granulom – kirurgijaSa`etak. Histiocitoza Langerhansovih stanica (HLS) jest bolest karakterizirana patolo{kim nakupljanjem i umno`avanjemstanica monocitno-makrofagnog sustava u tkivima. Bolest mo`e zahvatiti bilo koji organski sustav. U ovoj retrospektivnojstudiji analizirani su podatci pacijenata lije~enih u Zavodu za dje~ju hematologiju i onkologiju Klinike za pedijatriju Me-* Klinika za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu,KBC Zagreb (doc. dr. sc. Ernest Bili}, dr. med.; Maja Pavlovi}, dr. med.;prof. dr. sc. Josip Konja, dr. med.; mr. sc. Ranka Femeni}, dr. med.; prof. dr.sc. Ljubica Raji}, dr. med.), Odsjek za neonatologiju KB Merkur (KatarinaBojani}, dr. med.), Klinika za ortopediju Medicinskog fakultetaSveu~ili{ta u Zagrebu, KBC Zagreb (doc. dr. sc. Tomislav \api}, dr.med.; prof. dr. sc. Darko Anti~evi}, dr. med.), Klinika za kirurgiju Medicinskogfakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, KBC Zagreb (doc. dr. sc. AnkoAntabak, dr. med.), Klinika za ko`ne i spolne bolesti Medicinskog fakultetaSveu~ili{ta u Zagrebu, KBC Zagreb (mr. sc. Slobodna Murat-Su{i},dr. med.; mr. sc. Karmela Husar, dr. med.), Zavod za radiologiju Medicinskogfakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, KBC Zagreb (prof. dr. sc. KristinaPoto~ki, dr. med.)Adresa za dopisivanje: Doc. dr. sc. E. Bili}, Zavod za pedijatrijsku hematologijui onkologiju, Klinika za pedijatriju Medicinskog fakulteta Sveu~ili{tau Zagrebu, KBC Zagreb, Ki{pati}eva 12, 10000 Zagreb, e-mail: ernest.bilicºzg.t-com.hrPrimljeno 30. o`ujka 2011., prihva}eno 28. rujna 2011.376

E. Bili} i sur. Lije~enje histiocitoze Langerhansovih stanica u djece Lije~ Vjesn 2011; godi{te 133Tablica 2. Klasifikacija WHO neoplasti~kih bolesti histiocita i dendriti~kihstanicaTable 2. The WHO classification of neoplastic disorders of histiocytesand dendritic cellsSkupina/ClassBolesti dendriti~kihstanica /Dendritic cellrelatedBolesti makrofaga/Macrophage relatedZlo}udne bolesti/Malignant disordersSindrom/SyndromeHistiocitoza Langerhansovih stanica,Ksantogranulom/Langerhans cell histiocytosis,xanthogranulomaObiteljska i reaktivna hemofagocitnalimfohistiocitoza (genetski ili sporadi~no)/Familial and reactive hemophagocyticlymphohistiocytosis (genetic or sporadic)Sinusna histiocitoza s masivnom limfadenopatijom/Sinus histiocytosis with massive lymphadenopathyAkutna monocitna leukemija/acute monocytic leukemiaPodrijetlo iz dendriti~kih stanica/Dendritic cell relatedPodrijetlo iz tkivnih makrofaga/Localized or macrophage relatedDiseminirana histiocitoza/Disseminated (malignant histiocytosis)Slika 1. Ko`ne promjene kod HLS-aFigure 1. Skin involvement with children in LCHrazlikovanju HLS-a od drugih proliferativnih bolesti histiocita.Uporabom X-vezanoga humanog androgenog receptora(humara) PCR-tehnikom dokazana je klonska prirodabolesti, {to bi zna~ilo da je HLS klonski, tj. neoplasti~kiporeme}aj. Nove spoznaje odbacuju raniju teoriju o reaktivnojprirodi bolesti. 11 Uloga genetike nije do kraja definirana,a u literaturi je opisana pojava bolesti u vi{e ~lanovaiste obitelji. 12,13Me|unarodno udru`enje Histiocyte Society izdalo jesmjernice za postavljanje dijagnoze HLS-a i podijelilo ih utri razine vjerojatnosti. 14 Donadieu i suradnici napravili susustav bodovanja koji je objektivan prilikom postavljanjadijagnoze, tijekom prosudbe te`ine bolesti te tijekom pra-}enja uspje{nosti lije~enja. 15 Klini~ka slika mo`e upu}ivatina HLS, ali je patohistolo{ka analiza bioptata sumnjive lezijenu`na za postavljanje dijagnoze. Uzorak tkiva (naj~e{}ekosti ili ko`e) mora se analizirati svjetlosnomikroskopski,imunohistokemijski i elektronskomikroskopski.1. Vjerojatna dijagnoza – klini~ka slika i patohistolo{kinalaz uklapaju se u HLS.2. Vrlo vjerojatna dijagnoza – patohistolo{ki nalaz lezijeu skladu je s HLS-om, a stanice izra`avaju S100 i/iliaktivnost alfa-D-manozidaze.3. Sigurno potvr|ena dijagnoza – patohistolo{ki nalaz uskladu je s HLS-om i stanice lezije izra`avaju CD1a ilisu elektronskom mikroskopijom u njima dokazaneBirbeckove granule.Klini~ke manifestacije HLS-a vrlo su raznolike, od asimptomatskihdo vrlo te{kih oblika bolesti s brojnim posljedicama.Bolest mo`e zahvatiti bilo koji organ ili organski sustav,pojedina~no ili se javiti kao multisustavna bolest. Klini~kaslika naj~e{}e ovisi o dobi djeteta.Djeca mla|a od dvije godine uglavnom imaju rasprostranjenubolest koja gotovo uvijek zahva}a ko`u. Promjene poko`i naj~e{}e su smje{tene u pregibnim regijama (pelenskaregija, vrat, aksile, iza u{ki), donjem dijelu trbuha te ko`ikapilicija. Ko`ne se lezije o~ituju pojavom diskretnih, `utosme|ih,blago ljuskavih papula i papulopustula (slika 1).Lezije mogu poprimiti hemoragi~an izgled uz uredan brojtrombocita. Rje|e nalazimo ve}e promjene, u obliku ~vorova,koji su skloni nekroti~nom raspadanju. Osip mo`e biti idiseminiran uz hepatosplenomegaliju i generaliziranu limfadenopatiju.Kod mla|e djece osim ko`e, limfnih ~vorova,jetre i slezene, budu zahva}eni plu}a i kosti. Katkad prviSlika 2. Ko`ne promjene kod HLS – kapilicijFigure 2. Skin involvement with children in LCH – capillitiumznak histiocitoze mo`e biti granulomska lezija u gingivi ilisecerniraju}i otitis (slika 2), a ~esto se iz obriska uha izoliraPseudomonas aeruginosa. 16 Kada su osim ko`e zahva}enajo{ najmanje dva parenhimatozna organa, prognoza je vrloozbiljna i neizvjesna.U starije djece naj~e{}e nalazimo eozinofilni granulomjedne ili vi{e kostiju. Obi~no su zahva}ene kosti kranija,ne{to rje|e kosti lica, duge kosti ekstremiteta, kosti zdjelice,kralje{ci i rebra. Lezije u kostima o~ituju se kao bezbolne ilibolne otekline, a na rendgenogramima su vidljivi defektikosti bez periostalne reakcije (slika 3). 17 Kod zahva}anjakralje`aka mogu nastati kompresivne frakture s lezijom kralje`ni~nemo`dine i neurolo{kim ispadima. Patolo{ke frakturejavljaju se rje|e, uglavnom na dugim kostima. Eozinofilnigranulom mo`e biti smje{ten i u orbiti s posljedi~nomprotruzijom bulbusa. Ako su posrijedi pojedina~ne lezijekoje se u cijelosti mogu odstraniti, onda osim kirur{ke nijepotrebna nikakva druga terapija. Klini~ki trijas lezija kostijulubanje, dijabetesa insipidusa i egzoftalmusa naziva se Hand--Schüller-Christianova bolest.U hematolo{kim i biokemijskim nalazima uglavnom jepovi{ena vrijednost sedimentacije eritrocita i alkalne fosfataze,a u slu~aju lezije jetre povi{ene su vrijednosti jetrenih378

Lije~ Vjesn 2011; godi{te 133E. Bili} i sur. Lije~enje histiocitoze Langerhansovih stanica u djeceTablica – Table 3. »Posebna `ari{ta« / »Special site lesions«Kraniofacijalne kosti/craniofacial boneinvolvementOko/eye involvementUho/ear involvementUsna {upljina/oral involvementS@S »rizi~ne lezije«/CNS »risk lesions«Lezije u orbiti, mastoidu, sfenoidnoj, temporalnoj,zigomati~noj ili etmoidnoj kosti, maksili,paranazalnim sinusima, kranijalnoj fosi ili uzzahva}enost intrakranijalnoga mekog tkiva/lesionsin the orbital, temporal, mastoid, sphenoidal,zygomatic, or ethmoidal bones, maxilla, paranasalsinuses, cranial fossa; with intracranial soft tissueextensionProptoza, egzoftalmus, lezije u orbiti, zigomati~naili sfenoidalna kost/proptosis, exophthalmos,lesions in the orbit; zygomatic or sphenoidal boneOtitis vanjskog zvukovoda, otitis media, otorejaili lezija u temporalnoj, mastoidnoj ili petroznojkosti/external otitis, otitis media, otorrhea; orlesions in the temporal bone, mastoid, or petrousboneLezije usne sluznice, gingive, nep~ana kost,maksila i mandibula/lesions in the oral mucosa,gums, palatal bone, maxilla, and mandibleTablica prilago|ena prema iz »Histiocyte Society Evaluation and TreatmentGuidelines« April 2009/ Adapted from »Histiocyte Society Evaluation andTreatment Guidelines« April 2009.Slika 3. Rendgenogram lubanje kod djeteta s HLS-om pokazuje multipleliti~ke lezije (strjelica)Figure 3. Radiograph of the skull of a patient with LCH showing multiplelytic lesions (arrows)enzima. Svakako treba odrediti osmolarnost seruma i urinada se isklju~i mogu}nost postojanja dijabetesa insipidusa.Scintigrafija skeleta s radioaktivnim tehnecijem otkriva lezijekostura koje se katkad te`e uo~avaju na obi~nim rendgenskimsnimkama. U slu~aju sumnje na zahva}enost parenhimatoznihorgana treba u~initi CT ili MR zahva}enogpodru~ja.Lije~enje i prognoza ovise o histolo{kom obliku i pro-{irenosti bolesti. Lokalizirane lezije, koje se mogu u cijelostiodstraniti nije potrebno medikamentno lije~iti. Medikamentnose lije~e pacijenti s multiplim ko{tanim lezijama,kada je bole{}u zahva}eno vi{e organa te kada se bolest nalazina tzv. »posebnim `ari{tima« (tablica 3). Terapija seprovodi prema preporukama Svjetske udruge za histiocitozu,odnosno sada va`e}em protokolu lije~enja »LCH-III«.Od lijekova redovito se rabe glukokortikoidi i vinblastin, a uslu~aju neuspjeha dodaju se drugi citostatici i imunosupresivi.Opasnost od progresije bolesti i lo{ijeg ishoda prisutnaje u slu~aju zahva}enosti tzv. »rizi~nih organa« (ko{tanasr`, slezena, jetra, plu}a, S@S), stoga treba {to prije primijenitisustavnu terapiju. Kada je bolest prisutna samo na ko`i,zapo~injemo s lokalnom terapijom (PUVA ili krema s nitrogenmustardom). 18,19 Ako su zahva}ena ve}a podru~ja ko`es dubokim ko`nim promjenama (kroni~na superinfekcija,kozmeti~ke nepravilnosti ili pruritus), potrebna je sustavnaterapija. Sustavna se terapija izuzetno primjenjuje i u slu~ajukada je bolest prisutna u samo jednome ko{tanom `ari{tukoje se mo`e kirur{ki potpuno odstraniti, ali postoji opasnostod deformiteta, gubitka funkcije, sekundarne patolo{kefrakture te kod prevencije {irenja u epifizu ili neurolo{kogispada (kralje{ci).Po~etna terapija traje 6 tjedana (vinblastin i prednizon,slika 4). Daljnja terapija ovisi o klini~kom odgovoru napo~etnu terapiju, {to se procjenjuje nakon 6 tjedana terapije.Drugi ciklus terapije (po~etno lije~enje drugi dio ili »intenzifikacija«,slika 5) preporu~uje se pacijentima koji nisupokazali povoljan terapijski odgovor nakon po~etne terapijete za sve pacijente koji su imali zahva}en jedan ili vi{erizi~nih organa pri postavljanju dijagnoze unato~ povoljnomuklini~kom odgovoru na po~etnu terapiju. Pacijenti kojiimaju zahva}ene rizi~ne organe pri postavljanju dijagnoze ioni koji nisu pokazali pobolj{anje kandidati su za uvo|enjeSlika 4. Po~etno lije~enje LCHFigure 4. Initial treatmentSlika 5. Po~etno lije~enje: drugi dio ili intenzifikacijaFigure 5. Initial treatment: course 2 or intensification treatment379

E. Bili} i sur. Lije~enje histiocitoze Langerhansovih stanica u djece Lije~ Vjesn 2011; godi{te 133medikamentno prema protokolu za HLS (protokoli LCH-I iLCH-III). Kod {estero (27%) pacijenata prije provo|enjakemoterapije izvr{en je kirur{ki zahvat kojim se osim biopsijeistodobno uklonio dio tumora. Troje od devetnaestero(16%) djece imalo je povrat bolesti nakon lije~enja (nakon7,5, 11 i 12 mjeseci). Ovdje nismo ra~unali 22-je, nego19-ero djece, jer troje umrlih nije nikad ni u{lo u kompletnustabilnu remisiju. Svi pacijenti uklju~eni u studiju pra-}eni su od 1 do 10 godina nakon zavr{etka terapije. Kasnekomplikacije bolesti jesu dijabetes insipidus (4 pacijenta),bla`a kifoskolioza kralje`nice (2 pacijenta), o`iljci po ko`i(1 pacijent) i bla`a hipertenzija (1 pacijent).Slika 6. Terapija odr`avanja remisijeFigure 6. Continuation treatmentpuno intenzivnije terapije (engl. »salvage therapy«). Istovrijedi za pacijente koji nisu imali zahva}ene rizi~ne organekod dijagnoze, ali se tijekom terapije bolest pro{irila na nekiod rizi~nih organa. Nakon po~etnih 6, odnosno 12 tjedanaterapije, lije~enje se nastavlja »terapijom odr`avanja remisije«(engl. continuation therapy slika 6). Navedena terapijasastoji se od pulsnih doza vinblastina i prednizona svaka 3tjedna te svakodnevnog uzimanja 6-merkaptopurina (6-MP).Terapija se prekida nakon 12 mjeseci, ra~unaju}i od prvogdana lije~enja.Prognoza je eozinofilnoga granuloma odli~na, a komplikacijesu uglavnom vezane za smanjeno izlu~ivanje antidiuretskoghormona te za deformacije kostura (npr. kralje`nice,ako su bole{}u bili zahva}eni kralje{ci). Kod diseminiranihoblika histiocitoze prognoza je dosta lo{ija, osobito ako suosim ko`e zahva}ena jo{ najmanje dva rizi~na organa.Ispitanici i metodeU ovoj retrospektivnoj studiji analizirani su podatci bolesnikalije~enih u Zavodu za dje~ju hematologiju i onkologijuKlinike za pedijatriju Medicinskog fakulteta u Zagrebukojima je potvr|ena dijagnoza HLS-a u petnaestogodi{njemrazdoblju od 1. 1. 1996 do 31. 12. 2010. g. U studiju su u{lisamo oni pacijenti koji su trebali sustavno lije~enje, odnosnokemoterapiju. Prikupljeni podatci uklju~ivali su: spol,dob, klini~ku sliku, lokalizaciju, pro{irenost, lije~enje, komplikacijei ishod bolesti.RezultatiU razdoblju od 15 godina u Zavodu je lije~eno ukupno22-je djece oboljele od HLS-a kod koje je bilo potrebno sustavnolije~enje (tablica 4). Djeca su bila u dobi od 2 mjesecado 12 godina. Od toga je bilo 16 (73%) dje~aka i 6 (27%)djevoj~ica. Djece u dobi do navr{ene 2 godine bilo je 11-ero(50%), a u dobi od navr{ene 2 do 12 godina bilo je tako|er11-ero (50%). Od ukupno 22-je oboljelih `ivih je 19 (86%),a umrlo je troje (14%). U skupini djece mla|e od 2 godinepre`ivjelo je 8 od 11 (73%), a u skupini od navr{ene 2 godinedo 12 godina pre`ivjelo je svih 11 oboljelih (100%). Kodpostavljanja dijagnoze 12-ero djece imalo je bolest samojednog organskog sustava (55%), a naj~e{}e je bio zahva-}en ko{tani sustav, kod 8-ero (36%) djece. Od toga je u njih7-ero (32%) bilo prisutno samo jedno `ariste, a jedno jedijete imalo vi{e ko{tanih `ari{ta (postojala su 3 `ari{ta).Zah va}enost ko`e i/ili sluznica bila je prisutna u 5 (23%)pacijenata. Desetero djece (45%) kod postavljanja dijagnozeimalo je zahva}ena dva i vi{e organa, od ~ega je trojedjece imalo diseminirani oblik bolesti. Sva su djeca lije~enaRaspravaKod prou~avanja HLS-a temeljno je pitanje radi li se oreaktivnom ili neoplasti~kom poreme}aju. Willman i sur.jo{ su 1994. dokazali klonski poreme}aj u HLS-u. 20 Navedenaje teorija kasnije potkrijepljena brojnim radovima kojipokazuju da se oko 1% HLS-a pojavljuje u obiteljskomobliku, a vjerojatnost pojave bolesti u jednojaj~anih blizanacave}a je nakon {to je jedan obolio. 21 Schouten jemjere}i proliferacijski biljeg Ki-67 te biljege p53, c-myc,H-ras i Bcl-2, zaklju~io da su stimuliraju}i i inhibitorni putoviproliferacije i apoptoze poreme}eni u HLS-u. 22 Dokazanaje i kromosomska nestabilnost 23 te skra}enje telomerakod HLS-a. 24 Navedeni radovi upu}uju na neoplasti~ku etiologijuHLS-a. Na mogu}u poreme}enu citokinsku reakcijuizme|u Langerhansovih stanica i T-limfocita uzrokovanuvirusnom infekcijom upu}uje Glotzbecker, 25 a rad Coste isur. 26 indirektno to podupire, jer pomo}u novijih molekularnihtehnika ne nalaze jednozna~ne genomske promjene.Neko vrijeme su herpes virusi bili »optu`eni« za nastanakHLS-a, ali to poprili~no uvjerljivo negiraju Jenson 27 i Jeziorski.28 Sigurno }e u budu}nosti biti jo{ »pro et contra«dokaza za neku od ove dvije teorije nastanka HLS-a.U ovom radu opisujemo isklju~ivo slu~ajeve djece oboljeleod HLS-a, jer su bolesti histiocita i dendriti~kih stanicaraznolike (tablice 1. i 2), a prou~avanjem slo`ene etiopatogenezetih bolesti zadire se u neke temeljne imunolo{kespoznaje. HLS je rijetka bolest od koje u Hrvatskoj obolijevaju3–4 djeteta na godinu. Dio djece ne treba nikakvu terapijujer proces spontano regredira, a dio djece biva izlije~ennakon odstranjenja novotvorine u cijelosti. S druge straneako je bole{}u zahva}eno vi{e organa, prognoza je ozbiljnija,pa se navodi da je u slu~aju zahva}enosti vi{e od {estorgana ili organskih sustava u djeteta mla|eg od 2 godinemortalitet do 60%. 29 HLS se osim u djece mo`e javiti i umla|ih osoba do tridesete godine `ivota, dok je pojavnost ustarijih zna~ajno ni`a. 30 U na{em radu polovica djece bila jemla|a od dvije godine. Prema navodima iz literature najve}aje pojavnost HLS-a izme|u 5. i 10. godine `ivota, na{i subolesnici mla|i (prosje~ne dobi 3,7 godina). To je vjerojatnostoga {to su u ovom radu pra}ena samo djeca koja suimala pro{irenu bolest i koja su primala sustavnu terapiju,dok je odre|en broj starije djece vjerojatno bio lije~en samokirur{kim zahvatom. U djece starije od dvije godine naj~e{}eje zahva}en kostur, a solitarne ili multiple lezije kostura ~inei do 60% svih slu~ajeva HLS-a. U~estalost je 2:1 u koristdje~aka, a vrlo sli~an rezultat dobili smo i u ovom uzorkubolesnika. Budu}i da se HLS javlja na razli~itim organima,katkad prvi znakovi bolesti mogu biti vrlo neuobi~ajeni ini~im ne upu}uju na HLS; ipak ve}ina bolesnika lije~niku jedovedena zbog promjena po ko`i ili boli u kostima. HLSkosti mo`e se osim boli manifestirati i oteklinom mekogtkiva oko kosti, patolo{kim frakturama, glavoboljama (zah-380

Lije~ Vjesn 2011; godi{te 133E. Bili} i sur. Lije~enje histiocitoze Langerhansovih stanica u djeceRednibroj/PatientnumberIme/NameSpol/GenderDob koddijagnoze(god)/Age atdiagnosis(years)Tablica 4. Karakteristike na{ih bolesnika s histiocitozom Langerhansovih stanicaTable. Characteristics of our patients with Langerhans cell histiocytosisPrvi simptom/Initial presentation1 BA @/F* 2,4 {tedi desnu ruku/stopped using the right arm2 ME M/M* 4,3 diabetes insipidus/diabetes insipidus3 OJ M/M 5,1 zaostajanje u rastu i dijabetesinsipidus/failure to thrive anddiabetes insipidusLokalizacija bolesti/Disease locationkost (pal~ana)/bone (radius)kost (lubanja, mastoid, maksila,mandibula), hipotalamo-hipofizna os/bone(skull, mastoid, maxilla, mandible),hypothalamo-hypophyseal axiskost (lubanja, kralje`nica, kostovertebralnizglob), hipotalamo-hipofizna os/bone(skull, spine, costovertebral joint)hypothalamo-hypophyseal axisKomplikacije i ishod/Complications and outcomeIzlje~enje/no evidence of diseaseDI**, te{ko}e s u~enjem,remisija/DI, learning disabilities,no evidence of diseaseDI, remisija/DI, no evidence of disease4 OI @/F 7,2 bol u laktu/elbow pain kost (humerus)/bone (humerus) izlje~enje/no evidence of disease5 OK @/F 2,1 {epanje/limping kost (ilija~na)/bone (iliac) izlje~enje/no evidence of disease6 SI M/M 1,8 otok oko klju~ne kosti/swelling around the collar bonekost (klavikula)/bone (clavicle)7 TM M/M 8,3 bol u ramenu/shoulder pain kost (rameni obru~), lokalni povrat bolestinakon 1 god./bone (shoulder), local relapseof disease after 1 yr.8 TT M/M 12,3 boli poput stezanjakost (kralje`nica)/bone (spine)u kralje`nici (kompresijskafraktura)/spinal back pain(compression fracture)9 @G @/F 11,1 boli u kralje`nicikost (kralje`nica, lubanja, kuk)/spinal back pain/bone (spine, skull, hip)izlje~enje/no evidence of diseaseizlje~enje/no evidence of diseasekompr. fraktura Th6, bla`a kifoskolioza,remisija/Th6 compres.fracture, mild kyphoscol., noevidence of diseasekolaps X. torakalnog kralje{ka,bla`a kifoskolioza, remisija/collapse of 10 th thoracic vertebra,mild kyphoscoliosis, no evidenceof disease10 GM M/M 1,8 osip/rash diseminirani oblik/disseminated disease tijek lije~enja pra}en brojnimkomplikacijama, umro/manycomplications associated withtherapy, death11 BM M/M 4 upala i nekroza zubnog mesa/gingivalgingiva/gingivaizlje~enje/no evidence of diseaseinflammation and necrosis12 PJ M/M 1 ko`ne promjene, secerniraju}i ko`a/skinizlje~enje/no evidence of diseaseotitis/skin lesions and otitismedia with aural discharge13 KS M/M 1,5 {epanje, gubitak apetita i nemir/limping,loss of appetite and irritabilitykost (zdjelica), S@S/bone (pelvis), CNS DI, izlje~enje/DI, no evidence ofdisease14 KT M/M 1,5 osip/rash ko`a, kost (lubanja-parijetalnoizlje~enje/no evidence of diseasei okcipitalno lijevo)/skin, bone(skull-parietal and occipitial bones)15 KB @/F 1,4 febrilitet, osip, hepatosplenomegalija,anemija/fever, rash,hepatosplenomegaly and anemiadiseminirani oblik/disseminated disease izlje~enje/no evidence of disease16 KB M/M 2,75 nodozne egzulceriraju}e promjeneko`e i sluznice/nodal ulceratingskin and mucosal lesionsko`a, gingiva/skin, gingiva17 RL M/M 0,2 osip/rash ko`a, kost i plu}a (upitan nalaz na CT-uplu}a, 11 mj. nakon dg.)/skin, bone, lungs(questionable lung CT finding 11 mo. after dx18 MD M/M 8,8 osip/rash ko`a, relaps 7,5 mj. nakon dg. (1,5 mj.nakon terapije)/skin, relapse 7.5 mo.after dx. (1.5 mo. after therapy)19 LT M/M 0,4 pancitopenija, gljivi~na sepsa, hepatosplenomegalija,limfangiektazijecrijeva/pancytopenia, mycoticsepsis, hepatosplenomegaly andlymphangiectasia of the intestines20 TV @/F 1,5 aftozni stomatitis, perzistentnasekrecija iz desnog uha, lezijeko`e/canker sores, persistentotorrhea, skin lesionsko`a, hepatosplenomegaliija/skin,hepatosplenomegalyko`a/skin21 V\ M/M 1,5 osip, konvulzije/rash, seizures ko`a, kost (lubanja), hepatosplenomegalija,S@S/skin, bone (skull), hepatosplenomegaly22 IR M/M 0,4 kvr`ica na glavi u podru~ju lijeve kost (lubanja) infundibulum hipofize, ko`aorbite/bone lump in the left orbital /bone (skull), hypophyseal infundibulum,areaskin*@/F = `ensko/female; *M/M = mu{ko/male,** DI = central diabetes insipiduso`iljci po ko`i, izlje~enje/skinscars, no evidence of diseaseizlje~enje/no evidence of diseasebla`a hipertenzija/izlje~enje/mild hypertension, no evidenceof diseasebrojne komplikacije tijekomlije~enja, umro/multiplecomplications while on therapy,deathizlje~enje/no evidence of diseaseDI, remisija/DI, no evidence of diseasebrojne komplikacija tijekomlije~enja, umro/multiple complicationswhile on therapy, death381

E. Bili} i sur. Lije~enje histiocitoze Langerhansovih stanica u djece Lije~ Vjesn 2011; godi{te 133Slika 7. Slika magnetske rezonancije kralje`nice djeteta s LCH i zahva}enimtrupom kralje{ka – vertebra plana (strjelica)Figure 7. Magnetic resonance image depicting a vertebra plana secondaryto involvement of the vertebral body with LCH (arrow)va}e nost kostiju lubanje), nagluho{}u (zahva}enost sljepoo~nekosti), ispadanjem zubiju ako je zahva}ena mandibulate simptomima lumbosakralnog ili cervikobrahijalnog sindromakod zahva}enosti kralje`aka i pritiska na kralje`ni~numo`dinu. 31 Dijagnoza bolesti postavlja se analizom bioptata,me|utim katkad je biopsiju kosti vrlo te{ko izvesti, primjericekod zahva}enosti samo trupa kralje{ka i posljedi~nekompresivne frakture, kada se javi »vertebra plana«. Eozinofilnigranulom kralje`nice naj~e{}e se o~ituje u dvije forme– kao kolaps trupa kralje{ka ili kao liti~na lezija stra`njihelemenata. Kolaps trupa kralje{ka naziva se »vertebra plana«ili Calveova bolest ili vertebra concertina. Kolaps trupaje simetri~an i od kralje{ka se na rendgenogramu vidi samouska traka ili niska plo~ica (slika 7). Vertebra plana u djeceje naj~e{}e eozinofilni granulom. U odraslih bolesnikauzro~nik vertebre plane mogu biti drugi tumori poput plazmocitoma,Ewingova sarkoma te neki metastatski tumori. Uve}ine djece s vertebrom planom konzervativnim se lije-~enjem ponovno uspostavlja ve}i dio visine kralje{ka. Akosu tumorskim procesom zahva}ena i okolna meka tkiva okokralje{ka, svakako treba isklju~iti puno maligniji proces,npr. Ewingov sarkom, 32 dok u slu~aju zahva}enosti zdjelicetreba isklju~iti osteomijelitis. Ako je zahva}en dio kosti kojise ne mo`e potpuno odstraniti, operater mo`e injicirati lokalnokortikosteroide. 33 Tumorski proces koji uzrokuje pritisaku kirur{ki te{ko dostupnoj regiji mo`e se smanjiti lokalnomiradijacijom od 6 do 8 Gy, ~ime se posti`e smanjenjepritiska (npr. vidnog `ivca kod bolesti lokalizirane na kostimaorbite). 34 Osim uobi~ajene terapije temeljene na glukokortikoidima,neki su HLS sa zahva}anjem samo kosturalije~ili i indometacinom 35 ili bisfosfonatima koje su dodavaliuobi~ajenoj sustavnoj terapiji. 36Cilj je lije~enja multisustavne bolesti (MS) ukloniti klini~kesimptome, pove}ati pre`ivljenje i prevenirati komplikacije.Autori dviju studija poku{ali su 1980-ih definiratirizi~ne skupine i kasniji intenzitet terapije. Prva velika studijao lije~enju MS LCH bila je DAL grupa (»DeutschenArbeitsgemeinschaft für Leukämieforschung und -behandlungim Kindesalter«). 37 Studijama DAL-HX 83/90 pra}enaje u~inkovitost polikemoterapije (vinblastin i etopozid skupas prednizonom). Bolesnici su bili podijeljeni u tri rizi~neskupine (bolest kostiju, zahva}enost mekih tkiva bez disfunkcijeorgana, pro{irena bolest s disfunkcijom organa).Postotak izlje~enja bio je visok (67–89%) u sve tri skupine.Izlje~enje je bilo neovisno o pro{irenosti bolesti, pra}enorelativno niskom stopom reaktivacije ili recidiva nakonpo~etne regresije bolesti. Incidencija trajnih posljedica bilaje ni`a u pra}enih bolesnika od trajnih posljedica prisutnihkod djece lije~ene starijim protokolima lije~enja. 38–40Do sredine devedesetih godina pro{log stolje}a nije bilove}ih multicentri~nih randomiziranih studija lije~enjaHLS-a. Tada je sastavljen protokol LCH-I u kojem seuspore|ivalo djelovanje vinblastina i etopozida. Na temeljukontroliranog uzorka nije na|ena statisti~ki zna~ajna razlikau pre`ivljenju i uspjehu terapije. Rezultati su bili neo~ekivani,jer se do tada etopozid uz kortikosteroide smatrao temeljemza lije~enje HLS-a. Etopozid se osim u kombinacijama sglukokortikoidima u~inkovito davao i s interferonom. 41 Iznenadioje i rezultat usporedbe lije~enja protokolom LCH-Ii protokolom DAL-HX-83 koji je imao puno intenzivniju terapiju,a rezultati su bili gotovo jednaki. 47 Analizom rezultatastudije LCH-I nastala je i pravilna prosudba rizika bolesnikaoboljelih od HLS-a, temeljem ~ega su kasnije napravljenikriteriji zahva}enosti organa. Zaklju~eno je da je relativno»blagi« protokol LCH-I sasvim dostatan kao po~etniizbor lije~enja. 40 Sljede}a studija, LCH II bila je intenzivnijaod LCH-I, ali nije na|ena razlika u pre`ivljenju, broju recidivaili reaktivacije bolesti. Ta nam je studija pokazala daneke lokalizacije bolesti imaju lo{iji kona~ni ishod lije~enja,primjerice ako je bolest zahvatila kosti lubanje (mastoid,orbita, temporalne kosti), ve}i je rizik od nastanka dijabetesainsipidusa i parenhimatoznih ozljeda mozga. Analiza rezultatastudije LCH-II pokazuje i prognosti~ku va`nost zahva}enostinekih organa, nazvanih »rizi~ni organi« (jetra,slezena, ko{tana sr`, plu}a). Prema prvim analizama rezultatastudije LCH III utvr|eno je da je terapija odr`avanjaremisije peroralnim davanjem 6-merkaptopurina ukupno 12mjeseci povezana sa zna~ajno manjim brojem recidiva zarazliku od 6-mjese~ne terapije te da dodavanje tri puta 500mg/m 2 metotreksata ne daje pobolj{anja u pre`ivljenju, nitimanji postotak trajnih posljedica terapije (ovo su preliminarnijo{ nepublicirani rezultati koji se nalaze na web-straniciwww.histio.org 42 ). Posebna je va`nost studije LCH-III izaklju~ak da ako u prvih 6 tjedana ne do|e do znakovitogpobolj{anja ili pak nastupi pogor{anje osnovne bolesti, tadase odmah prelazi na puno agresivnije terapijske protokole. 43U navedenim protokolima rabe se, osim navedenih lijekovai 2-klorodeoksiadenozin (2-CdA), visoke doze citozin-arabinozidai vinkristin. U bolesnika kod kojih ne do|e dopobolj{anja ni nakon »druge linije terapije« upotrebljavajuse ovi lijekovi: talidomid, anti-CD1a, interleukin 2, etanercept,anti-CD52, imatinib mesilat, ciklosporin, TNF i lije-~enje transplantacijom ko{tane sr`i, ali uglavnom sa skromnimu~inkom. 44–47 Svi na{i bolesnici lije~eni su protokolimaLCH-I i LCH-III. Od bolesnika koje smo lije~ili ~etvero jeimalo rasprostranjenu bolest i samo je jedno dijete pre`ivjelo.Troje umrle djece imalo je vrlo lo{ klini~ki odgovor nakonpo~etnoga {estotjednog lije~enja zbog ~ega su primala znatnointenzivniju kemoterapiju, ali bez uspjeha. Budu}i da382

Lije~ Vjesn 2011; godi{te 133E. Bili} i sur. Lije~enje histiocitoze Langerhansovih stanica u djecenavedeno troje djece nije ni u{lo u stabilnu klini~ku remisiju,ona nisu uvr{tena me|u bolesnike koji su kasnije imalirelaps bolesti. Sveukupno je pre`ivljenje na{ih bolesnika86%, {to je sli~no kao i u drugim svjetskim centrima. 48–51 Uovoj skupini od 22 bolesnika dvoje djece imalo je primarnozahva}enu zdjelicu, {to je rijetko primarno sijelo bolesti. 52–57Jedan od problema u lije~enju HLS-a je relativno velikbroj trajnih posljedica nakon zavr{etka lije~enja. U na{ihbolesnika 8-ero (42%) je imalo trajnu posljedicu lije~enja, 4(21%) bolesnika imaju dijabetes insipidus, dvoje djece kojasu lije~ena zbog HLS-a kralje`nice ima blagu kifoskoliozu,dok jo{ dvoje ima bla`e sekvele (o`iljke po ko`i i bla`u hipertenziju).Sli~ni udjeli kasnih posljedica lije~enja se navodei u drugim radovima. 40 Zaklju~akHLS je u djece rijetka bolest koja se manifestira raznolikomklini~kom slikom. Jo{ je nejasno je li posrijedi pretjeranupalni (imunosni) odgovor organizma ili je posrijediprava maligna bolest. Djeca mla|a od dvije godine imajulo{iju prognozu bolesti, a kod njih su uglavnom zahva}eniparenhimatozni organi i ko`a. U starije djece uglavnom suzahva}ene kosti, a prognoza bolesti je odli~na. Ako je bolestpro{irena na vi{e organa ili organskih sustava, medikamentnoje lije~enje nedvojbeno potrebno. Bolesnici kod kojih jekirur{kim zahvatom mogu}e potpuno odstraniti histiocitnuleziju (»eozinofilini granulom«) ne trebaju drugu vrstulije~enja. Rezultati multicentri~nih studija pokazuju da sesustavnom medikamentnom terapijom moraju lije~iti i bolesnicikod kojih su `ari{ta bolesti u cijelosti odstranjena, alisu bole{}u bila zahva}ena »posebno rizi~na podru~ja« (tablica3). Navedeni bolesnici imaju zna~ajno ve}u u~estalostrecidiva bolesti i drugih komplikacija (npr. dijabetes insipidus,{irenje na parenhim mozga i sl.). Terapija se u ovojskupini bolesnika rabi kao prevencija reaktivacije bolesti,trajnih posljedica i invalidnosti. Pri odluci o sustavnomemedikamentnom lije~enju HLS-a kostura treba uzeti u obziri lokalizaciju na kosturu. Kod nepovoljne lokalizacije nakonkirur{kog zahvata mo`e do}i do deformiteta ili ako se bolest{iri u okolinu, mo`e do}i do patolo{kih fraktura i deformacijaskeleta.Pravodobno prepoznavanje, postavljanje to~ne dijagnozeHLS-a i prikladno lije~enje doveli su do visokog postotkaizlje~enja s prihvatljivim trajnim posljedicama lije~enja.Navedeno je mogu}e jedino ako se HLS lije~i u suradnjipedijatara, kirurga, ortopeda, dermatologa, patologa i radiologa.L I T E R A T U R A1. Lichtenstein L. Histiocytosis X; integration of eosinophilic granulomaof bone, Letterer-Siwe disease, and Schüller-Christian disease as relatedmanifestations of a single nosologic entity. AMA Arch Pathol 1953;56:84–102.2. Malone M. The histiocytoses of childhood. Histopathology 1991;19(2):105–19.3. Chu T, D’Angio GJ, Favara BE, Ladisch S, Nesbit M, Pritchard J. Histiocytosissyndromes in children. Lancet 1987;2(8549):41–2.4. Favara BE, Feller AC, Pauli M i sur. Contemporary classification ofhistiocytic disorders. The WHO Committee On Histiocytic/ReticulumCell Proliferations. Reclassification Working Group of the HistiocyteSociety. Med Pediatr Oncol 1997;29:157–66.5. Leahy MA, Krejci SM, Friednash M i sur. Human herpesvirus 6 is presentin lesions of Langerhans cell histiocytosis. J Invest Dermatol 1993;101(5):642–5.6. Willman CL, Busque L, Griffith BB i sur. Langerhans’-cell histiocytosis(histiocytosis X) – a clonal proliferative disease. N Engl J Med 1994;331(3):154–60.7. Schmitz L, Favara BE. Nosology and pathology of Langerhans cell histiocytosis.Hematol Oncol Clin North Am 1998;12:221–46.8. Egeler RM, Favara BA, van Meurs M i sur. Cytokine profile in Langerhanscell histiocytosis. Med Pediatr Oncol 1999;33:513.9. Egeler RM, Favara BE, van Meurs M i sur. Differential In situ cytokineprofiles of Langerhans-like cells and T cells in Langerhans cell histiocytosis:abundant expression of cytokines relevant to disease and treatment.Blood 1999;94(12):4195–201.10. Geissmann F, Lepelletier Y, Fraitag S i sur. Differentiation of Langerhanscells in Langerhans cell histiocytosis. Blood 2001;97:1241–8.11. Komp DM. Langerhans cell histiocytosis. N Engl J Med 1987;316(12):747–8.12. Shahla A, Parvaneh V, Hossein HD. Langerhans cells histiocytosis inone family. Pediatr Hematol Oncol 2004;21(4):313–20.13. Halton J, Whitton A, Wiernikowski J. Disseminated Langerhans cellhistiocytosis in identical twins unresponsive to recombinant human alpha-interferonand total body irradiation. J Pediatr Hematol Oncol1992;14:169–72.14. Working Group of the Histiocyte Society. Histiocytosis syndromes inchildren. Lancet 1987;1:208–9.15. Donadieu J, Piguet C, Bernard F i sur. A new clinical score for diseaseactivity in Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2004;43:770–6.16. Skoulakis CE, Drivas EI, Papadakis CE, Bizaki AJ, Stavroulaki P, HelidonisES. Langerhans cell histiocytosis presented as bilateral otitis mediaand mastoiditis. Turk J Pediatr 2008;50(1):70–3.17. Hoover KB, Rosenthal DI, Mankin H. Langerhans cell histiocytosis.Skel Radiol 2007;36(2):95–104.18. Hoeger PH, Nanduri VR, Harper JI, Atherton DA, Pritchard J. Longterm follow up of topical mustine treatment for cutaneous langerhanscell histiocytosis. Arch Dis Child 2000;82:483–7.19. Sheehan MP, Atherton DJ, Broadbent V, Pritchard J. Topical nitrogenmustard: an effective treatment for cutaneous Langerhans cell histiocytosis.J Pediatr 1991;119:317–21.20. Willman CL, Busque L, Griffith BB i sur. Langerhans’-cell histiocytosis(histiocytosis X) – a clonal proliferative disease. N Engl J Med 1994;331:154–60.21. Arico M, Scappaticci S, Danesino C. The genetics of Langerhans cellhistiocytosis. U: Weitzman S, Egeler RM, ur. Histiocytic disorders ofchildren and adults. Cambridge: Cambridge University Press; 2005, str.83–94.22. Schouten B, Egeler RM, Leenen PJ i sur. Expression of cell cycle-relatedgene products in Langerhans cell histiocytosis. J Pediatr HematolOncol 2002;24:727–32.23. Murakami I, Gogusev J, Fournet JC i sur. Detection of molecular cytogeneticaberrations in langerhans cell histiocytosis of bone. Hum Pathol2002;33:555–60.24. Bechan GI, Meeker AK, De Marzo AM i sur. Telomere length shorteningin Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 2008;140(4):420–8.25. Glotzbecker MP, Carpentieri DF, Dormans JP. Langerhans cell histiocytosis:a primary viral infection of bone? Human herpes virus 6 latentprotein detected in lymphocytes from tissue of children. J Pediatr Orthop2004;24(1):123–9.26. da Costa CE, Szuhai K, van Eijk R i sur. No genomic aberrations inLangerhans cell histiocytosis as assessed by diverse molecular technologies.Genes Chromosomes Cancer 2009;48(3):239–49.27. Jenson HB, McClain KL, Leach CT, Deng JH, Gao SJ. Evaluation ofhuman herpesvirus type 8 infection in childhood langerhans cell histiocytosis.Am J Hematol 2000;64(4):237–41.28. Jeziorski E, Senechal B, Molina TJ i sur. Herpes-virus infection in patientswith Langerhans cell histiocytosis: a case-controlled sero-epidemiologicalstudy, and in situ analysis. PLoS One 2008;3(9):1–8.29. Lanzkowsky P. Manual of Pediatric Hematology and Oncology, 5. izd.Amsterdam, Boston: Elsevier; 2011, str. 567.30. ^uli} S. Suvremeni pristup dijagnostici i lije~enju bolesti histiocita.Paediatr Croat 2009;53:245–9.31. Arkader A, Glotzbecker M, Hosalkar HS i sur. Primary musculoskeletalLangerhans cell histiocytosis in children: an analysis for a 3-decadeperiod. J Pediatr Orthop 2009;29(2):201–7.32. Garg S, Mehta S, Dormans JP. Langerhans cell histiocytosis of thespine in children. Long-term follow-up. J Bone Joint Surg Am 2004;86-A(8):1740–50.33. Gadner H, Ladisch S. The treatment of Langerhans cell histiocytosis.U: Weitzman S, Egeler RM, ur. Histiocytic disorders of children andadults. Cambridge: Cambridge University Press; 2005, str. 229–53.34. Esen A, Dolanmaz D, Kalayci A i sur. Treatment of localized Langerhans’cell histiocytosis of the mandible with intralesional steroid injection:report of a case. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod2010;109(2):e53–8.35. Munn SE, Olliver L, Broadbent V i sur. Use of indomethacin in Langerhanscell histiocytosis. Med Pediatr Oncol 1999;32(4):247–9.36. Kamizono J, Okada Y, Shirahata A i sur. Bisphosphonate induces remissionof refractory osteolysis in langerhans cell histiocytosis. J BoneMiner Res 2002;17(11):1926–8.383

E. Bili} i sur. Lije~enje histiocitoze Langerhansovih stanica u djece Lije~ Vjesn 2011; godi{te 13337. Gadner H, Heitger A, Ritter J i sur. Langerhans cell histiocytosis inchildhood – results of the DAL-HX 83 study. Klin Pädiatr 1987;199(3):173–82.38. Minkov M, Grois N, Heitger A i sur. Treatment of multisystem Langerhanscell histiocytosis. Results of the DAL-HX 83 and DAL-HX 90studies. DAL-HX Study Group. Klin Pädiatr 2000;212(4):139–44.39. Muller J. Langerhans cell histiocytosis in childhood. J Pediatr Sci2010;2(3):e28.40. Gadner H, Grois N, Arico M i sur. A randomized trait of treatment formultisystem Langerhans’ cell histiocytosis. J Pediatr 2001;138:728–34.41. ^uli} S, Jakobson A, ^uli} V i sur. Etoposide as the basic and interferon-alphaas the maintenance therapy for Langerhans cell histiocytosis:a RTC. Pediatr Hematol Oncol 2001;18(4):291–4.42. www.histio.org43. Abla O, Egeler RM, Weitzman S. Langerhans cell histiocytosis: Currentconcepts and treatments. Cancer Treat Rev 2010;36(4):354–9.44. Minkov M, Grois N, Broadbent V i sur. Cyclosporine A therapy for multisystemlangerhans cell histiocytosis. Med Pediatr Oncol 1999;33(5):482–5.45. Bernard F, Thomas C, Bertrand Y i sur. Multi-centre pilot study of 2-chlorodeoxyadenosine and cytosine arabinoside combined chemotherapyin refractory Langerhans cell histiocytosis with haematologicaldysfunction. Eur J Cancer 2005;41(17):2682–9.46. McClain KL, Kozinetz CA. A phase II trial using thalidomide for Langerhanscell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48(1):44–9.47. Caselli D, Aricò M; EBMT Paediatric Working Party. The role of BMTin childhood histiocytoses. Bone Marrow Transplant 2008;41:S8–S13.48. Ceci A, de Terlizzi M, Colella R i sur. Langerhans cell histiocytosis inchildhood: results from the Italian Cooperative AIEOP-CNR-H.X ‘83study. Med Pediatr Oncol 1993;21(4):259–64.49. Muller J, Koos R, Garami M i sur. Experiences with Langerhans cellhistiocytosis in children in Hungary. Magy Oncol 2004;48:289–95.50. Gadner H, Grois N, Pötschger U i sur. Improved outcome in multisystemLangerhans cell histiocytosis is associated with therapy intensification.Blood 2008;111(5):2556–62.51. Morimoto A, Ikushima S, Kinugawa N i sur. Improved outcome in thetreatment of pediatric multifocal Langerhans cell histiocytosis: Resultsfrom the Japan Langerhans Cell Histiocytosis Study Group-96 protocolstudy. Cancer 2006;107(3):613–9.52. Matasovi} T, Orli} D, Ivanovski A, Anti~evi} D. Histiocitoza X kaodijagnosti~ki i terapeutski problem. Jug Pedijatr 1980;23(2):139–44.53. Ando A, Hatori M, Hosaka M i sur. Eosinophilic granuloma arisingfrom the pelvis in children: A report of three cases. Uppsala J Med Sci2008;113:209–16.54. Howard CB, Nyska M, Porat S i sur. Solitary eosinophilic granuloma ofthe pelvis in children. A report of three cases. Arch Orthop TraumaSurg 1996;115:216–8.55. Shantaram Shetty M, Kumar A, Ireshanavar SS. Eosinophilic granulomaof the ilium – A case report. J Orthop 2007;4(2)e25.56. De Camargo OP, De Oliveira NRB, Andrade JS i sur. Eosinophilicgranuloma of the ischium: Long-term evaluation of a patient treatedwith steroid. J Bone Joint Surg (Am)1992;74:445–7.57. Durakbasa MO, Okan N, Kose O, Gorgec M. Eosinophylic granulomaof the ischium in an infant. J Ped Orthop B 2008;17:125–7.MULTIPLI PRIMARNI TUMORIMULTIPLE PRIMARY MALIGNANCIESVESNA BI[OF, MARTINA BA[I]-KORETI], ANTONIO JURETI], ANA MI[IR KRPAN,KRISTINA RU@A SAMAR\I], ZORAN RAKU[I], FEDOR [ANTEK, ZDENKO KRAJINA,PAULA PODOLSKI, NERA [ARI], TANJA BADOVINAC ^RNJEVI]*Deskriptori: Multipli primarni tumori – epidemiologija, patologijaSa`etak. Multipli primarni tumori koji se javljaju kod istog bolesnika, metakrono ili sinkrono, relativno su rijedak doga|ajs porastom u~estalosti posljednjih desetlje}a. Cilj je ovog istra`ivanja utvrditi njihovu u~estalost kod bolesnika lije~enihhospitalno u Zavodu za radioterapijsku onkologiju Klinike za onkologiju Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu,KBC Zagreb u periodu od 2003. do 2009. godine. U~estalost je multiplih malignih tumora u navedenom periodu bila 2,4%.Od ukupno 103 bolesnika 97 je imalo dva, a 6 tri primarna tumora. Metakronih je tumora bilo 88, a sinkronih 20. U~estalostim je bila ve}a kod `ena nego kod mu{karaca, a i pojavljivali su se ranije kod `ena nego kod mu{karaca. Naj~e{}e su kombinacijeprvog i drugoga metakronog tumora kod mu{karaca bile: rak prostate-maligni tumor probavnog sustava (osobitorak rektuma i debelog crijeva) i obrnutim redoslijedom te hematolo{ke zlo}udne bolesti-maligni tumor probavnog sustava;a kod `ena: rak dojke-rak kontralateralne dojke i hematolo{ke zlo}udne bolesti (osobito ne-Hodgkinov limfom)-rak dojke.Valja o~ekivati da }e u~estalost bolesnika s vi{estrukim primarnim tumorima rasti, i zbog programa ranog otkrivanja tumorai zbog uspje{nijeg lije~enja i du`eg o~ekivanog trajanja `ivota.Descriptors: Neoplasms, multple primary – epidemiology, pathologySummary. Multiple primary malignancies, metachronous or synchronous, in a single patient are relatively rare event withthe increase of incidence in recent decades. The aim of this research is to study their incidence in patients hospitalized atthe Division of Radiotherapy, Department of Oncology, University of Zagreb, School of medicine, University HospitalCentre Zagreb from 2003 to 2009. The incidence of multiple primary malignancies was 2.4%. Among 103 patients, 97 hadtwo, and 6 three primary tumors. Eighty-three cases were metachronous, while 20 cases were synchronous malignancies.* Klinika za onkologiju, Medicinski fakultet Sveu~ili{ta u Zagrebu,KBC Zagreb (dr. sc. Vesna Bi{of, dr. med.; Martina Ba{i}-Koreti}, dr.med.; prof. dr. sc. Antonio Jureti}, dr. med.; mr. sc. Ana Mi{ir Krpan, dr.med.; Kristina Ru`a Samar|i}, dr. med.; prim. mr. sc. Zoran Raku{i}, dr.med.; doc. dr. sc. Fedor [antek, dr. med.; prof. dr. sc. Zdenko Krajina, dr.med.; prim. mr. sc. Paula Podolski, dr. med.; Nera [ari}, dr. med.; dr. sc.Tanja Badovinac ^rnjevi}, dr. med.)Adresa za dopisivanje: Dr. sc. V. Bi{of, Zavod za radioterapiju, Klinika zaonkologiju, Medicinski fakultet Sveu~ili{ta u Zagrebu, KBC Zagreb, Ki{-pati}eva 12, 10000 Zagreb, e-mail: vesna.bisofºzg.t-com.hrPrimljeno 25. lipnja 2010., prihva}eno 4. svibnja 2011.384