118STROKOVNA SREČANJANovosti v zdravljenju metastatskega raka dojkeDejan OgnjenovikDne 17. 1. 2004 smo bili povabljenina strokovno srečanjeCentralne in vzhodnoevropske onkološke skupine,Central and East EuropeanOncology Group - CEEOG in Združenjacentralne evropske onkološke skupine, CentralEuropean Cooperative Oncology Group- CECOG, z naslovom novosti v zdravljenjumetastatskega raka dojke. Srečanje se je odvijalov hotelu Marriot, v Budimpešti. Srečanjase je udeležilo približno tristo zdravnikov izAvstrije, Bolgarije, Hrvaške, Češke, Estonije,Latvije, Litve, Poljske, Romunije, Srbije in Črnegore, Ukrajine, Bosne, Madžarske, Slovaškein <strong>Slovenije</strong>.CECOG (Central European CooperativeOncology Group) je neprofitna organizacija,ustanovljena leta 1999 na Dunaju. Koordinatorte organizacije je prof. Christoph C. Zielinski.Trenutno pod njenim okriljem potekata dveraziskavi metastatskega raka dojke z mednarodnoudeležbo, in sicer:CECOG/BC.1.3.002: “Randomizirana,raziskava faze III, primerjava hkratne uporabedocetaksela z gemcitabinom, na enistrani in sekvenčna terapija z docetakselomin dodajanjem gemcitabina in antraciklini,na drugi strani, na začetku metastatske alilokalne ponovitve, pri pacientkah z rakomna dojki”. V raziskavo je bilo vključenih 430bolnic iz Avstrije, Izraela in iz osmih drugihdržav Centralne in Vzhodne Evrope;CECOG/BC.1.3.003 HERCOG 1: “Multicentričnarandomizirana raziskava faze IIIprimerjavo capecitabina kot monoterapijo aliv kombinaciji s trastuzumabom pri bolnicah sHER2 pozitivnim metastaskim rakom dojke inz napredovanjem po predhodnem zdravljenjus taksani in s trastuzumabom”. V raziskavo jevključenih 440 bolnic iz Avstrije, držav Centralnein Vzhodne Evrope ter Izraela.CEEOG (Central and East European OncologyGroup) je bila formirana leta 1983, najprejkot SEEOG (South and East European OncologyGroup). Na čelu te organizacije je bil prof.Sandor Eckhardt iz nacionalnega onkološkegainštituta v Budimpešti in je organizacijo vodil16 let. Namen te organizacije je bil spremljanjefaz II in III kliničnih raziskav novih antikancerogenihzdravil pogostih karcinomov.V začetku devetdesetih let je bila organizacijapreimenovana v CEEOG (Central and EastEuropean Oncology Group) zaradi boljšegeografske lokalizacije držav članic. Danesima 35 članic. Leta 1999 je postal predsednikte organizacije prof. Jacek Jassem iz medicinskeuniverze v Gdansku (Poljska). Gdansk je bilizbran za kraj novega centra za zbiranje podatkov,financiran iz pokroviteljskih raziskav,odobrenih s strani CEEOG-a.Po pozdravnem govoru je imel prvo predavanjeprof. Raimund Jakesz, predstojnikkirurgije na dunajski univerzi, predsednikavstrijskega kirurškega društva ter koordinatorsenološkega avstrijskega društva, ki jepredstavil nekaj novosti v kirurškem pristopuzdravljenja raka dojke. Potrebno je točno definirati,katere bolnice z rakom dojke so lahkovarno konzervativno operirane in katere ševedno potrebujejo modificirano radikalnomastektomijo. Odločitev mora biti sprejeta nesamo na podlagi kriterija velikosti tumorja instarosti bolnice, temveč tudi ob upoštevanjuznačilnosti biologije tumorja. Upoštevanjevseh navedenih dejavnikov predstavlja osnovoza odločitev, ali bo zdravljenje izvedeno zosnovno kirurgijo ali s predoperativno kemoterapijo.Po sprejetju odločitve lahko izvedemokonzervativno kirurgijo ali modificiranoradikalno mastektomijo. Za predoperativnokemoterapijo priporočajo najmanj štiri krogez antraciklini ali s taksani. Absolutna kontraindikacijaza konzervirajočo operacijo v praksina Dunaju so multicentrični tumorji, DCIS aliz razširjeno intraduktalno komponento, večjokot štiri centimetre. Ostale kontraindikacije soprimarno vnetni karcinom po predoperativnikemoterapiji, Pagetova bolezen in lokalnirecidiv po primarni konzervirajoči operaciji.V Avstriji je 85 odstotkov pomenopavzalnihžensk brez metastaz v bezgavkah in s tumorjem,velikih manj kot dva centimetra.Drugo predavanje z naslovom “Neoadjuvantnoin adjuvantno endokrinološko zdravljenjeraka dojke”, je izvedel dr. David Cameron,iz Western General Hospital v Edinburgu,Velika Britanija. Je član ameriškega društvakliničnih onkologov, evropskega društva zamedicinsko onkologijo in evropske organizacijeza raziskovanje in zdravljenje raka dojke.Njegova glavna raziskovalna naloga je razvojmatematične tehnike, ki bi kombinirala biologijotumorja, kliničnih značilnosti in podatkovo reagiranju tumorja, vse s ciljem boljšegarazumevanja tumorskega vedenja in osredotočanjaglede aplikacije sistemske terapije. Podalje vprašanja za dve hipotezi: prvo – ali morajovse bolnice dobiti aromatazne inhibitorje, indrugo – kateri so biološki faktorji, ki predlagajouporabo enega zdravila raje kot drugega zazdravljenje tumorja. Obstajajo trdni dokazirazličnih raziskav, da so aromatazni inhibitorjibolj efektivni od tamoksifena pri adjuvantniin podaljšani adjuvantni terapiji ter pri prviliniji zdravljenja napredovalega raka dojke.Ostaja pa vprašanje, pri kateri kemoterapijinaj se doda tamoksifen pri pomenopavzalnihženskah s pozitivnimi estrogenskimi receptorjiin vprašanje glede adjuvantne uporabetrastuzumaba.Tretje predavanje je imel prof. CristophZielinski iz univerzitetne bolnišnice na Dunaju,z naslovom “Adjuvantna kemoterapija:poudarek na taksanih”. Je vodja kliničnegaoddelka za onkologijo, koordinator in predsednikCECOG-a ter pokrajinski koordinatorevropske šole za onkologijo na Dunaju. Podal jezačasno analizo študije BCIRG 001. V zaključkuje poudaril, da polikemoterapija značilnozmanjšuje tveganje za ponovitev bolezni inumrljivost, da so taksani učinkoviti pri načrtovanjuadjuvantnega zdravljenja, vendarmorajo biti ustrezno nadzorovani.Prof. Jacek Jassem je imel predavanje z naslovom“Vloga adjuvantne radioterapije”. Jevodja oddelka za onkologijo in radioterapijomedicinske univerze v Gdansku, predsednikCEEOG-a ter podpredsednik poljskega onkološkegadruštva. Vse pacientke z lokalnoekscizijo tumorja se morajo obsevati. Novetehnologije, kot je 3D RT zdravljenje, intenzivnomodulirano obsevanje in protonskaterapija, bodo v prihodnosti zelo uporabljenemetode zdravljenja.Prof. Carsten Rose je onkolog v LundUniversity Hospital, Švedska. Klinično in eksperimentalnoanalizira razvoj endokrinološkeodpornosti pri bolnicah z rakom dojk. Je članskandinavskega senološkega društva ter ameriškegazdruženja za raziskovanje raka. Naslovnjegovega predavanja se je glasil: “Sekvenčnoendokrinološko zdravljenje metastatskega rakadojke”. Tamoksifen je bil predstavljen kot zlatistandard pri adjuvantnem zdravljenju. Tretjageneracija aromataznih inhibitorjev, letrozol,ISIS julij 2004
STROKOVNA SREČANJA119anastrazol in exemestan, imajo visoko učinkovitost,so bolj selektivni in manj toksičnikot prve in druge generacije aromataznih inhibitorjev.V zaključku je povedal, da moramoupoštevati aromatazne inhibitorje (prvo indrugo generacijo) kot prvo izbiro endokrineterapije pri pomenopavzalnih ženskah z metastaskimrakom. Z rutinsko uporabo specifičniharomataznih inhibitorjev pri bolnicahz osnovnim rakom dojk moramo počakatina rezultate že potekajočih adjuvantnih raziskavah,pri katerih se zdravila med sebojprimerjajo s tamoksifenom.Prof. Lubos Petruzelka je vodja univerzitetnegaoddelka za onkologijo in inštituta zaradioterapijo Bulovka v Pragi. Je koordinatormultinacionalne Adjuvant Tamoxifen – LongerAgainst Shorter (ATLAS) raziskave ter vuredniškem odboru evropske verzije LancetOncology. Do sedaj ima objavljenih 90 strokovnihpublikacij. Kot zadnji predavatelj nasrečanju je podal zaključna mnenja:1. Preživetje žensk z rakom na dojki je izboljšanov mnogih državah. Razlog za toje v kombinaciji zgodnje diagnoze bolezni,boljšem zdravljenju nasploh ter primernemsistemskem zdravljenju po operacijina dojki. Zdravljenje podaljša življenje inpoveča kakovost življenja. Cilj sedanjihpravilnih postopkov je ponuditi optimalnozdravljenje ženskam z rakom dojk v vsehstadijih bolezni. Ta konferenca naj bi bilazačetek v definiranju z medicino podprtihpriporočil za zdravljenje metastatskegaraka dojk.2. Diagnoza metastatskega raka dojk in ocenitevbioloških variacijČeprav se histološka oziroma citološkapotrditev metastatske bolezni rutinsko nedela, je v posameznih primerih priporočljivain koristna za potrditev prisotnostimetastatskega tumorja. Če je potrebno,ugotavljamo biološke pokazatelje pridruženes ponovnim pojavljanjem tumorja.3. Napovedni dejavnikiIndividualna napoved je odvisna od kompleksihinterakcij številnih bioloških dejavnikov,vključno s hormonsko občutljivostjo,prostim intervalom bolezni, številom inlokalizacijo metastaz ter ekspresijo HER-2receptorja.4. Endokrino zdravljenjePri ženskah s hormonsko občutljivimitumorji in dolgim prostim intervalombolezni (več kot dve leti), z omejenimštevilom metastaz in počasnim napredovanjembolezni. Priporočajo uporabotretje generacije aromataznih inhibitorjev(anastrazol, letrozol) kot prvo linijo zdravljenjapomenopavzalnih žensk s hormonskoobčutljivimi receptorji. Učinkovitozdravljenje premenopavzalnih žensk jelahko z ovarijsko ablacijo, tamoksifenomali s kombinacijo obeh načinov. KombinacijaLH-RH agonistov in tamoksifenaje mogoče boljša kot LH-RH agonistov,danih kot monoterapija.5. Citotoksična kemoterapijaNi definiranih priporočil prvo linijske optimalnekemoterapije žensk z metastatskimrakom dojk. Na osnovi podatkovnih baz jebilo predlagano oziroma se je dala prednostzdravljenju z antraciklini ali s taksani kotprva linija zdravljenja pri ženskah s simptomibolezni in pri tistih z napredovalo boleznijo.Razumljivo je, da se s kemoterapijonadaljuje pri napredovalem raku dojke vodsotnosti stranskih učinkov.6. Izbira med kemoterapijo in endokrinimzdravljenjem metastatskega raka dojkePri ženskah s počasno napredovalo metastatskoboleznijo dojke in s pozitivnimihormonskimi receptorji je primerno, danajprej zdravimo z endokrinimi zdravili.Sočasna uporaba obeh načinov zdravljenjapri metastatski bolezni dojke ni priporočljiva.7. Zdravljenje s trastuzumabomUporaba trastuzumaba samostojno ali vkombinaciji z neantraciklini je zelo priporočljivav prvi stopnji zdravljenja pribolnicah s HER-2 proteinsko ekspresijo(3+ z IHK ali FISH-pozitivne) ne glede nastarost, preješnjo adjuvantno kemoterapijoin mesta metastatske bolezni. Zaenkratni podatkov o uspešnosti trastuzumabav kombinaciji, bodisi s tamoksifenom aliz aromataznimi inhibitorji. Priporočljivazačetna doza je 4 mg/kg, nato še 2 mg/kgna teden, vse dokler traja napredovalabolezen.8. Bifosfonati: indikacije, izbira zdravil intrajanje zdravljenjaIz randomiziranih raziskavah je razvidno,da pri bolnicah s kostnimi metastazamiuporaba bifosfonatov (90 mg pamidronati.v, 4 mg zoledronske kisline i.v, ali 1600mg clodronat p.o/dan), lahko zmanjša aliodloži pojav skeletnih sprememb.9. Podporna negaAnemija mora biti potrjena in korigirana.To lahko dosežemo z eritropoetinom in/alis transfuzijami s koncentriranimi eritrociti.Pri mielosupresiji ali febrilni nevtropenijilahko uporabimo G-CSF.10. Smernice za prihodnostPotrjeno je, da so različne molekularnestrukture v malignih celicah lahko tarčarazličnih monoklonskih protiteles, protirakavih cepiv ali antiangiogeničnih zdravil.Ustanovitev tkivnih bank za zmrznjeneprimerke tumorjev in serumske bankeza prihodnje analize značilnosti biologijetumorjev so področja brez katerih si nemoremo zamisliti temeljnega napredkana področju zdravljenja metastatskega rakadojk.Udeležbo na srečanju je omogočilo podjetjeNovartis Slovenija.julij 2004 ISIS