Pobierz

KOLAGENOZYKlinika Chorób Wewnętrznych i NefrodiabetologiiUniwersytet Medyczny w Łodzi

Kolagenozy – jest to grupa chorób oróżnym obrazie klinicznym,których wspólną cechą jestmartwica włóknikowa tkankiłącznej wywołująca przewlekłyukładowy proces zapalny.

Cechy charakterystycznekolagenoz (1):• Autoimmunologiczne podłoże – działanieautoreaktywnych cytotoksycznych limfocytów T iautoprzeciwciał skierowanych przeciw własnymantygenom HLA II.• Bezpośrednie uszkodzenie tkanek przezlimfocyty i przeciwciała , lub tworzenie krążącychkompleksów immunologicznych odkładającychsię w różnych narządach ( aktywacja układudopełniacza, chemotaksja granulocytów zuwolnieniem enzymów proteolitycznych, naciekizapalne z komórek jednojądrzastych ).

Cechy charakterystycznekolagenoz (2):• Nacieki zapalne lokalizują się głównie wskórze, nerkach, stawach, naczyniachkrwionośnych i układzie nerwowym.• Rola czynników hormonalnych ( częstszazapadalność u kobiet ) orazśrodowiskowych ( uruchomienie reakcjiautoimmunologicznej przez leki lubdrobnoustroje – molekularna mimikra).

KolagenozyUkładowe choroby tkankiłącznej•Toczeń rumieniowaty układowy•Zapalenie skórno – mięśniowe•Twardzina układowa•Zespół Sjögrena•Reumatoidalne zapalenie stawówPierwotne zespoły zapalenianaczyń•Guzkowe zapalenie tętnic•Choroba Takayasu•Ziarniniak Wegenera•Zespół Churga – Straus•Olbrzymiokomórkowe zapalenietętnic ( choroba Hortona )•Polimialgia reumatyczna•Mikroskopowe zapalenie naczyń•Plamica Schönleina – Henoha•Leukoklastyczne zapalenienaczyń•Choroba Behceta

Toczeń rumieniowaty układowy( lupus erythematosus systemicus )• chorują głównie kobiety 15 – 40 rż;• większa częstość występowania HLA DR2i DR 3;• u około 95% obecne są przeciwciałaskierowane przeciw różnym składowymkomórek, głównie przeciw składnikomjądra ( przeciwciała przeciwjądrowe )

Przeciwciała Antygen Znaczenie klinicznep. La ( SS – B ) kompleks fosfoproteini RNAzespół Sjögrena;zawsze towarzysząanty – Ra; w toczniumniejsze ryzykozajęcia nerekp. RNP kompleks białek i RNA wysokie miano wmieszanej chorobietkanki łącznej; wtoczniu rzadszezajęcie nerekp. przeciwko histonom histony toczeń polekowy

Przeciwciała Antygen Znaczenie klinicznep. przeciw erytrocytom powierzchnioweantygeny erytrocytówniedokrwistośćhemolitycznap. przeciw płytkom powierzchnioweantygeny płytektrombocytopeniap. przeciw limfocytom powierzchnioweantygeny limfocytówlimfopenia

Przeciwciała Antygen Znaczenie klinicznep. białkomrybosomalnymfosfoproteidyrybosomalneZajęcie OUN ( objawyneuropsychiatryczne),czasami zajęciewątroby i nerekp.przeciwfosfolipidowe( głównie przeciwkardiolipinie )FosfolipidyWzrost ryzykazakrzepicy żylnej itętniczej, nawykowychporonień,trombocytopenii,fałszywie dodatniVDRL

Objawy kliniczne toczniarumieniowatego układowego• ogólnoustrojowe: osłabienie, gorączka( ok.. 60% ), chudnięcie, spadek łaknienia,nudności, powiększenie węzłówchłonnych;• układ ruchu: bóle stawowe i mięśniowe,wędrujące, głównie małych stawów,podwichnięcia, zniekształcenia stawów,ale bez zmian chrzęstno – stawowych inadżerek;

• skóra: atrofia i hiperkeratoza naskórka( złogi Ig G i C3 oraz komórekjednojądrzastych pod naskórkiem )a) postać motyla na twarzy – rumień nosa ipoliczkówb) zmiany rumieniowo – grudkowe naodkrytych powierzchniach skóry ( podwpływem promieniowania UV )c) rumień krążkowy – pozostają blizny iteleangiektazjed) utrata owłosienia ( głównie na głowie )

TRU – zmiany na twarzy w kształcie motyla

Toczeń rumieniowaty układowy – nasilone zmiany poekspozycji na światło słoneczne

e) zmiany związane z zapaleniem naczyń –plamica siatkowata, zespół Raynauda (1/3 chorych )f) wybroczyny przypominające drzazgęwbitą pod paznokciem• błony śluzowe: owrzodzenia główniejamy ustnej

Objaw Raynaundpowtarzające się ataki niedokrwieniapalców ze zblednięciem, a następniezasinieniem skóry po ekspozycji na zimnolub pod wpływem czynnikówemocjonalnych. Może mieć charakterizolowanego objawu lub być wynikiemkolagenozy – zespół Raynaund

• nerki: zajęte są u 50% chorych → jest tonefropatia toczniowa, która może przebiegaćpod postacią kłębuszkowego zapalenia nerek,które może prowadzić do schyłkowejniewydolności nerek; śródmiąższowegozapalenia nerek oraz kwasicy cewkowej dalszej,często z hiperkaliemią. Objawy zajęcia nerek to:białkomocz ( często nerczycowy ), krwinkomoczlub aktywny osad moczu, nadciśnienie tętnicze• układ krążenia: zajęcie osierdzia – płyn w workuosierdziowym, zapalenie osierdzia; zapaleniewsierdzia typu Libmana – Sacksa – tworybrodawkowate na zastawkach, często nazastawce trójdzielnej.

• układ oddechowy:a) zapalenie opłucnej, suche lub wysiękowe(kaszel, duszność, ból w klatce piersiowej );b) ostre limfocytowe śródmiąższowe zapaleniepłuc;c) rozlane krwawienie pęcherzykowe;d) nadciśnienie płucne.• układ nerwowy: bóle głowy, drgawki, udarmózgu, pląsawica, śpiączka, zaburzeniapsychiatryczne psychoza, stany maniakalno– depresyjne, mielopatie.

• układ pokarmowy: zaburzenia połykaniagłównie wskutek zaburzeń motoryki; bólbrzucha z nudnościami, wymiotami - jakoefekt jałowego zapalenia otrzewnej,choroby wrzodowej związanej zprzyjmowaniem NLPZ, bądź też zapalenialub zakrzepicy w naczyniach krezkowych;powiększenie wątroby jako wyrazautoimmunologicznego zapalenia wątroby.• objawy hematologiczne: powiększenieśledziony, plamica zakrzepowamałopłytkowa.

Diagnostyka tocznia (1)• przyspieszony OB ( niespecyficzny wskaźnikzapalenia );• CRP – stężenie dobrze koreluje z natężeniemprocesu zapalnego;• morfologia krwi – niedokrwistośćnormochromiczna jako wyraz przewlekłegostanu zapalnego, lub hemolityczna z dodatnimodczynem Coombsa; leukopenia z limfopenią,trombocytopenia;• zwiększone stężenia mocznika i kreatyniny jakowyraz nefropatii toczniowej;• proteinogram osocza –hipergammaglobulinemia, hipoalbuminemia –zajęcie nerek z zespołem nerczycowym;

Diagnostyka tocznia (2)• białkomocz, w osadzie moczu wałeczkierytrocytowe, leukocytowe i ziarniste ( tzw.osad aktywny );• zwiększona aktywność ALT, AST wtoczniowym zapaleniu wątroby;• niedobór składników dopełniacza C4 i C3,lub bardziej miarodajne – stężenia ichproduktów degradacji C3a, C3b, C4a.

Diagnostyka tocznia (3)• Przeciwciała przeciwjądrowe ( antinuclear antibodies –ANA ) – oznaczane są metodą immunofluorescencjipośredniej; ludzkie komórki raka krtani Hep – 2 , będącenośnikami antygenów są poddawane działaniu surowicychorego w której szukamy przeciwciał ANA, z obecnymikompleksami łączy się wyznakowane fluoroforemprzeciwciało , co daje charakterystyczny typ świecenia.Miano ( stopień rozcieńczenia surowicy, przy którymstwierdza się obecność przeciwciał ) > 1:80 uznaje sięza wynik dodatni.• Przeciwciała specyficzne dla tocznia – anty ds – DNA ianty Sm – tylko ich miano koreluje z natężeniem procesuchorobowego !!!

Diagnostyka tocznia (4)• Przeciwciała antyfosfolipidowe( antiphospholipid antibodies – APA ) – mogąbyć klasy IgG, IgM lub IgA; są skierowaneprzeciwko białkom związanymi z ujemnienaładowanymi fosfolipidami np. protrombina,białka C i S, czynniki krzepnięcia X i XIa) p. antykardiolipinowe ACL – wykrywane met.ELISA, mogą powodować fałszywie dodatnieodczyny kiłowe (VDRL);b) antykoagulant toczniowy – wiąże biorące udziałw aktywacji krzepnięcia fosfolipidy i powodujein vitro przedłużenie APTT i czasu krzepnięciapod wpływem jadu Vipera Russell.

Diagnostyka tocznia (5)• Badania morfologiczneBadania immunofluorescencyjne wycinkaskóry ze zmian rumieniowych, a nawet skórybez widocznych zmian chorobowych,wykazuje złogi immunoglobulin i składowychukładu dopełniacza w postaci pasma nagranicy skórno – naskórkowej ( lupus bandtest ).

Kryteria rozpoznania toczniarumieniowatego układowego wgACR (1)1. rumień na twarzy w kształcie motyla2. zmiany rumieniowe na odsłoniętychczęściach ciała3. nadwrażliwość na światło4. owrzodzenia w jamie ustnej5. zapalenie lub bóle stawów bez nadżerekw rtg6. zapalenie błon surowiczych ( osierdzie,opłucna )

Kryteria rozpoznania toczniarumieniowatego układowego wg ACR (2)7. zajęcie nerek ( białkomocz > 0.5g/dobę,wałeczkomocz )8. objawy neurologiczne9. zmiany hematologiczne: niedokrwistośćhemolityczna z retikulocytoząlub leukopenia(

Kryteria rozpoznania toczniarumieniowatego układowego wg ACR (3)10. zaburzenia immunologiczne:przeciwciała przeciwko n – DNA, lubprzeciwciała przeciwko Sm, lubprzeciwciała antyfosfolipidowe:‣ przeciwciała antykardiolipinowe w klasie IgM lub IgG ,lub‣ antykoagulant toczniowy wykryty metodąstandardową, lub‣ fałszywie dodatni wynik testu VDRL utrzymujący się ≥6 miesięcy, potwierdzony testem immobilizacjikrętków.11. przeciwciała przeciwjądrowe w wysokim mianie, gdychory nie przyjmował leków mogących wywołać ichwytwarzanie

Różnicowanie tocznia: inne kolagenozyPrzyczyny zgonu w toczniu: infekcje;powikłania miażdżycy tętnic; źle rokuję postacie zajęciem nerek i OUN.

Leczenie TRU unikanie ekspozycji na promieniowanieUV; steroidy – leki z wyboru – PREDNIZON0.5 – 2 mg/ kg mc/ dobę; stopniowezmniejszanie dawki do 5 – 15 mg / dobę; leczenie immunosupresyjne:AZATIOPRYNA, CYKLOFOSFAMID –głównie w ciężkich nerkowych ineurologicznych postaciach; leki z grupy NLPZ – w leczeniu bólówstawowo – mięśniowych i gorączce.

Zespół antyfosfolipidowy -leczeniewspółwystępowanie przeciwciałantyfosfolipidowych oraz zakrzepicytętniczej lub żylnej, nawykowych poronieńlub małopłytkowości; pochodne dikumarolu; kwas acetylosalicylowy i heparynydrobnocząsteczkowe u kobiet w ciąży.

Toczeń polekowyObjawy kliniczne tocznia mogą pojawić sięw trakcie stosowania następującychleków: prokainamid, hydralazyna,izoniazyd, chloropromazyna, matyldopa,sulfasalazyna, penicylamina, chinidyna,karbamazepina. Ustępują po zaprzestaniustosowania leku.

Objawy kliniczne twardziny ( 1 )• skóra: obrzęk, sztywnienie palców, objawRaynaud, twardnienie skóry, zanikanieprzydatków skórnych ( gruczołówpotowych, mieszków włosowych ) –scieńczenie skrzydełek nosa, zanikczerwieni wargowej, zwężenie ust,maskowata twarz, zesztywnienie i zanikpaliczków dalszych ( sclerodactylia),zaniki skóry i mięśni na kończynach –osłabienie i bóle mięśni;

Ręka chorej na twardzinę układową – skóra napięta, utrudnienie wykonaniapełnego zgięcia lub wyprostu palców

RTG chorej na twardzinę układową – osteoliza paliczków dystalnych,zwapnienia w tkankach miękkich opuszków palców i nadgarstków

Objawy kliniczne twardziny ( 2 )• przewód pokarmowy: dysfagia ( zanikperystaltyki przełyku ), zgaga, utratałaknienia, wzdęcia, zaparcia / biegunka(kolonizacja nieprawidłową florąbakteryjną), nietrzymanie kału (włóknieniezwieraczy), zaburzenia wchłaniania, utratamasy ciała, niedrożność przewodupokarmowego;• układ oddechowy: duszność, suchy kaszel– zwłókniające zapalenie pęcherzykówpłucnych, obliteracja naczyń →nadciśnienie płucne;

Objawy kliniczne twardziny ( 3)• układ krążenia: zaburzenia kurczliwościmięśnia sercowego, zaburzenie rytmu iprzewodzenia, płyn w osierdziu,niewydolność krążenia;• nerki: nadciśnienie tętnicze, białkomocz,krwinkomocz.

Postacie kliniczne twardziny• postać ograniczona skórna ( zespółCREST );• postać rozlana skórna;• zespoły nakładania;• sine scleroderma.

Twardzina skórna ograniczona (ISSc)Postać charakteryzująca się zajęciem skórytwarzy, rąk, stóp i przedramion; obecnośćobjawu Raynaud poprzedza pojawienie sięzmian skórnych; obecne są przeciwciałaprzeciwcentromerowe ( ok. 70 %)ZESPÓŁ CREST ( 3 z objawów konieczne dorozpoznania )C – calcinosis;R – objaw Raynaud;E – dysfunkcja przełyku ( esophagus );S – sclerodactylia;T – teleangiektazje.

Twardzina skórna rozlana (dSSc )W tej postaci zmiany skórne sąsymetryczne, rozlane, szybkopostępujące; może być oszczędzonaskóra rąk. Dynamika zajmowania skóry inarządów wewnętrznych może byćznaczna, zwłaszcza na początku choroby.

ABLokalizacja zmian skórnychw twardzinie układowejA) postać ograniczonaB) postać uogólniona

Zespół nakładaniaobjawy kliniczne twardzinyukładowej współistnieją z objawamiinnej choroby tkanki łącznej ( RZS,zapaleniem skórno – mięśniowym czyTRU ) = mieszana choroba tkankiłącznej.

Twardzina układowa bez zmianskórnych(scleroderma sine scleroderma )typowe objawy ze stronyukładów i narządów wewnętrznych zobecnością charakterystycznychzmian narządowych lubserologicznych bez obecności zmianskórnych.

Diagnostyka twardzinyukładowej (1)• OB – prawidłowy lub miernie przyspieszony;• Morfologia krwi – niedokrwistośćnormochromiczna, normocytarna;• Hipergammaglobulinemia – wzrost IgG i IgM;• RF w surowicy ( 20 – 30 % );• ANA – 90% ; przeciwko topoizomerazie I (Scl –70, typ świecenia jąderkowy) – typowe dla dSSc( u 30%); antycentromerowe (ACA, typświecenia centromerowy, typowy dla ISSc ( u 70– 80% )

Diagnostyka twardzinyukładowej (2)• badania obrazowe – rtg rąk, rtg przewodupokarmowego, rtg klatki piersiowej + tomografiakomputerowa wysokiej rozdzielczości; ECHOserca – nadciśnienie płucne, płyn w osierdziu;• endoskopia przewodu pokarmowego;• badania czynnościowe układu oddechowego –spirometria ( zmiany restrykcyjne )DLCOobniżenie dyfuzji tlenkowęglowej• badania morfologiczne skóry – w obraziehistologicznym 3 fazy ( obrzękowa,stwardnieniowa, zanikowa )• kapilaroskopia wałów paznokciowych

Kryteria rozpoznania twardzinyukładowej wg ACRkryteria dużekryteria małestwardnienia skóry proksymalnie odstawów śródręczno – paliczkowychlub śródstopno - paliczkowych1) sklerodaktylia dystalnie odstawów śródręczno – paliczkowychlub śródstopno - paliczkowych2)”naparstkowe” blizny naopuszkach palców lub zanikopuszek palców3)przypodstawne włóknienieśródmiąższowe płucDo ustalenia rozpoznania konieczne jest spełnienie kryterium dużego lub≥2 małych

Leczenie• postępowanie objawowe;• steroidy nie wpływają na postępchoroby;• zespół Raynaud – Ca blokery, lekiprzeciwpłytkowe;• leki prokinetyczne, PPI;• leczenie nadciśnienia tętniczego (ACEI);