Zde - 2. lékařská fakulta - Univerzita Karlova

P-52. VLIV DELECE GENŮ PIM3 A SHANK3 NA ROZVOJ HEPATITIDY U PACIENTŮ SESYNDROMEM PHELAN-MCDERMIDDrábová J. 1 , Pourová R. 1 , Hedvičáková P. 1 , Slámová Z. 1 , Simandlová M. 1 , Vejvalková Š. 1 , MalíkováM. 1 , Kotalová R. 2 , Novotná D. 1 , Havlovicová M. 1 , Sedláček Z. 11 Ústav biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN Motol; 2 Pediatrická klinika UK 2. LF a FN MotolŠkolitel: Prof. Ing. Zdeněk Sedláček, DrScÚvod: Mikrodeleční syndrom 22q13.3 (syndrom Phelan-McDermid, PMDS) je charakterizovánporuchou vývoje řeči, hypotonií, psychomotorickou retardací a autismem. PMDS může být způsobenprostou delecí terminální oblasti dlouhých ramen chromozomu 22, formací ring chromozomu činebalancovanou translokací. Aberace vždy zahrnují gen SHANK3. Dva publikovaní pacienti v dětstvíprodělali autoimunitní hepatitidu (AIH) vyžadující transplantaci. Příčinou AIH může být jak delecesamotného SHANK3, jehož produkt se podílí na autoimunitní odpovědi, tak delece genu PIM3, který jetéž zasažen u většiny pacientů s PMDS. Protoonkogen PIM3 kóduje serin/threonin kinázu ovlivňujícíproliferaci jaterních buněk. Na krysím modelu byla popsána ochranná role genu PIM3 proti jaternímuselhání.Cíl: U 4 pacientů s PMDS jsme se rozhodli metodou array CGH (aCGH) upřesnit rozsah delece scílem určit, zda je kromě genu SHANK3 zasažen i gen PIM3, a pomoci tak k objasnění možné roletěchto dvou genů při rozvoji AIH.Materiál a metody: K ověření rozsahu aberace byli vybráni 4 pacienti s PMDS dříve vyšetřenimetodou MPLA, kde použitý kit nepokrývá přímo gen PIM3. Analýza byla provedena metodou aCGHna celogenomových čipech s pokrytím 60 tis. nebo 180 tis. sond na genom (CytoChip, BlueGnome).Vyšetření bylo provedeno u čtyřleté dívky s ring chromozomem 22, u desetiletého chlapce, který jakojediný z celé kohorty trpí AIH, a u dvou dospělých žen s PMDS (30 a 57 let).Výsledky: U pacientky s ring chromozomem 22 odhalila aCGH kromě 7,6 Mb dlouhé delece 22q13.3zasahující i gen PIM3 čtyři intersticiální duplikace dlouhých ramen chromozomu 22. Jedná se tedy ointrachromozomovou komplexní přestavbu s minimálně 10 zlomovými místy. U chlapce s AIH bylrozsah delece stanoven na 1,9 Mb a zasahuje jak SHANK3, tak i PIM3. Obě dospělé pacientky majídelece v rozsahu 4,2 a 6,7 Mb, obsahující také SHANK3 i PIM3.Závěr: U pacientky s ring chromozomem 22 jsme upřesnili rozsah delece a nově jsme detekovali dalšíčtyři aberace na chromozomu 22. U dvou dospělých pacientek, které v dětství neprodělaly AIH, jsmeupřesnili rozsah delece, která v obou případech zasahuje oba možné kandidátní geny SHANK3 iPIM3. Případy dospělých s PMDS jsou v literatuře vzácné, stejně jako pacienti s AIH. Vzhledem ktomu, že hepatitida u našeho pacienta i pacientů v literatuře je autoimunitní povahy, nelze vyloučitpřispění defektů obou těchto genů. Nezdá se však, že by delece genu PIM3 riziko AIH významnězvyšovala.Podpora projektu: Podpořeno projektem koncepčního rozvoje výzkumné organizace 0006420384