Farm Przegl Nauk, 2009,11rensu wolnej wody), wzrostem jej wydalania z moczem (cookreśla się mianem efektu akwaretycznego) i korzystnymefektem hemodynamicznym zwłaszcza u chorych hiperwolemicznych(zmniejszenie obciążenia wstępnego serca).A zatem w praktyce klinicznej, istotne znaczenie ma selektywnablokada receptora V2 (związana z efektem akwaretycznym)oraz nieselektywna blokada V1A/V2 (akwarezawraz z nasilaniem obwodowej wazodylatacji) [1, 4, 6]. Stąd,VRA znajdują coraz szersze zastosowanie w stanach klinicznychzwiązanych z zaburzeniem homeostazy wodnej (retencjawody), takich jak choroby sercowo-naczyniowe, chorobynerek, wodobrzusze oraz SIADH. Oczywiście, z uwagina efekt akwaretyczny, antagoniści V2 są przeciwwskazaneu chorych hipowolemicznych. Ponadto, skoro wazopresynaodpowiada za skurcz naczyń krwionośnych (w tym wieńcowych)oraz nasila agregację płytek krwi, obserwuje sięrównież korzystne efekty kliniczne po zastosowaniu waptanóww przebiegu choroby wieńcowej, chorobie Raynaudaoraz miażdżycy tętnic mózgowych [1 – 4]. Obecnie antagoniścireceptorów wazopresynowych znajdują największezastosowanie w leczeniu przewlekłej niewydolności serca(congestive chronic failure; CHF), która rozwija się wkonsekwencji wielu częstych zaburzeń takich jak: chorobaniedokrwienna serca, nadciśnienie tętnicze, wrodzone i nabytewady zastawkowe, kardiomiopatie. Częstość występowaniaCHF szacuje się na około 2% w populacji dorosłychEuropejczyków i na nawet 10% wśród osób starszych po80. roku życia, co skłania wciąż do poszukiwania nowych,skutecznych możliwości farmakoterapeutycznych. W miejscedawnego kanonu leczenia, polegającego na poprawiekurczliwości mięśnia serca (za pomocą leków inotropowych),wazodylatatorów oraz diuretyków, obecnie idea farmakoterapiiniewydolności serca opiera się na wykorzystaniuznajomości złożonej patofizjologii tego schorzenia. Jakjuż uprzednio wspomniano, podczas tego zaburzenia dochodzido adaptacyjnych, a w długotrwałej perspektywie niekorzystnychzmian neurohormonalnych, manifestujących sięwzrostem aktywności RAAS oraz układu współczulnego,co tłumaczy zasadność stosowania w obecnym schemacieleczenia przewlekłej niewydolności serca inhibitorów konwertazyi kardioselektywnych β1-blokerów. PatomechanizmCHF wskazuje również na inne możliwości oddziaływaniafarmakologicznego, z wykorzystaniem na przykład antagonistówendoteliny, peptydów natriuretycznych oraz – jakwspomniano wyżej, z uwagi na rozwój hiperwolemii z hiponatremią- antagonistów wazopresyny [7 – 9].Drugim dotychczasowym ważnym wskazaniem do stosowaniaVRA jest leczenie wodobrzusza. W patomechanizmietego zaburzenia istotne znaczenie ma uogólnionawazodylatacja, wzrost przepływu trzewnego oraz ciśnieniaw zatokach wątrobowych, prowadzące do zmniejszeniaefektywnej objętości krwi krążącej w centralnym (tętniczym)kompartmencie obwodowym. Prowadzi to, podobniejak w CHF, do aktywacji neurohormonalnej, z nasilonymuwalnianiem ADH i związków o działaniu naczyniokurczącym,powodując wzrost oporu naczyniowego oraz nerkowejretencji wody, a w efekcie rozwój hiponatremii hiperwolemicznej.Stosowanie waptanów powoduje zniesieniejednego z efektu wspomnianego patomechanizmu, czylizmniejszenie ilości wchłanianej zwrotnie w nerkach wody,odwodnienie pacjenta i zwiększenie osmolarności osocza[10 – 13].Z innych potencjalnych zastosowań omawianej nowejgrupy leków należy wymienić leczenie choroby Raynauda(waptany poprzez blokadę receptorów V1A zmniejszałyskurcz dystalnych naczyń krwionośnych w kończynach) [14,15] oraz wielotorbielowatego zwyrodnienia nerek (polycystickidney disease; PKD), w przebiegu którego dochodzi doformowania wewnątrznerkowych cyst z komórek nabłonkówkanalików oraz fibroblastów. Udowodniono, iż cystogenezanerek jest uwarunkowana obecnością cAMP oraz aktywacjąukładu kinaz B-Raf/ERK. Antagoniści receptora V2 zmniejszaływewnątrznerkową zawartość cAMP, zmniejszającw ten sposób w modelach zwierzęcych progresję PKD [16].Nadzieje budzi także neuroprotekcyjne działanie waptanóww przebiegu ostrego niedokrwienia mózgu. W zwierzęcymmodelu niedokrwiennego obrzęku mózgu, związek z grupyVRA poprawiał wegetatywną kontrolę mózgowego przepływukrwi oraz zmniejszał ischemiczne uszkodzenie komóreknerwowych. Mechanizm obserwowanej neuroprotekcjiwydaje się wiązać z hamowaniem toksycznego oddziaływaniaAVP w ognisku niedokrwienia. Wazopresyna upośledzabowiem funkcjonowanie ATP- i wapniowo-wrażliwych kanałówpotasowych podczas niedokrwienia mózgu, którychpobudzenie wiedzie do wazodylatacji naczyń mózgowych,stąd VRA znosząc ten niekorzystny efekt poprawiały mózgowyprzepływ krwi [17 – 18]. Prowadzone są badanianad stosowaniem antagonistów V1A w profilaktyce poroduprzedwczesnego (zahamowanie receptorów V1A zmniejszakurczliwość mięśni macicy) [19] oraz w zaburzeniach miesiączkowania[20]. Istnieją również doniesienia o próbachstosowania waptanów w jaskrze, chorobie Meniera, nerkopochodnejmoczówce prostej oraz chorobie Cushinga [3]. Interesującesą również próby stosowania antagonistów ośrodkowegoreceptora V1B, ponieważ odkryto, iż wazopresynajest również obecna w mózgowiu, biorąc udział w regulacjiprocesów pamięciowych oraz emocjonalnych. Dane z prowadzonychbadań przedklinicznych sugerują potencjalną skutecznośći zasadność stosowania antagonistów V1B międzyinnymi w przebiegu zespołów lękowych i depresji [21, 22].Podsumowując, antagoniści receptorów dla wazopresynystanowią nową, ciekawą grupę leków, o działaniu i celowościstosowania wynikających z mechanizmów patofizjologicznychhiponatremii euwolemicznej i hiperwolemicznej.Szczególnie interesującym jest ich efekt akwaretyczny bezwspółistniejącej natriurezy (co jest nowym mechanizmemdziałania, odmiennym od efektów dotychczasowych diuretykówtiazydowych oraz pętlowych). Stąd wynika ich korzystnedziałanie lecznicze zwłaszcza w przewlekłej niewydolnościserca (stanowiąc uzupełnienie złożonej, celowanejna zaburzenia neurohormonalne CHF farmakoterapii), w przewlekłychchorobach wątroby z wodobrzuszem i w SIADH.Należy oczekiwać, iż prowadzone wciąż intensywne badanianad tą grupą leków przyniosą nowe przesłanki do ich stosowaniarównież w innych wspomnianych wyżej sytuacjach klinicznychoraz spowodują rejestrację nowych preparatów.18
copyright © 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073Piśmiennictwo1. Ali F i wsp. Therapeutic potential of vasopressin receptorantagonists. Drugs 2007; 67: 847-858.2. Greenberg A, Verbalis JG. Vasopressin receptor antagonists.Kidney Int 2006; 69: 2124-2130.3. Decaux G, Soupart A, Vassart G. Non-peptide argininevasopressinantagonists: the vaptans. Lancet 2008 ; 371:1624-1632.4. Lemmens-Gruber R, Kamyar M. Drugs of the future: review.Vasopressin antagonists. Cell Mol Life Sci 2006;63: 1766-1779.5. Olszewski W, Głuszek J. Nowe metody leczenia hiponatremii– antagoniści receptora dla wazopresyny (waptany).Pol Arch Med Wewn 2007; 8: 356-362.6. Francis GS, Wilson Tang WH. Vasopressin receptor antagonists:will the “vaptans” fulfill their promise? JAMA2004; 16: 2017-2018.7. Oghlakian G, Klapholz M. Vasopressin and vasopressinreceptor antagonists in heart failure. Cardiol in Rev2009; 17: 10-15.8. Goldsmith SR, Gheorghiade M. Vasopressin antagonismin heart failure. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1785-1791.9. Lee CR i wsp. Vasopressin: a new target for the treatmentof heart failure. Am Heart J 2003; 146: 9-18.10. Gines P. Vaptans: a promising therapy in the managementof advanced cirrhosis. J Hepatol 2007; 46: 1150-1152.11. Guyader D i wsp. Pharmacodynamic effects of a nonpeptideantidiuretic hormone V2 antagonist in cirrhoticpatients with ascites. Hepatology 2002; 36: 1197-1205.12. Gerbes AL i wsp. Therapy of hyponatremia in cirrhosis withvasopressin receptor antagonist: a randomized double-blindmulticenter trial. Gastroenterology 2003; 124: 933-939.13. Ferguson JW. Therapeutic role of vasopressin receptorantagonism in patients with liver cirrhosis. Clin Sci2003; 105: 1-8.14. Hayoz D i wsp. Effect of SR49059, a V1A vasopressinreceptor antagonist in Raynaud’s phenomenon. Rheumatology2000; 39: 1132-1138.15. Weber R i wsp. Effects of SR49059, a new orally activeand specific vasopressin V1-receptor antagonist, onvasopressin-induced vasoconstriction in humans. Hypertension1997; 30: 1121-1127.16. Wang X i wsp. Effectiveness of vasopressin V2-receptorantagonists OPC-31260 and OPC-41061 on polycystickidney disease development in the PKD rat. J Am SocNephrol 2005; 16: 838-839.17. Trandafir CC i wsp. Participation of vasopressin in thedevelopment of cerebral vasospasm in a rat model ofsubarachnoid hemorrhage. Clin Exp Pharmacol Physiol2004; 31: 261-266.18. Tribollet E i wsp. Binding of the non-peptide vasopressinV1A receptor antagonist SR-49059 in the rat brain:an in vitro and in vivo autoradiographic study. Neuroendocrinology1999; 69: 113-120.19. Steinwall M i wsp. The effect of relcovaptan (SR49059),an orally active vesopressin V1a-receptor antagonist, onuterine contractions in preterm labor. Gynecol Endocrinol2005; 20: 104-109.20. Brouard R i wsp. Effect of SR49059, an orally activeV1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention ofdysmenorrhoea. BJOG 2000; 107: 614-619.21. Blanchard RJ. AVP V1b selective antagonist SSR149415blocks aggressive behaviours in hamsters. PharmacolBiochem Behav 2005; 80: 189-194.22. Overstreet DH, Griebel G. Antidepressant-like effects ofthe vasopressin V1b receptor antagonist SSR149415 inthe Flinders Sensitive Line rat. Pharmacol Biochem Behav2005; 82: 223-227.Adres do korespondencji:dr n. med. Łukasz DobrekSpecjalista farmakologiiKatedra PatofizjologiiCollegium Medicum UJul. Czysta 1831-121 Krakówtel. +48 12 633 39 47e-mail: lukaszd@mp.pl19
- Page 1: copyright © 2009 Grupa dr. A. R. K
- Page 4 and 5: Zdj. Zygmunt WieczorekSzanowni Pań
- Page 7 and 8: copyright © 2009 Grupa dr. A. R. K
- Page 10 and 11: Farm Przegl Nauk, 2009,11Scheduled
- Page 12 and 13: Farm Przegl Nauk, 2009,112) inhibit
- Page 14 and 15: Farm Przegl Nauk, 2009,1113. Jiang
- Page 16 and 17: Farm Przegl Nauk, 2009,11Tab. I. Ch
- Page 20 and 21: Farm Przegl Nauk, 2009,11, 20-25Eks
- Page 22 and 23: Farm Przegl Nauk, 2009,11z powstawa
- Page 24 and 25: Farm Przegl Nauk, 2009,11kaspazy 6
- Page 26: Farm Przegl Nauk, 2009,11, 26-32Pos
- Page 31 and 32: na farmaceutę obowiązekudziału w
- Page 35 and 36: copyright © 2009 Grupa dr. A. R. K
- Page 37 and 38: Farm Przegl Nauk, 2009,11, 37-41cop
- Page 39 and 40: copyright © 2009 Grupa dr. A. R. K
- Page 41 and 42: copyright © 2009 Grupa dr. A. R. K
- Page 43 and 44: copyright © 2009 Grupa dr. A. R. K
- Page 45 and 46: copyright © 2009 Grupa dr. A. R. K
- Page 47 and 48: copyright © 2009 Grupa dr. A. R. K
- Page 49 and 50: copyright © 2009 Grupa dr. A. R. K
Change language