Pokaż cały numer - FPN - Farmaceutyczny PrzeglÄ d Naukowy

Farm Przegl Nauk, 2009,11rensu wolnej wody), wzrostem jej wydalania z moczem (cookreśla się mianem efektu akwaretycznego) i korzystnymefektem hemodynamicznym zwłaszcza u chorych hiperwolemicznych(zmniejszenie obciążenia wstępnego serca).A zatem w praktyce klinicznej, istotne znaczenie ma selektywnablokada receptora V2 (związana z efektem akwaretycznym)oraz nieselektywna blokada V1A/V2 (akwarezawraz z nasilaniem obwodowej wazodylatacji) [1, 4, 6]. Stąd,VRA znajdują coraz szersze zastosowanie w stanach klinicznychzwiązanych z zaburzeniem homeostazy wodnej (retencjawody), takich jak choroby sercowo-naczyniowe, chorobynerek, wodobrzusze oraz SIADH. Oczywiście, z uwagina efekt akwaretyczny, antagoniści V2 są przeciwwskazaneu chorych hipowolemicznych. Ponadto, skoro wazopresynaodpowiada za skurcz naczyń krwionośnych (w tym wieńcowych)oraz nasila agregację płytek krwi, obserwuje sięrównież korzystne efekty kliniczne po zastosowaniu waptanóww przebiegu choroby wieńcowej, chorobie Raynaudaoraz miażdżycy tętnic mózgowych [1 – 4]. Obecnie antagoniścireceptorów wazopresynowych znajdują największezastosowanie w leczeniu przewlekłej niewydolności serca(congestive chronic failure; CHF), która rozwija się wkonsekwencji wielu częstych zaburzeń takich jak: chorobaniedokrwienna serca, nadciśnienie tętnicze, wrodzone i nabytewady zastawkowe, kardiomiopatie. Częstość występowaniaCHF szacuje się na około 2% w populacji dorosłychEuropejczyków i na nawet 10% wśród osób starszych po80. roku życia, co skłania wciąż do poszukiwania nowych,skutecznych możliwości farmakoterapeutycznych. W miejscedawnego kanonu leczenia, polegającego na poprawiekurczliwości mięśnia serca (za pomocą leków inotropowych),wazodylatatorów oraz diuretyków, obecnie idea farmakoterapiiniewydolności serca opiera się na wykorzystaniuznajomości złożonej patofizjologii tego schorzenia. Jakjuż uprzednio wspomniano, podczas tego zaburzenia dochodzido adaptacyjnych, a w długotrwałej perspektywie niekorzystnychzmian neurohormonalnych, manifestujących sięwzrostem aktywności RAAS oraz układu współczulnego,co tłumaczy zasadność stosowania w obecnym schemacieleczenia przewlekłej niewydolności serca inhibitorów konwertazyi kardioselektywnych β1-blokerów. PatomechanizmCHF wskazuje również na inne możliwości oddziaływaniafarmakologicznego, z wykorzystaniem na przykład antagonistówendoteliny, peptydów natriuretycznych oraz – jakwspomniano wyżej, z uwagi na rozwój hiperwolemii z hiponatremią- antagonistów wazopresyny [7 – 9].Drugim dotychczasowym ważnym wskazaniem do stosowaniaVRA jest leczenie wodobrzusza. W patomechanizmietego zaburzenia istotne znaczenie ma uogólnionawazodylatacja, wzrost przepływu trzewnego oraz ciśnieniaw zatokach wątrobowych, prowadzące do zmniejszeniaefektywnej objętości krwi krążącej w centralnym (tętniczym)kompartmencie obwodowym. Prowadzi to, podobniejak w CHF, do aktywacji neurohormonalnej, z nasilonymuwalnianiem ADH i związków o działaniu naczyniokurczącym,powodując wzrost oporu naczyniowego oraz nerkowejretencji wody, a w efekcie rozwój hiponatremii hiperwolemicznej.Stosowanie waptanów powoduje zniesieniejednego z efektu wspomnianego patomechanizmu, czylizmniejszenie ilości wchłanianej zwrotnie w nerkach wody,odwodnienie pacjenta i zwiększenie osmolarności osocza[10 – 13].Z innych potencjalnych zastosowań omawianej nowejgrupy leków należy wymienić leczenie choroby Raynauda(waptany poprzez blokadę receptorów V1A zmniejszałyskurcz dystalnych naczyń krwionośnych w kończynach) [14,15] oraz wielotorbielowatego zwyrodnienia nerek (polycystickidney disease; PKD), w przebiegu którego dochodzi doformowania wewnątrznerkowych cyst z komórek nabłonkówkanalików oraz fibroblastów. Udowodniono, iż cystogenezanerek jest uwarunkowana obecnością cAMP oraz aktywacjąukładu kinaz B-Raf/ERK. Antagoniści receptora V2 zmniejszaływewnątrznerkową zawartość cAMP, zmniejszającw ten sposób w modelach zwierzęcych progresję PKD [16].Nadzieje budzi także neuroprotekcyjne działanie waptanóww przebiegu ostrego niedokrwienia mózgu. W zwierzęcymmodelu niedokrwiennego obrzęku mózgu, związek z grupyVRA poprawiał wegetatywną kontrolę mózgowego przepływukrwi oraz zmniejszał ischemiczne uszkodzenie komóreknerwowych. Mechanizm obserwowanej neuroprotekcjiwydaje się wiązać z hamowaniem toksycznego oddziaływaniaAVP w ognisku niedokrwienia. Wazopresyna upośledzabowiem funkcjonowanie ATP- i wapniowo-wrażliwych kanałówpotasowych podczas niedokrwienia mózgu, którychpobudzenie wiedzie do wazodylatacji naczyń mózgowych,stąd VRA znosząc ten niekorzystny efekt poprawiały mózgowyprzepływ krwi [17 – 18]. Prowadzone są badanianad stosowaniem antagonistów V1A w profilaktyce poroduprzedwczesnego (zahamowanie receptorów V1A zmniejszakurczliwość mięśni macicy) [19] oraz w zaburzeniach miesiączkowania[20]. Istnieją również doniesienia o próbachstosowania waptanów w jaskrze, chorobie Meniera, nerkopochodnejmoczówce prostej oraz chorobie Cushinga [3]. Interesującesą również próby stosowania antagonistów ośrodkowegoreceptora V1B, ponieważ odkryto, iż wazopresynajest również obecna w mózgowiu, biorąc udział w regulacjiprocesów pamięciowych oraz emocjonalnych. Dane z prowadzonychbadań przedklinicznych sugerują potencjalną skutecznośći zasadność stosowania antagonistów V1B międzyinnymi w przebiegu zespołów lękowych i depresji [21, 22].Podsumowując, antagoniści receptorów dla wazopresynystanowią nową, ciekawą grupę leków, o działaniu i celowościstosowania wynikających z mechanizmów patofizjologicznychhiponatremii euwolemicznej i hiperwolemicznej.Szczególnie interesującym jest ich efekt akwaretyczny bezwspółistniejącej natriurezy (co jest nowym mechanizmemdziałania, odmiennym od efektów dotychczasowych diuretykówtiazydowych oraz pętlowych). Stąd wynika ich korzystnedziałanie lecznicze zwłaszcza w przewlekłej niewydolnościserca (stanowiąc uzupełnienie złożonej, celowanejna zaburzenia neurohormonalne CHF farmakoterapii), w przewlekłychchorobach wątroby z wodobrzuszem i w SIADH.Należy oczekiwać, iż prowadzone wciąż intensywne badanianad tą grupą leków przyniosą nowe przesłanki do ich stosowaniarównież w innych wspomnianych wyżej sytuacjach klinicznychoraz spowodują rejestrację nowych preparatów.18