Pokaż cały numer - FPN - Farmaceutyczny PrzeglÄ d Naukowy

copyright © 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073Tab. II. Charakterystyka niepeptydowych antagonistów receptorów wazopresynowych [3]Nazwa handlowapreparatuTolwaptan Lixiwaptan Satawaptan Mozawaptan Coniwaptan Relcowaptanw badaniach w badaniach AQUILDA PHYSULINE VAPRISOL w badaniachDawka [mg] 15-60 50-100 5-25 30-60 40-80 300-400SelektywnośćV2 V2 V2 słabyV1A/ słabyV1A/V1AreceptorowamocnyV2 mocnyV2Struktura chemiczna benzazepina benzodiazepina oxindolowa benzazepina benzazepina pirolidynowaDroga podania p.o. p.o. p.o./i.v. p.o. i.v. p.o.Wiązanie z białkami 99 99 88-90 --- 98 ---[%]Okres półtrwania [h] 6-8 7-10 14-17 --- 3-8 ---MetabolizmwątrobaCyp3A4wątrobaCyp3A4wątrobaCyp3A4 (90%)Cyp2D6 (10%)wątrobaCyp3A4wątrobaCyp3A4Eliminacja żółć żółć żółć żółć żółć ---Proponowane lubzarejestrowane(Food and DrugAdministration;USA) wskazania dostosowania*Hiponatremiahiperwolemiczna(CHF)*Wielotorbielowatezwyrodnienienerek(PKD)*Hiponatremiaeuwolemiczna(SIADH)*Hiponatremiahiperwolemiczna(CHF,wodobrzusze)*Hiponatremiahiperwolemiczna(CHF,wodobrzusze)*Hiponatremiaeuwolemiczna(SIADH)*Hiponatremiaeuwolemiczna(SIADH)*Hiponatremiahiperwolemiczna(CHF)---*chorobaReynauda*hamowanieporoduprzedwczesnego*zaburzeniamiesiączkowaniawego. W sytuacjach powyższych dochodzi do zmniejszeniaefektywnej objętości krwi krążącej, zmniejszonej perfuzjinerkowej oraz odbarczenia baroreceptorów co prowadzido aktywacji sympatycznej, układu RAAS oraz uwalnianiawazopresyny. Hiponatremia rozwija się zatem wówczasw wyniku zaburzonego (w konsekwencji – ujemnego) bilansusodowego uwarunkowanego rozwojem zarówno wtórnegohiperaldosteronizmu oraz nadprodukcją wazopresyny.Leczenie hiponatremii jest często mało skuteczne i uciążliwedla pacjenta (restrykcja płynów, podaż soli fizjologicznejlub hipertonicznego roztworu chlorku sodu, stosowaniediuretyków pętlowych, demeklocykliny, litu); ponadtodostępne środki mogą powodować nagły, niekontrolowanywzrost natremii, co również wiąże się z konsekwencjamineurologicznymi [5].Wobec braku zadawalających możliwości leczenia hiponatremii,ideałem wydają się więc być metody leczeniaprzyczynowego, szczególnie w sytuacjach hiponatremiihiperwolemicznej, polegające na hamowaniu syntezy wazopresynylub stosowaniu jej antagonistów. Obecnie trwająliczne badania przed- oraz kliniczne antagonistów receptorówwazopresynowych – VRA (Vasopressin Receptor Antagonists),zwanych również waptanami, a od swojego głównegoefektu działania – akwaretykami. Związki te zostały odkrytew latach 60-tych ubiegłego stulecia początkowo jako strukturyo budowie peptydowej. Wykazywały one w badaniachna modelach zwierzęcych antagonizm do obydwu receptorówV1A i V2, ale w badaniach klinicznych nie potwierdzonoich działania antagonistycznego w stosunku do receptora V2i słabe działanie akwaretyczne. Ponadto dużą wadą badanychwówczas substancji była ich niewielka biodostępność popodaniu doustnym i konieczność ich stosowania wyłączniedrogą parenteralną [1-3]. W związku z powyższymi zastrzeżeniami,poszukiwano waptanów o budowie niepeptydowejo korzystniejszych parametrach farmakokinetycznych. Badaniate zaowocowały odkryciem kilkunastu związków, różniącychsię między sobą budową chemiczną, selektywnością receptorowąi profilem farmakokinetycznym. Charakterystykękilku niepeptydowych VRA, z których jeden już został zarejestrowanyw USA przez FDA (Conivaptan) lub są w zaawansowanejfazie badań klinicznych przedstawia tabela II.Jak dotąd, nie wykazano silnej zależności pomiędzystrukturą chemiczną a aktywnością farmakologiczną dlawaptanów. Struktury o budowie benzazepin, w zależnościod modyfikacji cząsteczki, mogą wykazywać zarówno wybiórczewłaściwości antagonistyczne w stosunku do receptoraV2, wybiórczy antagonizm w stosunku do receptoraV1A, jak i być nieselektywnymi antagonistami V1A/V2.Z drugiej jednak strony, niektóre VRA wykazują dużą selektywność– struktury o budowie oxindolowej są wybiórczymiblokerami V1B, natomiast triazole – V1A [4].Z punktu widzenia patofizjologicznego oraz farmakologicznego,istnieje możliwość wybiórczego bądź niewybiórczegoantagonizmu w stosunku do receptorów wazopresynowych.Jednak korzystne efekty hemodynamiczneobserwowane po selektywnych blokerach V1A (rozkurcznaczyń, działanie antyagregacyjne) są przynajmniej częściowoznoszone przez nasilenie zwrotnego wchłanianiawody w kanalikach dystalnych nerek wywołane aktywacjąreceptorów V2. Stąd brak przesłanek do stosowania związkówo takim działaniu w niewydolności serca. Podobnie,wybiórczej blokadzie receptora nerkowego V2 i związanemuz tym najistotniejszemu w tej grupie leków efektowiakwaretycznemu towarzyszy nasilenie działania AVP na receptorynaczyniowe V1 i wzrost oporu naczyniowego. Logicznąkonsekwencją tych zastrzeżeń jest więc formowaniezwiązków zdolnych do podwójnej blokady receptorowejV1A/V2 [6]. Ponadto, prowadzone badania nad selektywnymiantagonistami V2 jak dotąd nie wykazały zaostrzenianiewydolności serca u chorych otrzymujących te preparaty.A zatem możliwy efekt presyjny wywołany agonistycznymdziałaniem AVP na niezablokowane receptory V1A jestw efekcie netto mniejszym od hamującego (antagonistycznego)wpływu waptanów na receptory nerkowe V2. Wiążesię to ze zniesieniem resorpcji zwrotnej wody w kanalikachdystalnych (a zarazem ze zwiększeniem tak zwanego kli-17