Současné trendy v terapii chrupavky - SSTA

14.2.2012Možnosti terapie defektůkolenní chrupavkyVojtěch HAVLASOrtopedická klinika UK - 2.LFa FN v MotoleEtiologie defektů chrupavkyI. Osteochondritis dissecansII. TraumatickéIII. Degenerativní / kombinované1

14.2.2012Biologie hojení chrupavky• Autoreparační schopnosti minimální• Vazivová jizva (fibroblasty, kolagen I)• Nepříznivé BM vlastnosti• Rozvoj artrózy• Cílem terapie– obnovit hladkou a kongruentní plochu kloubu– snaha vytvořit hyalinní chrupavku (kolagen II)Současné možnosti terapieI. Abrasivní chondroplastikaII. KD stimulační techniky• (Transplantace periostálního laloku)• Priediho návrty• MikrofrakturyIII. Transplantace OCH štěpů• Mosaiková plastika (OCH autoštěpy)• Čerstvý OCH alloštěpIV. Transplantace (implantace) autologních chondrocytů• bez nosiče• na nosiči(V. Adjuvantní buněčná terapie)2

14.2.2012I. Abrasivní chondroplastika• Debridement nerovných povrchů• Spíše u pokročilé degenerace• Riziko poškození hlubších vrstev chrupavky• Mechanický shaving• Radiofrekvenční termo(chondro)plastika3

14.2.2012Radiofrekvenční chondroplastikaA: Monopolární RFE B: Bipolární RFE- hloubka nekrózy chondrocytů rozdílná !Havlas V., Trč T.: Endoskopie, 2005; (1), 13-15.II. KD stimulační techniky• Transplantace periost.laloku (Rubak 1940 / O´Driscoll 1997)– Defekt překryt periostálním lalokem– Efekt multipotentních bb z periostálního kambia– Kolagen I = vazivová chrupavka / delaminace– Metoda • Priediho obsolentní návrty (1959)– Dekomprese sklerotické subchondrální kosti– 1,5 – 2,5 mm šíře• Mikrofraktury (Steadman 1994)– vrůst cév a mesenchymálních bb.– zhojení defektu vazivovou či hyaline like chr.– aktivace subchondrální kosti jejím prolomením– vrůst cév a mesenchymu– překrytí defektu vazivovou nebo hyaline-like chr.– klinické zlepšení dokumentováno (45-85%)– Zlatý standard, srovnatelné klinické výsledky, nízká cena4

14.2.20125

14.2.20126

14.2.2012III. Transplantace OCH štěpůAutoštěpy - mosaiková plastika(Hangody 1994 / Bobic 1996)• Odběr z nezátěžové Čerstvý zóny kloubu (nezmražený) alloštěp (Gross 1997)• Press-fit fixace• Možnost ASK operativy • Možnost řešit velké defekty• Až 82% vitálních chondrocyů (Amiel 2004)• Až 70% dobré výsledky (Hunzinger 2006)• Čerstvý (7st.C) štěp, aplikace do 2 týdnů• Hyaline-like chrupavka, vazivové můstky• Donor-site morbidity• LaPrade klinicky dobré výsledky (60-80%)• Riziko přenosu virových infekcí• Legislativa• Využití v USA, Evropa NEFOA7

14.2.2012IV. Transplantace autol. chondrocytů (ACI)Bez nosiče (1.generace)• Peterson-Britberg (1994)• kultivované autologní chondrocyty (pod periost.lalok)• 2 dobá operativa (odběr – kultivace - implantace)• finanční náročnost !Výsledky:• Peterson 2001: „defekt kryt hyalinní chrupavkou“• Dlouhodobé studie (+10 let) selhávání• Histologicky hojení hyaline-like nebo vazivovou chrupavkou(LaPrade, Havlas 2006)8

Procento výskytu tkáně14.2.2012PacientVěk(roky)PohlavíPrimární dg.PrimárnívýkonRozmezí mezioperací a selháním(měsice)Nové trauma1 36 Ž L MFK OChD IACh 19 Pád na ledu2 33 M P MFK OChD IACh 22 Vstávání ze židle3 37 M L MFK OChD IACh 41 Podvrtnutí při fotbale4 24 Ž P MFK OChD IACh 20 05 34 M P MFK OChD IACh 46 06 23 M P MFK OChD MF 54 Jízda na kole7 20 Ž L MFK OChD MF 9 Podvrtnutí při basketbalu8 28 M L MFK OChD MF 8 09 45 M P MFK OChD MF 51 010 18 M L MFK OChD TPL 5 Pád na kolenoKolagen typu I a kolagen typu II70,00%60,00%50,00%40,00%30,00%20,00%10,00%0,00%1 2Kolagen IKolagen II■ Autologní chondrocyty■ Mikrofraktury9

14.2.2012IV. Transpl. autologních chondrocytůNa nosiči (2.generace)• 2-dobá operativa (odběr – kult. – implant.)• chondrocyty kultivovány na 3D nosiči• Finanční náročnost !Typy nosičů– Tissucol (fibrinové lepidlo)– Bioceed C (fibrin + polylactid)– CaReS (kolagenní gel)– Cartipatch (agar + alginate)– Novocart 3D (bifázický kolagen)– MACI (Matrix Induced Chc Implantation)– Hyalograft C (ester k. hyaluronové)Problémy:– Fixace k subch. Kosti– Biodegradability– Kultivace = dediferenciace chc.– Osteoklastická degradace (Hyaff)– Cena !!– Dlouhodobé výsledky??Finanční náročnost10

14.2.2012Cochrane database review (2010):„ … there is at present NO EVIDENCE of significant differencebetween ACI and other interventions. Additional good qualityrandomised controlled trials with long-term functional outcomesare required.“Vlastní soubor pacientů (FNM)Retrospektivní vyhodnocení terapie defektů chrupavky• Materiál– 15 náhodně vybraných pacientů (2004-2007)– Abrase (5) x Priediho návrty (5) x mosaiková plastika (5)– Second-look ASK• Vlastní hodnotící schéma:– Hladkost (1-3)– Pevnost (1-3)– Objektivní hodnocení stavu defektu (Outerbridge 1-4)• Závěr– Nejhůře abrase– Priedie a Mosaiková plastika srovnatelné nálezy– Vždy hojení vazivovou či hyaline-like chrupavkou, příp. selhání– Soulad s literaturou11

14.2.2012Zhodnocení dostupných technik• Většinou střednědobé zlepšení kliniky (35%-90%)• Histologicky hojení hyaline-like nebo vazivovou chr.(Višňa 2004, Podškubka 2006, Handl 2006)• Problém:– exprese kolagenu I = vazivová chrupavka (30-80%)– snížená mechanická odolnost novotvořené chr.– de-diferenciace chondrocytů při pasážování (ACI)• (Ne)poměr cena/výkon• Dlouhodobé výsledky?Zhodnocení dostupných technikAbrasivní chondroplastikaPriedie, mikrofrakturyKrátkodobý efekt, pouhá mechanické abrazeIndukce mesenchymálních bb. KD, převažujevazivová / smíšená chrupavka, dostupná , ASKMosaicplastikaJen malé defekty, odběrová místa,problém fýz u dětí, hyalin-like ch, ASKFOALegislativa, přenos infekce?, nedostupnost v ČRACI bez nosičeACI na nosičiDediferenciace chc, retence chondrocytů,hyalin-like ch., 2-dobá operativa, cenaDediferenciace chc, fixace graftuke kosti, hyalin-like ch., 2-dobá operativa, cena12

14.2.2012V. Adjuvantní terapie1) Implantace nebuněčných chondrokonduktivníchimplantátů2) Využití růstových faktorů – krevní plazma• PRGF, PRP, ACP …• Orthokine (v ČR nelegální – aktivace CaCl2)3) Využití kmenových buněk• Suspenze• Kultivované KB ?Chondrokonduktivní implantáty• Chondrotissue = polymer k.polyglykolové a HA– Promísení s krevním sérem - elastické vlastnosti– Fixace (Tissucol, transosseální stehy, vstřeb.PINy)• Augmentace po mikrofrakturách / návrtech• Možnost infiltrace PRGF / KB• Jen první zkušenosti (10 pacientů)13

14.2.2012Růstové faktory z autol. plasmyPRGF (= PRP = ACP …)• 10–60 cm 3 krve z periferie + 3,8 % citrát sodný• Centrifugace 1800ot/min 8min.• Separace frakcí plasmy• Zisk PDGF, TGF β1-2, VEGF, EGF, FGF• angiogeneze• granulace• epitelizace• bb diferenciace (FGF=fibroblasty!)• Protizánětlivý efekt / Metabolismus chondrocytu ? / Biologie chr ?• Nejsou klinické studieWelch 2008, Picek 2010?? Průkazné výsledky ??14

14.2.2012Kmenové buňkyTypy KB:• Totipotentní (zygota)• Pluripotentní– libovolná diferenciace do všech 3 typů zárodečných vrstev• Multipotentní– orgán specifické, regenerace jednotlivých orgánů• Somatické (ve tkáních a KD) = „somatické KB kostní dřeně“• Hematopoetické• Mesenchymální (stromální)‣ Difer. do mesodermálních bb typů (osteoblast, adipocyt, chondrocyt)Kmenové buňkyZdroj KB• Z periferní krve– Stimulace G-CSF (gran-colony SF)– Odběr, centrifugace, aplikace• Z kostní dřeně– Aspirace z lopaty– Marrowstim, SmartPrep …• Kultivace– KD (BMSCs) vs. tuk (ADMSCs)– Zatím jen in vitro studieVyužití KB• Suspenze do kloubu– Jen série kazuistik– MRI dokumentovaná decelerace• Suspenze na nosič– Jen izolované kazuistiky– Slibné výsledky– Další výzkum probíhá– Jednodobá operativa– Přijatelná cena• Kultivované chondrocyty– Zatím ne, legislativa, SUKL15

14.2.2012Mononukleárníbuňkykostní dřeňMinimální riziko za použitíautologního koncentrátuPříprava KB z kostní dřeněOdběr KD Sedimentace, filtrace Úprava objemu16

14.2.201217

14.2.2012Kultivace KB v chondrocyty18

14.2.2012Výhled do budoucnosti ?• Strukturální nosič– 3D struktura– Vstřebatelný– Chondrokondukce– Technika fixace• 1-dobá operativa + biologická augmentace hojení (PRGF, KB)• Buněčná terapie kmenovými bb– ? Legislativa– ? Cenová dostupnost– Klinické studie• Finanční náročnost– Kultivace ChC/KB X Kombinace stimulačních a adjuvantních technik• Příprava prospektivní RS (2.LF UK)Závěr• Žádná z dostupných technik není zcela uspokojivá• Cílem terapie – kvalitní hyalinní chrupavka• Hojení většinou smíšenou / vazivovou chrupavkou• Všechny techniky přinášejí klinické zlepšení (35-90%)• Tč. zlatý standard v ČR = mikrofraktury/mosaicplastika• Optimalizace hojení buněčnou augmentací• Volba terapie dle typu defektu, věku, aktivity• Bezpečnost a spolehlivost terapie prioritou• Poměr cena/výkon19

14.2.2012Děkuji za pozornost20