Pokaż cały numer - FPN - Farmaceutyczny PrzeglÄ d Naukowy

copyright © 2010 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073Ryc. 3. Proleki o strukturze N-tlenku.7, 11, 12]. Badania kliniczne wykazały niską toksycznośćsystemową tego związku (wynikającą z braku aktywnościwobec komórek normotlenowych) oraz korzystne właściwościfarmakokinetyczne [13]. Cenną cechą tego prolekuokazała się zdolność przenikania przez barierę krew-mózg,co pozwala wykorzystać ten związek w terapii celowanejnowotworów mózgu [6, 7].Przykładem N-tlenku heteroaromatycznego jest tirapazamina(6) (rys. 3). Od lat 80-tych stanowi związek wiodącyw grupie proleków aktywowanych hipoksją. Wykazujewysoką selektywność wobec komórek o niskim stężeniutlenu. W pierwszej fazie aktywacji ulega jednoelektrodowejredukcji pod wpływem CPR do rodnika tirapazaminy, któryw warunkach tlenowych ulega reoksydacji do nietoksycznejpierwotnej formy proleku, zaś w warunkach niedoboru tlenuulega dalszym przemianom, w wyniku których powstająrodniki uszkadzające DNA. TPZ ulega aktywacji w warunkachznacznie słabszego niedotlenienia, co czyni ją aktywnącytotoksycznie wobec komórek, w których poziom hipoksjijest niewystarczający do bioaktywacji innych związkówbioredukcyjnych, ale powoduje ich oporność na radioterapię[6]. Jednakże krótki okres półtrwania rodnika, a także jegoniska zdolność dyfuzji do otaczających komórek hamujepowstawanie „bystander effect” [2, 6, 7] i czyni komórkianoksyczne opornymi na TPZ (TPZ nie dociera do nich, ponieważjest szybciej aktywowana w komórkach o wyższymstężeniu tlenu) [6, 14].TPZ uwrażliwia komórki nowotworowe na radioterapię[15], a także nasila działanie przeciwnowotworowe innychchemioterapeutyków, takich jak: cisplatyna, melfalan, cyklofosfamid,karmustyna, bleomycyna, doksorubicyna, taksol,karboplatyna, paklitaksel i 5-fluorocytozyna [16-19].Badania kliniczne z udziałem TPZ są prowadzone od 1994roku. Najczęściej notowanym działaniem niepożądanymbyła neutropenia. Niehematologiczne objawy toksycznościTPZ obejmowały: nudności, wymioty, biegunkę i wysypkę[6, 7]. Fazy II i III badań klinicznych obejmowały badaniecytotoksyczności TPZ wobec szerokiej gamy nowotworóww skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami (cisplatyną,winorelbiną, 5-fluorocytozyną, gemcytabiną, paklitakselem,karboplatyną) i radioterapią. Dla przykładu badania III fazyTPZ w kombinacji z cisplatyną, na pacjentach z zaawansowanymniedrobnokomórkowym rakiem płuc, wykazałyznacznie silniejszą odpowiedź komórek nowotworowych naleczenie i co istotne, zwiększało szansę pacjentów na przeżycie[20].Tirapazamina jest także wykorzystywana jako prolekw konstruowaniu strategii GDEPT regulowanej hipoksją.Koncepcja zakłada dostarczenie, za pośrednictwem wektoraadenowirusowego, enzymu kodującego reduktazę P450,którego ekspresja jest regulowana stężeniem czynnikawzbudzanego hipoksją HIF-1. (HIF-1 to czynnik transkrypcyjny,który w warunkach hipoksji indukuje transkrypcjęszeregu genów, przez co reguluje różne procesy biologiczne,odpowiedzialne za przystosowanie się komórki dowarunków obniżonego stężenia tlenu [21]) Tym samym whipoksycznych komórkach nowotworowych, za pośrednictwemHIF-1, następuje nasilona ekspresja genu kodującegoenzym, co w konsekwencji prowadzi do znacznego wzmożeniabioredukcyjnej aktywacji proleku (TPZ) i powstawaniatoksycznych metabolitów [22].Związki nitroaromatycznePochodne 2-nitroimidazolu są grupą związków o selektywnymwobec komórek hipoksycznych mechanizmie działania.W warunkach niedotlenienia ulegają nieodwracalnej,wieloetapowej bioredukcji do aktywnych produktów,które mają zdolność niszczenia komórek nowotworowych.Pierwszy etap tego procesu (jednoelektronowa redukcja)jest w warunkach normotlenowych odwracalny, co czyni tęgrupę leków wybiórczymi wobec komórek hipoksycznych[6, 7].Pierwszym związkiem z tej grupy był misonidazol (7)(rys 4), który miał zdolność uwrażliwiania tkanki nowotworowejna radioterapię. Wykazano, że nasilał on działaniecytotoksyczne promieniowania nawet wówczas, gdypodawany był po naświetlaniu komórek nowotworowych,co wykluczało go, jako związek uwrażliwiający na radioterapięi wskazywało na inny mechanizm działania związanyz hipoksją komórek nowotworowych. Dalsze badaniaw obrębie tej grupy związków doprowadziły do otrzymaniaRSU1069 (8) (rys. 4), dwufunkcyjnego związku alkilującegoaktywowanego przez reduktazę P450R, o właściwościachuwrażliwiających komórki nowotworowe naradioterapię, który został wycofany z dalszych badań zewzględu na wysoką cytotoksyczność wobec układu pokarmowego[6, 7].Ciekawą grupą związków o właściwościach bioredukcyjnychsą pochodne iperytu dinitrobenzamidu. Przedstawicielemtej grupy związków jest CB1954, 5-(1-azyrydynylo)-2,4-dinitrobenzamid (9) (rys. 5), wykorzystywany jakoprolek w strategii VDEPT. Związek ten, w przeciwieństwiedo gancyklowiru i 5-fluorouracylu, jest aktywny wobeckomórek niedzielących się. Pod wpływem nitroreduktazyRyc. 4. Wybrane pochodne 2-nitroimidazolu.17