Pokaż cały numer - FPN - Farmaceutyczny PrzeglÄ d Naukowy

Farm Przegl Nauk, 2010,7, 15-19copyright © 2010 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073Proleki w terapii nowotworów.Część IV. Proleki aktywowane hipoksjąProdrugs in cancer therapy.Part IV. Hypoxia activated prodrugsAndrzej Stańczak, Marta SzumilakZakład Farmacji Szpitalnej Wydziału Farmaceutycznego Uniwersytetu Medycznego w ŁodziStreszczenieWiększość stosowanych obecnie leków przeciwnowotworowychcharakteryzuje wysoka toksyczność systemowai brak wybiórczości względem tkanki nowotworowej.Jednym ze sposobów zwiększania skuteczności terapiii ograniczania jej toksyczności jest projektowanie proleków.Nowoczesne proleki przeciwnowotworowe tzw. TumorActivated Prodrugs projektuje się w oparciu o ciąglerosnącą wiedzę na temat budowy i funkcji tkanki nowotworowej.Szereg jej cech np. hipoksja, obecność specyficznychantygenów, bądź receptorów, czy wadliwy systemnaczyniowy, stanowi punkt uchwytu umożliwiającyselektywne dostarczenie i aktywację proleku w obrębieguza. Poniższy artykuł skupia się na prolekach aktywowanychhipoksją, które podlegają bioredukcyjnej aktywacjiza pośrednictwem specyficznych enzymów obecnychw niedotlenionych komórkach nowotworowych. W obrębietej grupy proleków wyróżnia się: chinony, związkio strukturze N-tlenku oraz związki nitroaromatyczne.Słowa kluczowe: proleki, leki przeciwnowotworowe,proleki aktywowane hipoksją, reduktaza NADPH:CYP450AbstractMost currently used anticancer drugs are characterizedby high systemic toxicity and lack of tumor selectivity.One way to increase effectiveness of treatment and reduceits toxicity is prodrug design. Advanced anticancer prodrugsso-called Tumor Activated Prodrugs are designed onthe basis of ever-growing knowledge of the structure andfunction of tumor tissue. Several of its features such as:hypoxia presence of specific antigens or receptors, vascularsystem failure or can be the targets allowing the selectivedelivery and activation of prodrugs within the tumor.This work describes active targeting strategy which isbased on differences in cell surface antigen or receptor expressionbetween normal and tumor tissue. The followingarticle focuses on hypoxia-activated prodrugs which arebioreductively activated via particular enzymes present inhypoxic tumor cells. This group of prodrugs include: quinones,N-oxides and nitroaromatics.Key words: prodrugs, anticancer drugs, hypoxia activatedprodrugs, NADPH:CYP450 reductaseWprowadzenieKomórki guzów litych często charakteryzuje znaczneniedotlenienie. Wynika ono ze źle wykształconego, nieefektywnegosystemu naczyniowego, który nie jest w stanie zapewnićkomórkom nowotworowym odpowiedniej podażytlenu i składników odżywczych. Niedotlenienie guza stanowiistotny problem z punktu widzenia efektywności terapiii przyszłych rokowań. Stanowi sygnał do ekspresji genówzaangażowanych w progresję procesu nowotworowego(m. in. nasilenie procesu angiogenezy), zwiększa częstośćmutacji i ryzyko przerzutów. Niedotlenione komórki guzówlitych są oporne na radioterapię, ponieważ jej efekt cytotoksycznyzależy od obecności tlenu w komórce. Klasycznachemioterapia także jest często nieskuteczna. Czynnikamiodpowiedzialnymi za oporność na chemioterapię są m. in.zbyt duża odległość od naczyń krwionośnych, które dostarczająleki (co uniemożliwia osiągnięcie stężenia terapeutycznegow miejscu działania), obniżone tempo podziałówkomórkowych (wynikające po części z niedostatecznej po-daży składników odżywczych), utrata wrażliwości na apoptozęaktywowaną białkiem p53 oraz up-regulacja genów zaangażowanychw powstawanie oporności wielolekowej np.genów kodujących glikoproteinę P [1-4].Jednak hipoksja stanowi także unikalna cechę komórekguzów litych, odróżniającą je od większości komórekzdrowych i może stanowić dogodny punkt uchwytu terapiicelowanej, po raz pierwszy zaproponowanej na początku lat70-tych przez zespół prof. Sartorell’ego. Większość prolekówaktywowanych hipoksją podlega bioredukcyjnej aktywacjiza pośrednictwem specyficznych enzymów obecnychw niedotlenionych komórkach. Uwolnienie aktywnego lekumoże nastąpić także pod wpływem niskiego pH, będącegoefektem gromadzenia się produktów przemiany materiiw obrębie guza [1-4].Warunkiem wybiórczego działania proleków na komórkihipoksyczne jest ich wysokie powinowactwo do reduktazkatalizujących przeniesienie jednego elektronu. Mechanizmselektywnej aktywacji obejmuje kilka etapów: w pierwszym(odwracalnym) (rys. 1A) następuje przeniesienie jednego15