Farm Przegl Nauk, 2010, 73. McMurray JJ, Pfeffer MA. Heart failure. The Lancet,2005; 365: 1877-1886.4. Jackson G, Gibbs CR, Davies MK, Lip GYH. ABC ofheart failure. Patophysiology, 2000; 320: 167-170.5. Matsumori A. Role of inflammation in heart failure. IntJ Cardiol, 2008; 125: 10-11.6. Anker SD, van Haeling S. Inflammatory mediators inchronic heart failure: an overview. Heart, 2004; 90:464-470.7. Marucci R et al. Markers of hypercoagulability and inflammationpredict mortality in patients with heart failure.J Thromb Haemost, 2006; 4: 1017-1022.8. The Task Force on Heart Failure of the European Societyof Cardiology (ESC) developed in collaborationwith the Heart Failure Association of the ESC (HFA).ESC Guidelines Desk Reference. Compendium ofabridged ESC guidelines, 2008; Section XV, Heart Failure:313-338.9. Anand IS et al. C-reactive protein in heart failure: prognosticvalue and the effect of valsartan. Circulation,2005; 112: 1428-1434.10. Guliz K, Gokhan E, Kilic T, et al. Elevated level of highsensitivity C-reactive protein is important in determiningprognosis in chronic heart failure. Med Sci Monit,2010; 16(3): 156‐161.11. Alonso‐Martinez JL, Llorente‐Diez B, Echegaray‐AgaraM, et al. C‐reactive protein as a predictor of improvementand readmission in heart failure. Eur J Hear Fail,2002; 4: 331‐336.12. El-Menyar A. Cytokines and Myocardial Dysfunction:State of the Art. J Card Fail, 2008; 14: 61-74.13. Huang WP, Yin WH, Jen HL, et al. C-reactive proteinlevels in chronic congestive heart failure. Acta CardiolSin, 2004; 20: 7-14.14. Olsson LG, Swedberg K, Cleland J, Spark PA, KomajdaM, Metra M, et al. Prognostic importance of plasma NTproBNP in chronic heart failure in patients treated witha beta-blocker: results from the Carvedilol Or MetoprololEuropean Trial (COMET) trial. Eur J Heart Fail,2007; 9(8): 795-801.15. Richard M, Troughton RW. NT-proBNP in heart failure:therapy decisions and monitoring. Eur J Heart Fail,2004; 6: 351-354.16. Jourdain P, Jondeau G, Funck F, Gueffet P, Le HellocoA, Donal E, et al. Plasma brain natriuretic peptide-guidedtherapy to improve outcome in heart failure. JACC,2007; 49(16): 1733-1739.17. Lamblin N, Mouquet F, Hennache B, Joel D, Susen S,Bauters Ch, et al. High-sensitivity C-reactive protein: potentialadjunct for risk stratification in patients with stablecongestive heart failure. Eur Jeart J, 2005; 26: 2245-2250.18. Alehagen U, Dahlstrom U, Lindahl TL, et al. ElevatedD‐dimer level is an independent risk factor for cardiovasculardeath in out‐patients with symptoms compatible withheart failure. Thromb Haemost, 2004; 92: 1250-1258.19. Kannel WB, D’Agostino RB, Belanger AJ. Update onfibrinogen as a cardiovascular risk factor. Ann Epidemiol,1992; 2(4): 457-66.20. Witte KKA, et al. Fibrinogen synthesis is increased incachectic patients with chronic heart failure. Int J Cardiol,2008; 129(3): 363-367.21. Ferketich AK, Binkley PF. Heart failure and inflammation:results from the third national health and nutritionexamination survey (NHANES III). Cardiac Failure,2004; 10(4): 93.22. Hoffmeister A, et al. Plasma viscosity and fibrinogen inrelation to haemodynamic findings in chronic congestiveheart failure. Eur J Heart Fail, 1999; 1: 293-295.data otrzymania pracy: 15.02.2010 r.data akceptacji do druku: 21.06.2010 r.Corresponding author:Eng. Aleksander Owczarek, Ph.D.Division of Statistics, Department of Instrumental AnalysisMedical University of Silesia30 Ostrogórska S.41-200 SosnowiecMobile: +48 0 501 357 068tel.: +48 32 364 13 32e-mail: aowczarek@sum.edu.pl14
Farm Przegl Nauk, 2010,7, 15-19copyright © 2010 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073Proleki w terapii nowotworów.Część IV. Proleki aktywowane hipoksjąProdrugs in cancer therapy.Part IV. Hypoxia activated prodrugsAndrzej Stańczak, Marta SzumilakZakład Farmacji Szpitalnej Wydziału Farmaceutycznego Uniwersytetu Medycznego w ŁodziStreszczenieWiększość stosowanych obecnie leków przeciwnowotworowychcharakteryzuje wysoka toksyczność systemowai brak wybiórczości względem tkanki nowotworowej.Jednym ze sposobów zwiększania skuteczności terapiii ograniczania jej toksyczności jest projektowanie proleków.Nowoczesne proleki przeciwnowotworowe tzw. TumorActivated Prodrugs projektuje się w oparciu o ciąglerosnącą wiedzę na temat budowy i funkcji tkanki nowotworowej.Szereg jej cech np. hipoksja, obecność specyficznychantygenów, bądź receptorów, czy wadliwy systemnaczyniowy, stanowi punkt uchwytu umożliwiającyselektywne dostarczenie i aktywację proleku w obrębieguza. Poniższy artykuł skupia się na prolekach aktywowanychhipoksją, które podlegają bioredukcyjnej aktywacjiza pośrednictwem specyficznych enzymów obecnychw niedotlenionych komórkach nowotworowych. W obrębietej grupy proleków wyróżnia się: chinony, związkio strukturze N-tlenku oraz związki nitroaromatyczne.Słowa kluczowe: proleki, leki przeciwnowotworowe,proleki aktywowane hipoksją, reduktaza NADPH:CYP450AbstractMost currently used anticancer drugs are characterizedby high systemic toxicity and lack of tumor selectivity.One way to increase effectiveness of treatment and reduceits toxicity is prodrug design. Advanced anticancer prodrugsso-called Tumor Activated Prodrugs are designed onthe basis of ever-growing knowledge of the structure andfunction of tumor tissue. Several of its features such as:hypoxia presence of specific antigens or receptors, vascularsystem failure or can be the targets allowing the selectivedelivery and activation of prodrugs within the tumor.This work describes active targeting strategy which isbased on differences in cell surface antigen or receptor expressionbetween normal and tumor tissue. The followingarticle focuses on hypoxia-activated prodrugs which arebioreductively activated via particular enzymes present inhypoxic tumor cells. This group of prodrugs include: quinones,N-oxides and nitroaromatics.Key words: prodrugs, anticancer drugs, hypoxia activatedprodrugs, NADPH:CYP450 reductaseWprowadzenieKomórki guzów litych często charakteryzuje znaczneniedotlenienie. Wynika ono ze źle wykształconego, nieefektywnegosystemu naczyniowego, który nie jest w stanie zapewnićkomórkom nowotworowym odpowiedniej podażytlenu i składników odżywczych. Niedotlenienie guza stanowiistotny problem z punktu widzenia efektywności terapiii przyszłych rokowań. Stanowi sygnał do ekspresji genówzaangażowanych w progresję procesu nowotworowego(m. in. nasilenie procesu angiogenezy), zwiększa częstośćmutacji i ryzyko przerzutów. Niedotlenione komórki guzówlitych są oporne na radioterapię, ponieważ jej efekt cytotoksycznyzależy od obecności tlenu w komórce. Klasycznachemioterapia także jest często nieskuteczna. Czynnikamiodpowiedzialnymi za oporność na chemioterapię są m. in.zbyt duża odległość od naczyń krwionośnych, które dostarczająleki (co uniemożliwia osiągnięcie stężenia terapeutycznegow miejscu działania), obniżone tempo podziałówkomórkowych (wynikające po części z niedostatecznej po-daży składników odżywczych), utrata wrażliwości na apoptozęaktywowaną białkiem p53 oraz up-regulacja genów zaangażowanychw powstawanie oporności wielolekowej np.genów kodujących glikoproteinę P [1-4].Jednak hipoksja stanowi także unikalna cechę komórekguzów litych, odróżniającą je od większości komórekzdrowych i może stanowić dogodny punkt uchwytu terapiicelowanej, po raz pierwszy zaproponowanej na początku lat70-tych przez zespół prof. Sartorell’ego. Większość prolekówaktywowanych hipoksją podlega bioredukcyjnej aktywacjiza pośrednictwem specyficznych enzymów obecnychw niedotlenionych komórkach. Uwolnienie aktywnego lekumoże nastąpić także pod wpływem niskiego pH, będącegoefektem gromadzenia się produktów przemiany materiiw obrębie guza [1-4].Warunkiem wybiórczego działania proleków na komórkihipoksyczne jest ich wysokie powinowactwo do reduktazkatalizujących przeniesienie jednego elektronu. Mechanizmselektywnej aktywacji obejmuje kilka etapów: w pierwszym(odwracalnym) (rys. 1A) następuje przeniesienie jednego15
- Page 1: Farmaceutycznycopyright © 2010 Gru
- Page 4 and 5: Zdj. Zygmunt WieczorekSzanowni Pań
- Page 6 and 7: TUGraz2 nd AnnouncementCall for Pap
- Page 8 and 9: Call for PapersWe cordially invite
- Page 10 and 11: Farm Przegl Nauk, 2010,7, 10-14Risk
- Page 12 and 13: Farm Przegl Nauk, 2010, 7mal distri
- Page 16 and 17: Farm Przegl Nauk, 2010, 7Ryc. 1. Me
- Page 18 and 19: Farm Przegl Nauk, 2010, 7Ryc. 5. Sz
- Page 20 and 21: Farm Przegl Nauk, 2010,7, 20-22Mety
- Page 22 and 23: Farm Przegl Nauk, 2010, 7znaczne il
- Page 26 and 27: Farm Przegl Nauk, 2010, 7szenie wyd
- Page 28 and 29: Farm Przegl Nauk, 2010,7, 28-32Por
- Page 30 and 31: Farm Przegl Nauk, 2010, 7Wyniki i d
- Page 32 and 33: Farm Przegl Nauk, 2010, 710. Carpin
- Page 34 and 35: Farm Przegl Nauk, 2010, 7nością:
- Page 36 and 37: Farm Przegl Nauk, 2010, 7A.B.0 0.1
- Page 38 and 39: Farm Przegl Nauk, 2010, 719. Wang C
- Page 40 and 41: Farm Przegl Nauk, 2010, 7Ryc. 1. Iz
- Page 42 and 43: Farm Przegl Nauk, 2010, 7Ryc. 2. St
- Page 44 and 45: Farm Przegl Nauk, 2010, 7INFORMATIO
- Page 46: WYDAWCA6PRENUMERATAProsimy o wypeł