Przegląd Epidemiologiczny - Państwowy Zakład Higieny

inhibitorów/proleków
Figure 1. Genome of hepatitis C virus and target points of the described
476 inhibitors/prodrugs
Paulina Godzik, Marcin Komorowski i inni
Nr 4
Ryc. 1. Genom wirusa zapalenia wątroby C oraz punkty uchwytu opisanych inhibitorów/proleków
Fig. 1. Genome of hepatitis C virus and target points of the described inhibitors/prodrugs
wówczas (w dawkach 1000mg i 1500 mg) z PegIFN-α
i RBV. Efekty uboczne były łagodne, w postaci bólów
głowy, nudności, znużenia i bólów mięśni. W przypadku
pacjentów zakażonych genotypem 2 i 3 HCV, zastosowana
terapia kombinowana spowodowała obniżenie
poziomu HCV RNA o 5 wartości log po 4 tygodniach
leczenia (21). Obecnie trwają badania (INFORM-1),
oparte na terapii kombinowanej R-7128 z inhibitorem
proteazy (R-7227) (22).
Nienukleozydowe inhibitory polimerazy RNA
(NNIs) wiążą się poza miejscem aktywnym polimerazy,
powodując powstanie allosterycznych zmian, zaburzających
jej strukturę i własności, hamując tym samym
replikację HCV. Struktura przestrzenna regionu NS5B
wirusa przypomina kształtem prawą dłoń z domenami
‚palców’, w tym ‚kciuka’ i ‚dłoni’, co pozwoliło
wyróżnić pięć różnych miejsc (nazwane A, B, C, D,
E), do których mogą przyłączać się NNIs. Tak duże
możliwości blokowania powodują, że mutacja jednego
miejsca wywołująca oporność na dany lek, nie powoduje
oporności na inne nienukleozydowe inhibitory
polimerazy RNA (17).
Jednymi z pierwszych leków NNIs, wiążącymi
się w miejscu A polimerazy, które weszły do badań
klinicznych, były JTK-109 i JTK-003 (16, 20). Lekiem
wiążącym się w miejscu B polimerazy był HCV-371. W I
fazie badań klinicznych wykazywał on dopuszczalną tolerancję
i był bezpieczny, ale nie przyniósł oczekiwanych
antywirusowych efektów. Inhibitorami wiążącymi się w
miejscu C polimerazy były A-848837 i HCV-796(17).
Obecnie trwają badania II fazy nad takimi lekami,
jak: GS-9190, ANA-598, VCH-759. GS-9190
jest stosowany w terapii kombinowanej z PegIFN-α i
RBV. Dane z I fazy badań, przeprowadzonych na 31
pacjentach zakażonych genotypem 1 HCV, wskazują
redukcję poziomu HCV RNA o 1,49 wartości log po 24
godzinach i o 1,7 wartości log po 8 dniach stosowania
GS-9190 w monoterapii. W II fazie badań podaje się
ten lek z PegIFN-α i RBV przez 24 lub 48 tygodni (23).
Badania fazy I nad ANA-598 przyniosły rezultaty
w postaci redukcji wiremii o 2,4 wartości log. Badania
te były przeprowadzone na 35 pacjentach zakażonych
genotypem 1 HCV i przyniosły lepsze wyniki dla genotypu
1b niż 1a (24).
Na spotkaniu EASL (European Association for the
Study of the Liver) w 2010 roku przedstawiono wyniki
II fazy badań dla ANA-598. Badania te przeprowadzono
na 44 pacjentach zakażonych genotypem 1 wirusa.
ANA-598 w terapii kombinowanej z PegIFN-α i RBV
podawano w trzech dawkach: 200mg, 400mg i 800mg,
przez 12 tygodni. W przypadku, gdy po 4 i 12 tygodniach
stosowania terapii, materiał genetyczny nie był
już wykrywalny, podawano jeszcze PegIFN-α i RBV
przez 12 lub 36 tygodni. Poza pojawiającą się wysypką,
nie zaobserwowano poważnych efektów ubocznych.
RVR osiągnięto na poziomie 56% w stosunku do grupy
kontrolnej na poziomie 20% (25). Ostatnie badania wykazały
niewykrywalność HCV RNA po 12 tygodniach
u 75% pacjentów, którzy przyjmowali ANA-598 dwa
razy dziennie w dawce 400mg w terapii kombinowanej
z PegIFN-α i RBV (18).
VCH-759 jest doustnym, nienukleozydowym inhibitorem,
wiążącym się w domenie „kciuka”. Badania
I fazy były prowadzone na 31 pacjentach zakażonych