Czy środki zwiotczajÄ ce mięśnie wpływajÄ na chorobowość i ...

Czy środki
zwiotczające mięśnie wpływają na
chorobowość i śmiertelność?
Krzysztof Kusza
Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii
CM im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, UMK w
Toruniu
Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego
w Poznaniu

Wszystko zaczęło się w Gujanie….
Kraj mnogości rzek i jezior
(Kraj będący rezerwuarem wody)
-W języku oryginalnym plemion indiańskich właśnie
-rezerwuar wody to gujana
-Np. Największy na świecie wodospad (5 razy wyższy od Nigary )

Charakterystyczne dla Gujany były:
1. Eldorado
2. Diamenty
3. Trzcina cukrowa
4. Najcenniejszy na świecie znaczek
„jednocentówka”

Ludność rodzima Gujany to
plemiona:
Arawak
Carebbean
Akawaio

I właśnie tym plemionom indian
zawdzięczamy 5 skarb Gujany…
Curare
(chondrodendron tomentosum, potężna liana)
Oraz inne rośliny z których kurara jest pozyskiwana

1. 1516 Augherius opisał kurarę jako substancję
służącą do zatruwania strzał
2. 1780 mnich Fontana opisał kurarę jako
substancje która nie uszkadza nerwów i serca
3. 1811 Brodie i współpracownicy udowodnili że
zwiotczone zwierzęta można utrzymać przy życiu
stosując „sztuczne oddychanie”

Człowiekiem, który po raz pierwszy zastosował
kurarę był A. Lawen z Lipska w 1912 roku.
Opublikował swoje spostrzeżenia lecz nie wzbudziły
one żadnego zainteresowania.

1. Brodie BC. Experiments and observations
on the different modes in which death is
produced by certain vegetable poisons.
From the Philosophical Transactions.
London, W. Bulmer and Co 1811;17–18,
205–9
2. Waterton C. Experiments in London of
the wourali poison. Wanderings in South
America. 4th ed. London, B. Fellowes
1839;74–6
3. Guyton AC, Reeder RC. The dynamics
of curarization. J Pharmacol Exp Ther
1949;97:322–30
4. Everett GM. Pharmacological studies of
d-tubocurarine and other curare fractions.
J Pharmacol Exp Ther 1948;92:236–48
5. Vra´z E. Nap øı´e` rovnı´kovou Amerikou,
Praha, 1900
DOI: 10.1213/ane.0b013e318160fe5c

W 1942 Naczelny Anestezjolog (Homeopathic
Hospital in Montreal) H. Griffith i jego rezydent
E. Jonhson użyli tubocuraryny w celu zwiotczenia
mięśni przed laryngoskopia i intubacją oraz podczas
operacji app. acuta.
W UK w 1946, a w Polsce w 1947 St. Pokrzywnicki
asystent Sir R. Macintosha zastosowano kurarę
podczas operacji

Od tamtych dni poszukujemy idealnego leku
zwiotczającego mięśnie, to znaczy takiego
który posiada następujące właściwości:
-Szybki początek działania
-Krótki czas działania
-Brak kumulacji w kompartmentach
-Brak aktywnych metabolitów
-Brak działań niepożądanych

Skoro zatem poszukujemy idealnego
leku zwiotczającego mięśnie może to
w prosty sposób oznaczać, że on po
prostu nie istnieje…
Może poszukujemy perpetum mobile?

I dlatego stawianie w takiej sytuacji
hipotezy,
że leki zwiotczające mięśnie mogą
mieć wpływ na
chorobowość i śmiertelność
okołooperacyjną jest uprawnione…

ALE przecież…
Przetrwały blok nerwowo-mięśniowy
(Postoperative residual curarization) (PORC)
po zastosowaniu NMBAs nadal
podstępnie się pojawia….
nawet wtedy gdy stosujemy leki krótko
i średnio-krótko działające.

Już w 1970 Ali et al. dowiedli, że
współczynnikTOF (T4/T1 twich ratio) = 0.7!
skutkuje prawidłową czynnością układu
oddechowego
Podczas gdy TOF ratio mniejszy od 0,6 koreluje z
klinicznie widocznym osłabieniem mięśni
(ptosis, pociąganie tchawicy)

W związku z tym niektórzy
anestezjolodzy uważają że
współczynnik TOF = 0,7 jest zupełnie
bezpieczny dla chorego

Od ponad 12 lat wiemy już jednak
że
tylko TOF => 90 gwarantuje fizjologiczną
czynność mięśni górnych dróg
oddechowych
Kopman AF et al. Anesthesiology 1997;86:765-71
Erikson et al. Anesthesiology 1997;87:1035-43

Jest także faktem, że incydenty aspiracji występują istotnie
częściej po zastosowaniu długodziałających NMBA niż po
zastosowaniu średniodługodziałających NMBAs.
Innym faktem jest ten, że osiągnięcie TOF > 90 wymaga
upływu istotnie dłuższego przedziału czasu po
długodziałających NMBAs niż po średniodługodziałających
NMBAs.
I jeszcze jednym faktem jest ten, że przedłużony czas do
osiągnięcia TOF > 90 „zwiększa liczbę szans” na wystąpienie
różnych powikłań związanych właśnie przedłużonym
zwiotczeniem mięśni.
Erikson et al. Anesthesiology 1997;87:1035-43

W celu uniknięcia większej liczby szans na
wystąpienie sytuacji krytycznej tylko
średniodługodziałające i krótkodziałające
NMBAs powinny być stosowane!!!
Wiemy świetnie jak uniknąć mandatu a jednak
od czasu do czasu mandat jest nieunikniony

W 1997 roku Berg et al. Poddał
analizie 691 chorych w PACU
1. TOF < 70 pojawiał się 4-6 razy częściej u chorych którzy
otrzymywali pancuronium w porównaniu do tych, którzy
otrzymywali vecuronium i atracurium (26% vs 4-6%)
2. Jeszcze ważniejszym jest to, że ryzyko wystąpienia
zapalenia płuc po zabiegach w obrębie jamy brzusznej u
45% chorych w wieku powyżej 70 lat pojawiało się wtedy
gdy otrzymywali oni długodziałające leki zwiotczające i
byli kierowani do PACU z TOF < 70%

3. To samo ryzyko u chorych w wieku 70 lat
i starszych wynosi tylko 15% jeśli otrzymują
średniodługodziałające leki zwiotczające
Berg H. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:156

Rozważnia ekonomiczne:
3 razy więcej powikłań oznacza
3 razy więcej kosztów.
Jest to oczywiście pewne
nadużycie….

Kolejne badanie wykonano przez
Eriksona et al.
w Skandynawii
-Dowiedziono po zbadaniu nie poddanych anestezji
ochotników, że dysfunkcja mięśni gardła pojawia u
każdego ochotnika jeśli TOF < 90
-Erikson LI et al. Anesthesiology 1997 ;87:1035

7 lat temu ten sam Erikson L.I.
w artykule przyjętym jako „editorial”
w Anesthesiology podsumował omawiany aspekt
następująco:
„ zaistniał czas w którym wprowadzenie
obiektywnych technik monitorowania
poziomu bloku nerwowo-mięśniowego na
wszystkich salach operacyjnych musi być
obligatoryjny”
Erikson LI: Evidence-based practice and neuromuscular monitoring: it is
time for routine quantitative assessment. Anesthesiology 2003;98:1037-9
Kopman AF Anesthesiology Undetected residual neuromuscular block
has consequence. 2008;109;363-4

Kopman AF wnioski:
Powyżej cytowane badania podsumował Kopman i ich
głównymi wnioskami były:
1. Drogi oddechowe nie są odpowiednio zabezpieczone jeśli
współczynnik TOF nie osiąga wartości co najmniej = 90
2. Po drugie osiągnięcie wartości TOF =>90, w 66%
przypadków u chorych, którzy otrzymali pancuronium trwa
średnio dłużej o co najmniej 30 min!!!

ALE… Dowody medyczne oparta na
faktach mówią:
Obiektywne metody monitorowania bloku nerwowomięśniowego
zmniejszają ryzyko okołooperacyjnej
chorobowości.
Opinia autorów jest następująca (Kopman AF, Murphy GS):

1. Obiektywny „monitoring” poziomu zwiotczenia
powinien być dostępny w każdym PACU
(recovery, sala budzeń) i w każdym innym
pomieszczeniu poza salą operacyjną, gdzie
stosuje się leki zwiotczające mięśnie.
2. Nierozpoznany przetrwały blok nerwowomięśniowy
stanowi kliniczne konsekwencje
pod postacią podstawowych punktów końcowych
jakimi są chorobowość i śmiertelność.
Murphy GS et al. Anesthesiology 2008;109:389-98
Kopman AF Anesthesiology Undetected residual
neuromuscular block has consequence. 2008;109;363-4

Uwaga! Autorzy nie wspomnieli
o sali operacyjnej??????
Naturalnie nie wspomnieli, gdyż tam już dawno
obligatoryjnie ten rodzaj monitorowania jest
dostępny!!!!
(bo powinien być od 2003 roku)
A Kopman pisał w 2008 roku

ASA zrealizowała projekt badawczy dotyczący relacji
pomiędzy trudnymi drogami oddechowymi a powikłaniami
(Management Closed Claims Project 2002)
Cheney FW: Changing trends in anesthesia-related death and permanent brain damage. ASA Closed
Claims Project. ASA Newsletter 2002;66:6-8
Krytyczne zdarzenia związane z powikłaniami dotyczącymi
zaburzeń wentylacji w okresie bezpośrednio związanym z
zabiegiem
spadek z 42% w 1980 roku
do – 32% w 1990 roku
(utrzymując jednak wysoki poziom śmiertelnych lub nieodwracalnych powikłań)

ASA zrealizowała projekt badawczy dotyczący relacji pomiędzy trudnymi drogami oddechowymi a powikłaniami (Management Closed Claims Project
2002
Cheney FW: Changing trends in anesthesia-related death and permanent brain
damage. ASA Closed Claims Project. ASA Newsletter 2002;66:6-8
Turkan S, i wsp. Should we reevaluate the variables for predicting the airway in
anesthesiology ? Anesth&Analg 2002; 94:1340-1344
Raportowano 3 główne zdarzenia krytyczne
(związane z wentylacją chorego)
--Nieodpowiednia wentylacja!!!!
--Intubacja przełyku !!!!!
-W 1990 roku wynosiły 9%
-W 1980 roku wynosiły 25%
-(obejmowały śmierć lub nieodwracalne uszkodzenie OUN)
-Dlaczego taki sukces?
(pulsoksymetria oraz kapnometria)

ASA zrealizowała projekt badawczy dotyczący relacji pomiędzy trudnymi drogami oddechowymi a powikłaniami
(Management Closed Claims Project 2002
Cheney FW: Changing trends in anesthesia-related death and permanent brain damage. ASA Closed Claims Project. ASA
Newsletter 2002;66:6-8
Turkan S, i wsp. Should we reevaluate the variables for predicting the airway in anesthesiology ? Anesth&Analg 2002;
94:1340-1344
Inne przyczyny powikłań, takie jak trudności
techniczne (laryngoskopia, intubacja) i pozostałe
zaburzenia w wentylacji na które wpływu nie miało
monitorowanie SaO2 i exp. CO2
Nie uległy zmianie na przestrzeni lat i są stałe
(9-8%) śmierci lub nieodwracalnych
zmian w OUN!!!

Rachunek ekonomiczny
Naturalnie długodziałające NMBAs są tańsze od
pozostałych.
(prosty rachunek księgowej)
Czy zatem dłuższy czas odwracania bloku nerwowomięśniowego
kosztuje?
Czy czas pobytu w OR to koszt?
Czy czas pobytu w PACU to koszt?
Wielokrotnie przewyższa cenę leków które
dodatkowo narażają chorych na powikłania i
wydłużony okres pobytu w szpitalu

Skora więc nie posiadamy idealnego
NMBAs to pewnie potrzebujemy
idealnego antagonisty NMBAs

William Shakespeare (1564-1616)
Ryszard III, akt V, scena 4
Uznaje się, że została napisana około roku 1592
„ Konia, konia! Królestwo za konia!”

Kluczowe pytanie brzmi zatem:
Jeśli jesteśmy w posiadaniu selektywnego
antagonisty rocuronium i vecuronium
(sugammadexu, który nie jest antagonistą
uniwersalnym) powinniśmy zaprzestać stosowania
innych NMBAs niż steroidowe?

Sugammadex jest γ-cyclodextryną
która tworzy trwały kompleks ze
steroidowymi postaciami NMBAs
Posiada zdolność odwrócenia bardzo głębokiej
blokady nerwowo-mięśniowej już przed
spontanicznym jej ustępowaniem.

Taka technika odwracania blokady nerwowomięśniowej
całkowicie eliminuje potrzebę
zastosowania:
- leków cholinolitycznych
- leków hamujących cholinosterazy
pozwala zatem uniknąć ich działań ubocznych
a odwrócenie blokady czyni bezpiecznym.
Naguib M Anesth Analg 2007;104:575-581
Della Rocca G Minerva Anesthesiol 2009;75:349-51

Sugammadex skutecznie można
zastosować w scenariuszu:
„ cannot intubate”
„cannot ventilate”
ale także
w celu odwrócenia głębokiej blokady
nerwowo-mięśniowej po
niespodziewanie nagłym
zakończeniu operacji
Della Rocca G Minerva Anesthesiol 2009;75:349-51

Najpewniej Sugammadex odwraca
głęboki blok po zastosowaniu
rocuronium np. w przypadku:
1. „rapid sequence induction”
2. cannot intubate
3. cannot ventilate
Naguib M Anesth Analg 2007;104:575-581

Zachodzi bardzo poważne
prawdopodobieństwo, że sugammadex, jeśli
przetrwa na rynku,
ze względu na swój profil farmakokinetyczny,
stanie się nieodłączną składową
wytycznych i zaleceń w odwracaniu blokady
nerwowo-mięśniowej w sytuacjach
krytycznych związanych z trudnymi drogami
oddechowymi

Czy kurara może mieć działanie
farmakologiczne i zachować
aktywność biologiczną po 112
latach?

the Naprstek Museum
in Prague
Autorzy odnaleźli próbkę
„specimens of curare “de tubo”
(przechowywaną w jednym z segmentów bambusa)

Przywiózł ją znad Orinoko czeski podróżnik
Enrique Stanko Vra´z (1860–1932) w 1894 roku

Przez całe 112 lat kurara znajdowała się w
warunkach suchych oraz nie podlegała działaniu
światła.
Analiza mikroskopowa dowiodła, że kurara jest
ciemno-czarną twardą suchą substancją

Doświadczenie przeprowadzono w Centrum
Medycyny Eksperymentalnej w Pradze.
Substancja kurary została poddana homogenizacji
do czarnego proszku i rozpuszczona w 0,9% NaCl.

3 króliki rasy Chinchilla rabbits znieczulona przy
użyciu domięśniowym medetomidyny w dawce
150 mcg/kg i ketaminy 50 mg/kg.
Następnie 0.1 ml roztworu kurary wstrzyknięto w
głębokiej iniekcji domięśniowej każdemu zwierzęciu.

Monitorowano Spo2, TOF ratio i oddychanie.
Podczas 4 min. obserwacji od podania kurary
nastąpił stopniowy spadek wartości zarówno
TOF i Spo2
Podczas 5 min. całkowicie ustała czynność
przepony.

Vladislav Rogozov
Anaesthetics, Sheffield Teaching Hospitals
UK
Clinic of Anaesthesia and Resuscitation
Institute for Clinical and Experimental
Medicine Prague
Czech Republic
v.rogozov@sheffield.ac.uk
Nie przeprowadzono analizy chemicznej substancji,
lecz doświadczenie sugeruje, że kurara po 112
latach była nadal biologicznie aktywna.
ANESTHESIA & ANALGESIA
Vol. 106, No. 2, February 2008