Ivana Jovanovic MT.pdf (7089 KB) - Institut tehničkih nauka SANU

Ivana Jovanović
Magistarska teza
1.4.3 Inkapsulacija biomakromolekula u polimerne mikrosfere od
PLLA i PDLLA
Klinička primena visoko potencijalnih terapeutskih peptida i proteina, kao što su agensi
protiv kancera, hormoni, antipertenzivni agensi, analgetici, faktori rasta, trombolitici i ostali, je vrlo
ograničena zbog brojnih problema povezanih sa fizičkim i hemijskim svojstvima ovih komponenti.
Velike molekulske mase i nestabilnost u gastrointestinalnoj (GI) sredini ne dozvoljavaju oralnu
primenu konvencionalnih formi peptida i proteina. Iz ovih razloga, efikasan tretman ovim
komponentama zahteva čestu parenteralnu administraciju da bi se postigao odgovarajući nivo u
serumu tokom dužeg vremenskog perioda [101]. Inkapsulacija biomakromolekula, na primer
proteina i vakcina, u polimerne mikrosfere predstavlja veliki izazov. Fizička i hemijska nestabilnost,
kao i enzimska degradacija, su najčešći problemi vezani za sisteme bazirane na proteinima.
Hemijska stabilnost podrazumeva najčešće integritet sekvence amino kiseline (primarne strukture)
i reaktivnost sporednih lanaca. Aktivnost peptida zavisi od primarne i mogućih sekundarnih
struktura. Proteini poseduju i tercijarnu, a ponekad čak i kvaternernu strukturu koja obezbeđuje
proteinskim lancima da se uvijaju i zauzimaju trodimenzionalnu konformaciju. Fizička stabilnost se
uopšteno definiše kao sposobnost proteina da zadrži makar tercijarnu strukturu, koja je takođe
važna za biološku aktivnost. Hemijska degradacija podrazumeva deamidaciju, izomerizaciju,
hidrolizu, racemizaciju, oksidaciju, formiranje disulfida i β-eliminaciju. Fizička degradacija
podrazumeva reverzibilnu ili ireverzibilnu denaturaciju preko gubitka tercijarne strukture i
odmotavanja lanaca sa daljim reakcijama kao što su hemijska degradacija, agregacija i precipitacija.
Farmaceutska svojstva terapeutskih proteina najviše zavise od održavanja biološke aktivnosti.
Stabilnost proteina je svakako jedna od najvažnijih karakteristika koja se mora zadržati za uspešno
inkorporiranje u biodegradabilne sisteme, kao što su nano- ili mikročestice [102]. Zbog delikatnosti
ovih agenasa; bioaktivnost se može izgubiti tokom samog procesiranja mikročestica, i usled
adsorpcije ili agregacije otpuštanje agenasa može biti prilično oskudno [24]. Dizajniranje sistema za
kontrolisanu dostavu proteina, koje bi omogućilo prevazilaženje ovih problema, predstavlja jedan od
najinovativnijih aspekata moderne farmaceutske tehnologije. Biodegradabilne mikrosfere bazirane
na poli(L-laktidnoj kiselini) (PLLA) isto kao i na poli(D,L-laktidnoj kiselini) (PDLLA) su postale veoma
atraktivni materijal koji se koristi u sistemima za kontrolisanu dostavu peptida, proteina i hormona,
najviše zbog svoje kompatibilnosti sa tkivom i adekvatne biodegradabilnosti [35, 36, 50, 66, 81, 103-
105]. Najveća prednost ovih sistema se ogleda u njihovoj odličnoj biokompatibilnosti i sposobnosti
za produženim otpuštanjem leka tokom vremenskog perioda od nekoliko dana do nekoliko meseci
[101]. Priroda organskog rastvarača takođe ima uticaj na stabilnost proteina [102, 103]. Vrlo
atraktivni cilj u formulaciji proteina je da se obezbedi otpušanje prirodnog molekula iz dozirane
forme, bez prethodne hemijske modifikacije. Ako je protein koji se inkorporira enzim, hemijska
modifikacija treba da osigura zadržavanje njegove specifične aktivnosti. Biološka aktivnost proteina
može biti nepovratno poremećena čak pri malim promenama pH, temperature, ili jonske
koncentracije [17]. Kristalni proteini su obično manje skloni hemijskoj degradaciji od amorfnih formi
[102]. Glavni predmet istraživanja se ogleda u dizajniranju sistema rastvarača baziranom na
34