Biorównoważność inhibitorów pompy protonowej - Cornetis

PRACE POGLĄDOWE / Review articles
Biorównoważność inhibitorów pompy protonowej
The bioequivalence of proton pump inhibitors
Katarzyna Neubauer¹, Adam Smereka¹, Ewa Chlebda², Adam Szeląg², Leszek Paradowski¹
¹ Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii Akademii Medycznej we Wrocławiu
² Katedra i Zakład Farmakologii AM we Wrocławiu
Adres do korespondencji:
Gastroenetrologia Polska 2008, 15 (4): 245-250
ISSN 1232-9886
Copyright © 2008 Cornetis, www.cornetis.com.pl
Streszczenie
Inhibitory pompy protonowej (IPP): omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol i esomeprazol mają ten sam mechanizm działania,
różni je natomiast profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny. Znaczenie tych różnic przy wyborze leku w konkretnej sytuacji
klinicznej nie jest jednoznacznie rozstrzygnięte. Na działanie IPP wpływa również uwarunkowana genetycznie aktywność izoenzymu
CYP2C19.Odrębnym problemem jest równoważność dawek poszczególnych IPP.
Słowa kluczowe: inhibitory pompy protonowej, biorównoważność
Abstract
Proton pump inhibitors (PPI): omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole and esomeprazole have the same mechanism
of action; however different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Clinical importance of those differences is not totally
elucidated. An action of PPI is also impacted by isoenzyme CYP2C19 polymorphism. The dose equivalency of the PPI is an additional
problem. (Gastroenterol. Pol., 2008, Vol. 15, No. 4, p. 245-250)
Key words: proton pump inhibitors, bioequivalence
Wprowadzenie
dr n. med. Katarzyna Neubauer
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii AM;
ul. Borowska 213; 50-556 Wrocław; tel. (071) 733 21 20; fax (071) 733 21 29; email: gastro@gastro.am.wroc.pl
Inhibitory pompy protonowej (IPP, proton pump inhibitors
– PPI) są obecnie stosowane w leczeniu choroby refluksowej
przełyku (ang. gastroesophageal reflux disease
– GERD), choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy, eradykacji
zakażenia Helicobacter pylori, zapobieganiu i leczeniu
uszkodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego
wywołanych stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych,
leczeniu zespołu Zollingera-Ellisona, krwawień
z górnego odcinka przewodu pokarmowego niezwiązanych z
żylakami czy dyspepsji czynnościowej. Przewlekłego stosowania
IPP wymagają osoby cierpiące na GERD, zwłaszcza w
postaci o znacznym nasileniu i powikłanej przełykiem Barretta.
Ze względu na duże rozpowszechnienie GERD w społeczeństwach
uprzemysłowionych, ta grupa chorych stanowi dobry
model do obserwacji (badania IV fazy) zarówno skuteczności,
jak i profilu bezpieczeństwa omawianych leków (1). Od czasu
wprowadzenia do praktyki klinicznej IPP, wskazania do ich stosowania
uległy znacznemu rozszerzeniu, a nowe zastosowania
są w trakcie badań (2). Obecnie w Stanach Zjednoczonych leki
te zajmują drugie, po statynach, miejsce na liście najczęściej
sprzedawanych leków wydawanych z przepisu lekarza. IPP są
stosowane nie tylko w leczeniu, stanowią również wartościową
metodę diagnostyczną, pomocną w potwierdzeniu rozpoznania
GERD. Czułość i specyficzność testu z IPP w rozpoznawaniu
GERD wynosi odpowiednio: 75-92% i 55-90% (3).
W 1988 roku wprowadzono na rynek omeprazol – pierwszy
IPP. Obecnie dostępnych jest pięć IPP: omeprazol, lansoprazol,
pantoprazol, rabeprazol i esomeprazol.
W budowie i właściwościach fizycznych IPP nie obserwujemy
znaczących różnic: omeprazol i esomeprazol charakteryzuje
wzór sumaryczny C17H19N3O3S (masa molowa 345,4 g/
mol), lansoprazol natomiast wzór sumaryczny C16H14N3F3O2S
(masa molowa 369,3 g/mol), pantoprazol wzór sumaryczny
C16H15N3F2O4S (masa molowa 383,3 g/mol), a rabeprazol wzór
sumaryczny C18H21N3O3S (masa molowa 359,4 g/mol). Z analizy
charakterystyki poszczególnych przedstawicieli grupy wynika,
że mają one podobną budowę chemiczną (są pochodnymi benzimidazolu,
różnią się nieznacznie masą cząsteczkową i obecnością
dodatkowych podstawników, esomeprazol natomiast
jest izomerem omeprazolu), odmienny jest natomiast ich profil
farmakokinetyczny i farmakodynamiczny, udział poszczególnych
enzymów w ich metabolizmie, a także m.in. potencjalne interakcje
z innymi lekami (4-8). Znaczenie kliniczne tych różnic wciąż
pozostaje domeną badań doświadczalnych i klinicznych; jednym
z podstawowych kryteriów branych pod uwagę przy porównywaniu
leków jest biodostępność (9).
245

246
Neubauer K., Smereka A., Chlebda E. et al.
The bioequivalence of proton pump inhibitors
Biodostępność jest definiowana przez ułamek dawki substancji
leczniczej, który dostaje się do krążenia ogólnego przy
podaniu tego leku pozanaczyniowo oraz przez szybkość, z
jaką ten proces zachodzi. Wyróżnia się 3 parametry określające
dostępność biologiczną, do których należą: wielkość
powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku we krwi, czyli tzw.
„pole pod krzywą” (area under the curve – AUC), maksymalne
stężenie leku we krwi (C max) oraz czas, po którym zostaje
osiągnięte stężenie maksymalne (t max). Porównując dostępność
biologiczną różnych preparatów leczniczych, powinno się oceniać
te 3 parametry łącznie, gdyż nie zawsze wszystkie mogą
być takie same dla danego preparatu. Można wyróżnić 2 typy
dostępności biologicznej – bezwzględną i względną. Biodostępność
bezwzględna oznaczana jest przez porównanie badanego
leku podanego pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym
donaczyniowo, natomiast biodostępność względna określana
jest przez porównanie badanego preparatu z preparatem standardowym
o znanej dostępności biologicznej (10).
Definicja biofarmaceutyczna biorównoważności mówi, że
2 preparaty, zawierające tę samą dawkę tej samej substancji
leczniczej w tej samej postaci leku, podane tej samej
osobie tą samą drogą, według takiego samego schematu
dawkowania, powinny charakteryzować się porównywalną
dostępnością biologiczną oraz wykazywać jednakowe działanie
farmakodynamiczne oraz toksyczność. Natomiast definicja,
stosowana przez Organizację Żywności i Leków (Food and
Drug Administration – FDA), określa biorównoważność jako
brak istotnej różnicy w dostępności aktywnego składnika leku
w miejscu jego działania, gdy leki zostaną podane w tej
samej molarnej dawce w porównywalnych warunkach
i w odpowiednio zaprojektowanych badaniach (11).
Należy zaznaczyć, że nie tylko właściwości fizykochemiczne
substancji leczniczej oraz postać leku, ale również stan
pacjenta (np. wiek, ciąża, schorzenia współistniejące, zwłaszcza
choroby nerek, wątroby, przewodu pokarmowego i układu
wydzielania wewnętrznego czy genetycznie uwarunkowane
zaburzenia metabolizmu leków) czy jednocześnie stosowane
Gastroenterol. Pol., 2008, 15 (4), 245-250
inne leki, mogą mieć wpływ na biodostępność i biorównoważność
leków.
Farmakokinetyka i farmakodynamika IPP
Mechanizm działania wszystkich IPP polega na hamowaniu
wydzielania kwasu solnego poprzez nieodwracalne
blokowanie pompy protonowej (ATP-aza H + /K + ) w komórkach
okładzinowych żołądka. Wszystkie IPP są nieaktywnymi
prolekami, aktywowanymi w kwaśnym środowisku
żołądka. Aktywne, sulfonamidowe metabolity IPP
łączą się nieodwracalnie poprzez wiązanie kowalencyjnie
z ATP-azą H + /K + , hamując jej aktywność. Aktywacja IPP
determinuje więc początek ich działania. W badaniach in vitro,
przeprowadzonych przez Besancon i wsp. (12), najszybciej
wydzielanie kwasu hamowały w kolejności: rabeprazol, lansoprazol,
omeprazol i pantoprazol. Czas konwersji poszczególnego
przedstawiciela grupy IPP do postaci aktywnej zależy od
jego wartości pKa oraz pH środowiska, w jakim się on znajduje
(6, 7, 13).
Porównanie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych
IPP zostało przedstawione w tabeli I. Leki z tej grupy
charakteryzuje podobny okres półtrwania oraz czas osiągania
Cmax. Przykładowo, po podaniu 30 mg lansoprazolu,
Cmax notowano po 1,5-2,2 godziny (14). Parametrem różniącym
poszczególne IPP jest natomiast wartość osiąganego
Cmax (6) oraz AUC (15). Chociaż czas, po którym następuje
wchłonięcie i początek działania nie wykazuje bardzo dużych
różnic (waha się od ponad 1 do prawie 6 godzin, krótszy jest
w przypadku nowych przedstawicieli grupy – rabeprazolu
i esomeprazolu) dla poszczególnych przedstawicieli grupy,
niemniej parametr ten może mieć znaczenie kliniczne, zwłaszcza
w przypadku dawkowania „na żądanie”, stosowanego
oprócz strategii step down oraz step up w leczeniu GERD
(16). W przypadku długotrwałego, codziennego stosowania
IPP parametr ten praktycznie pozostaje bez większego znaczenia
klinicznego, istotniejszym jest siła i czas hamowania
wydzielania żołądkowego po stosowanej dawce. Stopień wią-
TABELA I: Porównanie głównych parametrów farmakokinetycznych inhibitorów pompy protonowej wg Stedman i wsp. (15)
TABLE I: Comparison of the main pharmacokinetic parameters of the proton pump inhibitors according to Stedman et al. (15)
Parametr farmakokinetyczny
Pharmacokinetic parameter
AUC
[μg×godz./ml]
Omeprazol / Omeprazole
20 mg
Lansoprazol / Lansoprazole
30 mg
Pantoprazol / Pantoprazole
40 mg
Rabeprazol / Rabeprazole
20 mg
0,2-1,2 1,7-5 2-5 0,8
C max [μg/ml] 0,08-8 0,6-1,2 1,1-3,3 0,41
t max [godz.] 1-3 1,3-2,2
(pokarm wydłuża t max do
3,5-3,7) / (food extends tmax
to 3,5-3,7)
2-4 3,1
(pokarm wydłuża t max o 1,7)
(food extends tmax about 1,7)
t 1/2 [godz.] 0,6-1 0,9-1,6 0,9-1,9 1
Biodostępność
Bioavailability [%]
Stopień wiązania z białkami
degree binding with protein [%]
zmienna
35 (65 – przy dawkowaniu
wielokrotnym)
changeable 35 (65 repeadly
doses)
stała
80-91
constant 80-91
stała
57-100
constant 57-100
95 97-99 98 95-98
AUC – wielkość powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku we krwi, czyli tzw. „pole pod krzywą” / Area under the curve;
C max – maksymalne stężenie leku we krwi / maximum concentration of drug in serum
t max – czas, po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne / time to maximum concentration of drug in serum
t 1/2 – biologiczny okres półtrwania / biological half-life time
–

Gastroenterol. Pol., 2008,15 (4), 245-250
zania z białkami dla wszystkich IPP jest wysoki i waha się
w granicach 95-98%. Dostępność biologiczna po podaniu
doustnym wykazuje dość znaczne różnice dla poszczególnych
przedstawicieli grupy, waha się od 35-80% po pojedynczej
dawce (najniższa charakteryzuje omeprazol,
najwyższa lansoprazol i pantoprazol), przy czym po wielokrotnym
stosowaniu ustalonej dawki raz dziennie może
być istotnie wyższa (wzrasta w przypadku omeprazolu
z 35 do 60%) (4-8). Wśród innych czynników, wpływających
na proces wchłaniania, wymienia się pokarm oraz preparaty
zobojętniające kwas solny, jedynie w przypadku pantoprazolu
czynniki te nie wydają się mieć istotnego znaczenia (8).
Wspomniane różnice wśród przedstawicieli IPP mogą mieć
także czasami znaczenie przy porównaniu poszczególnych
preparatów handlowych tej grupy leków, np. postaci rozpuszczalnych,
a także leków generycznych (17-21). W przypadku
np. leków odtwórczych związane jest to zapewne najczęściej
z różnicami w budowie otoczki postaci doustnych tych leków.
Polimorfizm CYP2C19
Wszystkie IPP podlegają biotransformacji w wątrobie.
Omeprazol, pantoprazol i lansoprazol, ale nie rabeprazol, ulegają
efektowi tzw. „pierwszego przejścia”, a metabolizm wątrobowy
jest dla tych przedstawicieli IPP podstawowy (22). Najważniejsze
etapy biotransformacji to demetylacja lub hydroksylacja,
katalizowane przez cytochrom P450 2C19 (CYP2C19) oraz oksydacja,
w której bierze udział cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).
IPP w około 80% dawki ulegają eliminacji z moczem w postaci
nieaktywnych metabolitów; pozostała część (20%) jest
wydalana z żółcią, dotyczy to wszystkich IPP z wyjątkiem lansoprazolu,
który w większości (70%) jest wydalany z żółcią, a w
30% z moczem. Ta odmienność ma pewne znaczenie kliniczne,
dlatego w przypadku tego ostatniego leku u pacjentów z niewydolnością
wątroby oraz u osób w podeszłym wieku konieczne
jest zmniejszenie dawki, ponieważ okres półtrwania może u
nich ulec wydłużeniu nawet do 7 godzin (4-6). W przypadku
esomeprazolu u chorych z ciężką niewydolnością wątroby
(klasa C według Childa i Pugh) 2-krotnie zwiększa się AUC tego
leku. U chorych z niewydolnością wątroby dochodzi do zwiększenia
dostępności biologicznej omeprazolu, wydłużenia okresu
półtrwania i zmniejszenia klirensu wątrobowego omeprazolu.
Omeprazol i pantoprazol nie kumulują się w organizmie, dlatego
w niewydolności nerek nie ma konieczności zmniejszania dawkowania
(4, 5).
Polimorfizm CYP2C19 wpływa na szybkość metabolizmu IPP
(6, 7, 16). Wyróżnia się 3 genotypy CYP2C19: szybko metabolizujące
homozygoty (homozygous extensive metabolizer – homEM),
szybko metabolizujące heterozygoty (heterozygous extensive
metabolizer – hetEM) oraz wolni metabolizerzy (poor metabolizer
– PM). U osób rasy kaukaskiej najczęściej stwierdza się genotyp
homEM (u około 70%) (23). W świetle żołądka stężenie jest najniższe
w grupie homEM i najwyższe w grupie PM. Genotyp wpływa
więc na profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny IPP i może
warunkować np. efektywność leczenia GERD czy eradykacji Helicobacter
pylori (24). Klotz (25) w pracy poglądowej, poświęconej
znaczeniu klinicznemu polimorfizmu CYP2C19, przedstawia wpływ
genotypu na wewnątrzżołądkowe pH u osób przyjmujących przez
8 dni omeprazol (w dawce 20 mg), lansoprazol (w dawce 30 mg)
i pantoprazol (w dawce 40 mg).W grupie PM wynosiło ono odpowiednio:
5,7-6,6; 5,4-6,2; 5,8-6,0, w grupie hetEM: 4,4-5,5; 3,5-5,0;
4,6-5,0 oraz w grupie homEM: 3,1-4,1; 3,1-4,5; 3,8-4,8.
Neubauer K., Smereka A., Chlebda E. i wsp.
Biorównoważność inhibitorów pompy protonowej
Rabeprazol jest w porównaniu z omeprazolem i lansoprazolem
w mniejszym stopniu metabolizowany przez CYP2C19
(16). Rabeprazol wyróżnia się w grupie IPP tym, że pierwotnie
jego metabolizm zachodzi na drodze nieenzymatycznej z
wytworzeniem pochodnych tioeterowych, a dopiero te metabolity
wtórnie ulegają dalszemu przekształceniu przez izoenzymy
cytochromu P450 (7). Ta odmienność może stanowić wyjaśnienie
braku jawnych interakcji metabolicznych rabeprazolu, nawet
w warunkach in vitro, z innymi lekami (15). Badacze japońscy
Miyoshi i wsp. (26) założyli więc, że będzie on u osób szybko
metabolizujących skuteczniejszy niż omeprazol w eradykacji
Helicobacter pylori. Okazało się jednak, że oba IPP w połączeniu
z amoksycyliną były jednakowo skuteczne. Czynnikiem, który
obniżał wskaźnik eradykacji było natomiast palenie papierosów,
chociaż nie wykazano, aby indukowało ono aktywność
CYP2C19.
Autorzy japońscy Inabo i wsp. (27) porównali również
skuteczność trójskładnikowej terapii eradykacyjnej: IPP (omeprazol
lub pantoprazol lub lansoprazol) z klarytromycyną oraz
z amoksycyliną w zależności od genotypu CYP2C19. Nie wykazano
istotnej różnicy w skuteczności pomiędzy poszczególnymi
IPP. U pacjentów homEM najskuteczniejszy był lansoprazol.
W interpretacji wyników autorzy powołują się między innymi
na hamowanie przez klarytromycynę CYP3A4 (bierze on udział
w metabolizowaniu lansoprazolu) (27).
Klotz (25) konkluduje, że potwierdzenie hipotezy o większej
skuteczności IPP, dawkowanych w zależności od genotypu,
wymaga prospektywnych, randomizowanych, kontrolowanych
badań klinicznych.
Kliniczna biorównoważność IPP
Biorównoważność leków można rozpatrywać na różnych
etapach, zarówno pod kątem mechanizmu działania na poziomie
cząsteczkowym, jak również ze względu na parametry
farmakokinetyczne poszczególnych substancji, a także biorąc
pod uwagę ostateczny wywoływany efekt kliniczny oraz
profil ewentualnych działań niepożądanych. W przypadku IPP
mechanizm działania leków na poziomie cząsteczkowym jest
taki sam dla wszystkich przedstawicieli, a poszczególne – najczęściej
dyskretne – różnice w profilu farmakokinetycznym (np.
okres półtrwania) praktycznie nie mają większego znaczenia
ze względu na fakt, że leki te blokują w sposób nieodwracalny
czynność ATP-azy H+/K+ w komórkach okładzinowych
żołądka. Stąd też o wyborze poszczególnego przedstawiciela
z grupy IPP u danego chorego decydować mogą działania
niepożądane charakterystyczne dla konkretnego leku,
a także subtelne różnice w parametrach farmakokinetycznych
(co jednak ma znaczenie jedynie w wybranych sytuacjach
klinicznych, jak np. szybkość działania w przypadku strategii
dawkowania „na żądanie”) oraz przystępne koszty terapii. Kluczowym
zagadnieniem praktycznym staje się natomiast dobór
właściwej dawki leku. Poszczególni przedstawiciele tej grupy
leków są konfekcjonowani przez przemysł farmaceutyczny
w nieco odmiennych dawkach. Przegląd piśmiennictwa oceniający
skuteczność terapii (najczęściej na modelowym przykładzie
GERD) różnymi IPP wydaje się skłaniać do poglądu, że siła działania
poszczególnych leków jest porównywalna przy tej samej
dawce wyrażonej w miligramach.
Ponieważ aktywacja działania IPP następuje znacznie
szybciej niż ich eliminacja, dlatego też prawdopodobnie podobne
efekty obserwuje się po tych samych dawkach wagowych
247

248
Neubauer K., Smereka A., Chlebda E. et al.
The bioequivalence of proton pump inhibitors
poszczególnych przedstawicieli tej grupy leków. Obserwowane
w różnych badaniach rozbieżności mogą wiązać się z różnicami
osobniczymi (13). Warto także podkreślić, że farmakokinetyka
liniowa charakteryzuje wszystkie IPP poza omeprazolem oraz
jego izomerem – esomeprazolem, tak więc w tych dwóch
przypadkach stężenie leku we krwi nie zależy proporcjonalnie
od dawki (8).
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników lansoprazol
w dawce 30 mg/d powodował szybszy początek i większy
stopień hamowania wydzielania kwasu solnego w porównaniu
z omeprazolem w dawce 20 mg/d (28).
Przeprowadzono wiele badań klinicznych, których celem
było porównanie różnych IPP. Znaczna ich część ocenia skuteczność
badanych leków w ustępowaniu objawów oraz zmian
zapalnych przełyku u pacjentów z GERD.
Labenz i wsp. (29) porównali w swojej pracy skuteczność
20 mg/d esomeprazolu i 20 mg/d pantoprazolu w terapii podtrzymującej
kliniczną i endoskopową remisję u 2766 pacjentów
z nadżerkową postacią GERD. Do udziału w badaniu byli kwalifikowani
chorzy po indukującym remisję, ośmiotygodniowym
leczeniu esomeprazolem (40mg/d) lub pantoprazolem (40 mg/
d). Po 6 miesiącach leczenia remisję stwierdzono statystycznie
istotnie częściej u pacjentów leczonych esomeprazolem (87%)
w porównaniu z pacjentami leczonymi pantoprazolem (74.9%).
Bardhan i wsp. (30) porównali wyniki leczenia pantoprazolem
i esomeprazolem, stosowanymi w dawce dobowej 40 mg przez
4, 8 lub 12 tygodni u pacjentów z nadżerkową postacią GERD.
Autorzy oceniali objawy kliniczne choroby oraz endoskopowe
cechy gojenia błony śluzowej przełyku. Badane IPP miały
podobną skuteczność. Po 4 tygodniach leczenia 75% pacjentów
nie miało objawów lub nadżerek, a po 12 tygodniach u 93% nie
występowały objawy, a u 96% nadżerki. Całkowitą remisję (kliniczną
i endoskopową) osiągnięto jednak u mniejszego odsetka
chorych: u 60% po 4 tygodniach leczenia oraz u 90% po 12
tygodniach leczenia.
Pilotto i wsp. (31) porównali objawy kliniczne i endoskopowe
u 320 pacjentów po 65 roku życia z zapaleniem przełyku
podczas ośmiotygodniowej terapii IPP. Chorzy otrzymywali
lansoprazol (30 mg/d), pantoprazol (40 mg/d), omeprazol (20
mg/d) lub rabeprazol (20 mg/d). Pantoprazol i rabeprazol były
skuteczniejsze w gojeniu zapalenia przełyku w porównaniu
z omeprazolem oraz w porównaniu z omeprazolem i lansoprazolem
w zmniejszaniu nasilenia objawów.
Körner i wsp. (32) badali skuteczność i tolerancję 40 mg
pantoprazolu i 40 mg omeprazolu MUPS (multiple unit pellet
system) u pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią GERD.
W tym międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu wzięło
udział 669 pacjentów. Badane IPP były równoważne pod względem
gojenia śluzówki po 4 i 8 tygodniach. Zostały ocenione jako
bezpieczne i dobrze tolerowane.
W badaniu Adachi i wsp. (33) oceniono znaczenie kliniczne
szybszego hamowania wydzielania żołądkowego przez rabeprazol
w porównaniu z omeprazolem i lansoprazolem. Autorzy
porównali szybkość ustępowania objawów u pacjentów z zapaleniem
przełyku w przebiegu GERD podczas stosowania przez
8 tygodni wymienionych IPP (lansoprazol 30 mg, omeprazol 20
mg i pantoprazol 40 mg). Autorzy nie wykazali różnic w odniesieniu
do gojenia śluzówki, natomiast wnioskowali, ze rabeprazol
może szybciej zmniejszać nasilenie zgagi.
Richter i wsp. (34) w wieolośrodkowym, randomizowanym
badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym na grupie
Gastroenterol. Pol., 2008, 15 (4), 245-250
3510 pacjentów z nadżerkowym zapaleniem przełyku, porównywali
skuteczność podawanego przez 8 tygodni lansoprazolu (30
mg/d) z omeprazolem (20 mg/d). Zgaga ustępowała szybciej i
miała mniejsze nasilenie u chorych leczonych lansoprazolem.
Liczba dni (dotyczy to także refluksu nocnego), w czasie których
nie występowała zgaga, była również większa w tej grupie
pacjentów. Oba IPP były bezpieczne i dobrze tolerowane.
Miner i wsp. (35) ocenili i porównali śródprzełykowe pH
u pacjentów z GERD, leczonych standardowymi dawkami IPP
(esomeprazol 40 mg/d, lansoprazol 30 mg/d, omeprazol 20
mg/d, pantoprazol 40 mg/d, rabeprazol 20 mg/d). Spośród
badanych IPP najlepszą kontrolę pH zapewniał esomeprazol.
Goldstein i wsp. (36) porównywali śródżołądkowe pH podczas
podawania esomeprazolu, lansoprazolu i pantoprazolu
w standardowych dawkach. Grupę badaną stanowili pacjenci
leczeni niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Hamowanie
wydzielania kwasu solnego było najsilniejsze w grupie leczonych
esomeprazolem.
Pace i wsp. (37) wykazali, że rabeprazol w dawce 20 mg/d
był jednakowo skuteczny w porównaniu z omeprazolem w dawce
20 mg/d w leczeniu nadżerkowej postaci GERD. Rabeprazol
wykazał jednak zdolność szybszego zmniejszania objawów
GERD.
Gillessen i wsp. (38) porównali w wieloośrodkowym, randomizowanym
badaniu z podwójnie ślepą próbą skuteczność w
leczeniu zmian błony śluzowej przełyku i ustępowaniu objawów
u 227 pacjentów z GERD przy dawkach 40 mg/d pantoprazolu
i 40 mg/d esomeprazolu. Oba IPP były jednakowo skuteczne,
dobrze tolerowane i bezpieczne. Scholten i wsp. (39) uzyskali
podobne wyniki. Wykazali ponadto, że początek ustępowania
objawów był szybszy w grupie pacjentów leczonych pantoprazolem.
Stopień i czas hamowania wydzielania kwasu jest jednym
z czynników decydujących o skuteczności eradykacji Helicobacter
pylori. Sugimoto i wsp. (40) wykonali 24-godzinne monitorowanie
śródżołądkowego pH w 6 dniu trójskładnikowej terapii (lansoprazol,
amoksycylina, klarytromycyna) u 32 pacjentów. U pacjentów
ze skuteczną eradykacją zakażenia pH śródżołądkowe
było istotnie wyższe w porównaniu z pacjentami bez eradykacji.
Czas pH

Gastroenterol. Pol., 2008, 15 (4), 245-250
mowane jednocześnie leki i możliwość wystąpienia interakcji,
tolerancję poszczególnych IPP, objawy niepożądane po IPP,
preferowaną przez chorego postać leku (tabletka, kapsułka) i
jego opakowanie. Odrębnym zagadnieniem jest czynnik ekonomiczny
i cena preparatu. Problemem pozostaje dyskutowana
kwestia równoważności dawek leków tej grupy, przy czym
zarówno farmakokinetyka jak i efekty kliniczne świadczą, że
siła działania poszczególnych leków jest porównywalna przy tej
samej dawce wyrażonej w miligramach.
Piśmiennictwo
1. Frazzoni M., Manno M., De Micheli E., Savarino V.: Efficacy in intra-oesophageal acid
supression may decrease after 2-year continuous treatment with proton pump
inhibitors. Dig. Liver Dis., 2007, 39, 415-421.
2. Devlin J.W., Welage L.S., Olsen K.M.: Proton pump inhibitor formulary considerations
in the acutely Ill part 2: clinical efficacy, safety, and economics. Ann. Pharmacother.,
2005, 39, 1844-1851.
3. Tutuian R.: Update in the diagnosis of gastroesophageal reflux disease. J.
Gastrointestin. Liver Dis., 2006, 15, 243-247.
4. Ulotki informacyjne producentów o lekach. Pharmindex Kompendium, 2007.
5. Leki Współczesnej Terapii. (red.) A. Podlewska, J. Podlewski. Split Tading,
Warszawa 2005.
6. Robinson M., Horn J.: Clinical pharmacology of proton pump inhibitors: what the
practising physician needs to know. Drugs, 2003, 63, 2739-2754.
7. Robinson M.: Review article: the pharmacodynamics and pharmacokinetics of
proton pump inhibitors – overview and clinical implications. Aliment. Pharmacol.
Ther., 2004, 20. supl. 6, 1-10.
8. Yacyshyn B.R., Thomson A.B.R.: The clinical importance of proton pump inhibitor
pharmacokinetics. Digestion, 2002, 66, 67-78.
9. Thomson A.B.: Are the orally administered proton pump inhibitors equivalent? A
comparison of lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole. Curr.
Gastroenterol. Rep., 2000, 2, 482-493.
10. Podstawy farmakologii klinicznej. (red.) K. Orzechowska-Juzwenko. Volumed,
Wrocław 1997.
11. Meredith P.: Bioequivalence and other unresolved issues in generic drug
substitution. Clin. Ther., 2003, 25, 2875-2890.
12. Besancon M., Simon A., Sachs G., Shin J.M.: Sites of reaction of the gastric
H,K-ATPase with extracytoplasmic thiol reagents. J. Biol. Chem., 1997, 272,
22428-22446.
13.Kromer W.: Relative efficacies of gastric proton-pump inhibitors on a milligram
basis: desired and undesired SH reactions. Impact of chirality. Scand. J.
Gastroenterol. Suppl., 2001, 234, 3-9.
14. Matheson A.J., Jarvis B.: Lansoprazole – an update of its place in the management
of acid-related disorders. Drugs, 2001, 61, 1801-1833.
15. Stedman C.A.M., Barclay M.L.: Review article: comparison of the pharmacokinetics,
acid suppresion and efficacy of proton pump inibitors. Aliment. Pharmacol. Ther.,
2000, 14, 963-978.
16. Horn J.: Review article: relationship between the metabolism and efficacy of
proton pump inhibitors – focus on rabeprazole. Aliment. Pharmacol. Ther., 2004,
20. supl. 6, 11-19.
17. Baldi F.: Lansoprazole oro-dispersible tablet : pharmacokinetics and therapeutic
use in acid-related disorders. Drugs, 2005, 65, 1419-1426.
18. Horn J.R., Howden C.W.: Review article: similarities and differences among
delayed-release proton-pump inhibitor formulations. Aliment. Pharmacol. Ther.,
2005, 22. supl. 3, 20-24.
19. Mondal U., Ganesan M., Pal T.K., Jayakumar M., Chattaraj T.K., Roy K., Banerjee
S.N.: Bioequivalence study of rabeprazole sodium on healthy human volunteers.
J. Indian Med. Assoc., 2004, 102, 26-30.
20. Dugger H.A., Carlson J.D., Henderson W., Erdmann G.R., Alam S.M., Dham R.:
Bioequivalence evaluation of lansoprazole 30-mg capsules (Lanfast and Lanzor)
in healthy volunteers. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2001, 51, 153-157.
Neubauer K., Smereka A., Chlebda E. i wsp.
Biorównoważność inhibitorów pompy protonowej
21. Hussein R.F., Lockyer M., Hammami M.M.: Bioequivalence assessment of two
capsule formulations of omeprazole in healthy volunteers. Arzneimittelforschung,
2007, 57, 101-105.
22. Andersson T.: Pharmacokinetics, metabolism and interactions of acid pump
inhibitors. Focus on omeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Clin.
Pharmacokinet., 1996, 31, 9-28.
23. Dickson E.J., Stuart R.C.: Genetics of response to proton pump inhibitor therapy.
Clinical implications. Am. J. Pharmacogenomics, 2003, 3, 303-315.
24. Furuta T., Shirai N., Sugimoto M., Ohashi K., Ishizaki T.: Pharmacogenomics of
proton pump inhibitors. Pharmacogenomics, 2004, 5, 181-202.
25. Klotz U.: Clinical impact of CYP2C19 polymorphism on the action of proton pump
inhibitors: a review of a special problem. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 2006, 44,
297-302.
26. Miyoshi M., Mizuno M., Ishiki K., Nagahara Y., Maga T., Torigoe T., Nasu J., Okada
H., Yokota K., Oguma K., Tsuji T.: Therapy for Helicobacter pylori infection and
CYP2C19 polymorphism. A randomized open trial for comparison of proton pump
inhibitors, omeprazole versus rabeprazole, in dual therapy for Helicobacter pylori
infection in relation to CYP2C19 genetic polymorphism. J. Gastroenterol. Hepatol.,
2001, 16, 723-728.
27. Inabo T., Mizuno M., Kawai K., Yokota K., Oguma K., Miyoshi M., Take S., Okada
H., Tsuji T.: Randomised open trial for comparison of proton pump inhibitors in
triple therapy for Helicobacter pylori infection in relation to CYP2C19 genotype. J.
Gastroenterol. Hepatol., 2002, 17, 748-753.
28. Huang JQ, Goldwater DR, Thomson AB, Appelman SA, Sridhar S, James CF, Chiu
YL, Pilmer BL, Keith RG, Hunt RH.: Acid suppression in healthy subjects following
lansoprazole or pantoprazole. Aliment. Pharmacol. Ther., 2002, 16, 425-33.
29. Labenz J, Armstrong D, Lauritsen K, Katelaris P, Schmidt S, Schütze K, Wallner G,
Juergens H, Preiksaitis H, Keeling N, Nauclér E, Adler J, Eklund S.: Esomeprazole
20 mg vs pantoprazole 20 mg for maintenance therapy of healed erosive
oesophagitis: results from the EXPO study. Aliment. Pharmacol. Ther., 2005, 22,
803-11.
30. Bardhan K.D., Achim A., Riddermann T., Pfaffenberger B.: A clinical trial compering
pantoprazole and esomeprazole to explore the concept of achieving “complete
remission“ in gastro-esophageal reflux disease. Aliment. Pharmacol. Ther., 2007,
25, 1461-1469.
31. Pilotto A., Franceschi M., Leandro G., Scarcelli C., D’Ambrosio L.P., Paris F., Annese
V., Seripa D., Andriulli A., Di Mario F.: Comparison of four proton pump inhibitors for
the short-term treatment of esophagitis in elderly patients. World J. Gastroenterol.,
2007, 13 4467-4472.
32. Körner T., Schütze K., van Leendert R.J., Fumagalli I., Costa Neves B., Bohuschke
M., Gatz G.: Comparable efficacy of pantoprazole and omeprazole in patients with
moderate to severe reflux esophagitis. Results of a multinational study. Digestion,
2003, 67, 6-13.
33. Adachi K., Hashimoto T., Hamamoto N., Hirakawa K., Niigaki M., Miyake T.,
Taniura H., Ono M., Kaji T., Suetsugu H., Yagi J., Komazawa Y., Mihara T., Katsube
T., Fujishiro H., Shizuku T., Hattori S., Yamamoto S., Kinoshita Y.: Symptom relief in
patients with reflux esophagitis: comparative study of omeprazole, lansoprazole,
and rabeprazole. J. Gastroenterol. Hepatol., 2003, 18, 1392-1398.
34. Richter J.E., Kahrilas P.J., Sontag S.J., Kovacs T.O., Huang B., Pencyla J.L.:
Comparing lansoprazole and omeprazole in onset of heartburn relief: results of a
randomized, controlled trial in erosive esophagitis patients. Am. J. Gastroenterol.,
2001, 96, 3089-3098.
35. Miner P., Katz P.O., Chen Y., Sostek M.: Gastric acid control with esomeprazole,
lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole: a five-way crossover
study. Am. J. Gastroenterol., 2003, 98, 2616-2620.
36. Goldstein J.L., Miner P.B., Schlesinger P.K., Liu S., Silberg D.G.: Intragastric
acid control in non-steroidal anti-inflammatory drug users: comparison of
esomeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Aliment. Pharmacol. Ther., 2006,
23, 1189-96.
37. Pace F., Annese V., Prada A., Zambelli A., Casalini S., Nardini P., Bianchi
Porro G: Rabeprazole is equivalent to omeprazole in the treatment of erosive
249

Neubauer K., Smereka A., Chlebda E. et al.
The bioequivalence of proton pump inhibitors
gastro-oesophageal reflux disease. A randomised, double-blind, comparative
study of rabeprazole and omeprazole 20 mg in acute treatment of reflux
oesophagitis, followed by a maintenance open-label, low-dose therapy with
rabeprazole. Dig. Liver Dis., 2005, 37, 741-750.
38. Gillessen A., Beil W., Modlin I.M., Gatz G., Hole U.: 40 mg pantoprazole and 40
mg esomeprazole are equivalent in the healing of esophageal lesions and relief
from gastroesophageal reflux disease-related symptoms. J. Clin. Gastroenterol.,
2004, 38, 332-340.
39. Scholten T., Gatz G., Hole U.: Once-daily pantoprazole 40 mg and esomeprazole
40 mg have equivalent overall efficacy in relieving GERD-related symptoms.
Aliment. Pharmacol. Ther., 2003, 18, 587-594.
Gastroenterol. Pol., 2008, 15 (4), 245-250
40. Sugimoto M., Furuta T., Shirai N., Kodaira C., Nishino M., Ikuma M., Ishizaki T.,
Hishida A.: Evidence that the degree and duration of acid suppression are related
to Helicobacter pylori eradication by triple therapy. Helicobacter, 2007, 317-323.
Received; 2008-04-02. Accepted: 2008-08-22.
Conflicts of interests: none declared