Pokaż cały numer - FPN - Farmaceutyczny PrzeglÄ d Naukowy

copyright © 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073
nego jest z pierścieniem benzenowym podstawionym chlorem
w położeniu C7. Pierwowzorem struktury jest pochodna
typu amidyny – chlordiazepoksyd. Natomiast wprowadzenie
w miejsce ugrupowania amidynowego struktury laktamowej
dało najbardziej reprezentatywne leki tej grupy, które można
traktować, jako analogi diazepamu. Obecność ugrupowania
N-metylowego w położeniu C2 chlordiazepoksydu prowadzi
do powstania rozpuszczalnego w wodzie chlorowodorku.
Grupę metylową przy atomie azotu ugrupowania laktamowego
diazepamu, która warunkuje zwiększoną aktywność
w porównaniu z analogami niepodstawionymi, można
zastąpić ugrupowaniem o podwyższonej lipofilowości, np.
cyklopropylometylowym (prazepam) lub trifluorometylowym
(halazepam) [5]. Atom chloru w położeniu C7 w istotny
sposób decyduje o właściwościach przeciwlękowych
i uspokajających. Jego zamiana na atom bromu nie wpływa
znacząco na profil aktywności farmakologicznej. Zamiana
atomu chloru w położeniu C7 na grupę nitrową powoduje
zasadniczą zmianę aktywności ośrodkowej. Leki pochodne
7-nitrodemetylodiazepamu: nitrazepam, klonazepam i flunitrazepam
stosowane są jako środki o działaniu nasennym
i przeciwdrgawkowym. Do układu benzodiazepiny może
być dołączony trzeci pierścień heterocykliczny. Najczęściej
skutkuje to nasileniem działania nasennego. Mimo różnej
od pochodnych 1,4-benzodiazepiny budowy chemicznej,
1,5-benzodiazepiny wykazują podobny profil aktywności
biologicznej. Zwraca się uwagę na ich podobieństwo we
fragmencie N1, C2 i C3 do diazepamu (klobazam, triflubazam).
Preparaty te działają silnie przeciwlękowo Jedynym
lekiem z grupy 2,3-benzodiazepiny jest tofizopam, który odbiega
strukturalnie od pochodnych 1,4- i 1,5-benzodiazepin,
jego działanie farmakologiczne jest jednak zbliżone.
Przeprowadzono wiele analiz QSAR dotyczących pochodnych
1,4-benzodiazepiny o działaniu diazepamo-podobnym.
Na podstawie analiz [6,7] stwierdzono zależność
wprost proporcjonalną aktywności od lipofilowości (log P).
Podsumowaniem przeglądu analiz QSAR [8] może być potwierdzenie
znaczenia cech hydrofobowych, które ujawnia
się zarówno w analizie in virto jak i in vivo. Znaczenie oddziaływań
hydrofobowych dotyczy tradycyjnie podstawnika
w pozycji C7. Ustalono również wartość optymalną log P
całych struktur (log P = 2,91(±0,38)). Równocześnie stwierdzono,
że dla podstawników przy C7 i C2’(w pierścieniu
aromatycznym przy C5) istotniejsze są efekty steryczne niż
elektronowe wynikające z ich rodzaju. Można stwierdzić, że
największą rolę w oddziaływaniu z receptorem odgrywają
parametry steryczne oraz hydrofobowe. Widoczne są jednak
również wpływy parametrów elektronowych [9]. Niejednoznaczność
wyników w zakresie aktywności może być
spowodowana olbrzymią liczbą receptorów znajdujących
się w komórkach mózgowych stosowanych w pomiarach
aktywności benzodiazepin. Badania toksyczności benzodiazepin
[10] wykazały, iż wzrastająca liczba podstawników
chlorowych powoduje spadek toksyczności, zwiększenie
liczby donorów wiązań wodorowych powoduje wzrost toksyczności.
Niniejsza praca dotyczy badania grupy 69 pochodnych
5-fenylo-1,4-benzodiazepin-2-onu dla ustalenia charakterystyki
wymagań strukturalnych BDZ o działaniu diazepamopodobnym.
Dane strukturalne i o aktywności biologicznej
związków zgromadzono na podstawie bibliografii [8].
Materiały i metody
Analizowane w pracy BDZ należą do grupy pochodnych
5-fenylo-1,4-benzodiazepin-2-onu. Do badań przyjęto
69 związków (G1-G69) pochodzących z bibliografii [8].
Strukturę pochodnych i aktywność podano w Tabeli 1.
Tabela 1. Struktura badanych pochodnych 1,4-benzodiazepin-2-onu G1-G69 [8]
R 7 R 1
O
N
R 6
R 2
R 5
N
R 4
R 3
związki R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 log1/C
G1 CH 3
OCON(CH 3
) 2
Cl 6,05
G2 C(CH 3
) 3
Cl 6,21
G3 CH 3
NH 2
6,34
G4 CH 3
F NHCONHCH 3
6,34
G5 CH 2
OCH 3
NO 2
6,37
G6 NH 2
6,41
G7 CH 3
CN 6,42
G8 NHOH 6,45
G9 Cl 6,49
G10 C(CH 3
) 3
Cl NO 2
6,52
G11 CH 3
F Cl Cl 6,52
G12 CH 3
CH 3
6,77
G13 CH 3
F Cl 6,82
G14 CH 2
CHOHCH 2
OH F Cl 6,85
G15 CH 2
C 3
H 5
Cl 6,96
G16 CH 3
F NHOH 7,02
G17 CH 2
CCH Cl 7,03
9