Pokaż cały numer - FPN - Farmaceutyczny PrzeglÄ d Naukowy

Farm Przegl Nauk, 2009,8, 8-16
Badanie zależności pomiędzy strukturą
i działaniem pochodnych benzodiazepiny.
Część III. Pochodne benzodiazepiny działające
na receptor benzodiazepinowy (BDZ-R)*
Structure-Activity Relationship of Benzodiazepine Derivatives. Part III.
Benzodiazepine Derivatives with Benzodiazepine-Receptor Affinities.
Elżbieta Brzezińska, Piotr Włodno
Zakład Chemii Analitycznej, Katedra Chemii Medycznej,
Wydział Farmaceutyczny Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Streszczenie
Przeprowadzono analizę ilościowej zależności pomiędzy
strukturą i działaniem (QSAR) 69 pochodnych 5-fenylo-
1,4-benzodiazepin-2-on działających na receptor benzodiazepinowy
(BDZ-R). W analizie zastosowano parametry
fizykochemiczne badanych związków obliczone z zastosowaniem
metody pół-empirycznej PM3. Zastosowano
analizę regresji wielokrotnej (MR), analizę skupień (CA)
i analizę funkcji dyskryminacyjnej (DFA) w celu wyłonienia
grupy zmiennych klasyfikujących pochodne benzodiazepiny
zgodnie z poziomem ich aktywności biologicznej.
Dzięki zastosowaniu analizy MR ustalono istotną rolę
parametrów: V (objętość cząsteczki), HA (liczba wiązań
wodorowych), Md (moment dipolowy), halo, Cl, I (liczba
podstawników halogenowych) i %PSA (powierzchnia
polarna cząsteczki) dla aktywności biologicznej badanych
związków. Istotne równanie regresji wieloczynnikowej
uzyskane w MR zawiera parametry użyte w metodach CA
i DFA. Analizy DFA i CA wykazały, że parametry: V, HA
i %PSA są odpowiedzialne za klasyfikację związków jako
silnie i słabo działające. Zdolność przekraczania bariery
krew-mózg odgrywa ważną rolę w tej klasyfikacji.
Słowa kluczowe: ilościowa zależność pomiędzy struktura
i aktywnością; analiza regresji; analiza funkcji dyskryminacyjnej;
analiza skupień; pochodne benzodiazepiny
Wstęp
Podstawowe działanie benzodiazepin jest związane
z centralnym układem nerwowym, a najliczniejszą grupę
stanowią pochodne 1,4-benzodiazepiny. Stanowią one najważniejszą
grupę leków uspokajających. Podstawowy mechanizm
działania tych leków związany jest z istnieniem
specyficznych miejsc wiązania w obrębie receptorów GA-
BA A
-ergicznych. Określenie tych miejsc jako receptorów
benzodiazepinowych (BDZ-R) ma raczej charakter umowny
Abstract
A quantitative structure-activity relationship (QSAR)
analysis of 69 5-fenyl-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives
with benzodiazepine-receptor affinities was carried
out. The semi-empirical method PM3 was employed to
calculate a set of physicochemical parameters for investigated
compounds. The Multiple Regression analysis
(MR), Cluster Analysis (CA), and Discriminant Function
Analysis (DFA) were employed to reduce dimensionality
and investigate which subset of variables is effective for
classifying the benzodiazepine derivatives according to
their biological activity degree. By using the MR we have
found the important role of the parameters: V (molecular
volume), HA (number of hydrogen bounds), Md (dipole
moment), halo, Cl, I (number of halogen substituents)
and %PSA (polar surface area) of investigated benzodiazepines
for their activity. The relationship involved the
parameters used in CA and DFA methods. The DFA and
CA methods showed that the parameters V, HA and %PSA
are responsible for separation between compounds with
higher and lower activity. The blood-brain barrier permeability
plays very important role in this classification.
Key words: quantitative structure-activity relationship;
regression, discriminant and cluster analysis, benzodiazepine
derivatives
i może być uważana za błędną [1]. Działanie tych związków
polega na nasileniu hamujących funkcji GABA-ergicznych
neuronów. BDZ-R jest częścią receptora GABA A
[2,3]. Ligandy
tych miejsc wiążących mogą się różnić zdolnością do
aktywacji receptora. Do uzyskania działania przeciwlękowego
potrzebna jest mniejsza całkowita aktywacja receptora
w porównaniu do aktywacji całkowitej receptora potrzebnej
do wywołania działania uspokajającego i miorelaksującego
[4]. Budowa chemiczna tych benzodiazepin charakteryzuje
się obecnością pierścienia heterocyklicznego skondensowa-
*Badania wykonano w ramach tematu badawczego finansowanego przez Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Nr 502-13-626
8