Pokaż cały numer - FPN - Farmaceutyczny PrzeglÄ d Naukowy

Farm Przegl Nauk, 2009,8
Tabela 6. Macierz obserwowanych i przewidywanych klasyfikacji
przypadków w grupach z zastosowaniem modelu
Macierz klasyfikacji. Wiersze: obserwowana klasyfikacja
Kolumny: Przewidywana klasyfikacja
Procent poprawnie G_1 G_2 G_3 G_4 G_5
G_1 87,5000 7 0 0 1 0
G_2 93,7500 0 15 1 0 0
G_3 100,0000 0 0 27 0 0
G_4 100,0000 0 0 0 9 0
G_5 100,0000 0 0 0 0 9
Razem 97,1015 7 15 28 10 9
Wnioski
Na podstawie przeprowadzonej analizy zaproponowano
charakterystykę strukturalną pochodnych BDZ o działaniu
klasycznym na receptor benzodiazepinowy w kompleksie
GABA-ergicznym. Analiza MR pozwala na ustalenie, że
wyższa aktywność log 1/C pochodnych G1-G69 zależna
jest od następujących czynników: objętości van der Waalsa
V poniżej 255 Å 3 ; momentu dipolowego Md poniżej 3,27D;
ilości podstawników halogenowych w cząsteczce halo powyżej
2; obecności atomu jodu I; liczby akceptorów wiązań
wodorowych HA powyżej 3,79; odsetka powierzchni związanego
z atomami elektroujemnymi O i N %PSA poniżej
17,41% oraz; liczby atomów chloru Cl więcej niż 1. Analiza
ta nie przedstawia jednak silnych zależności. Większość
tych parametrów wpływa na możliwość przenikania związków
przez barierę krew-mózg. Przeprowadzona analiza MR
wskazuje na preferencję dla czynników sprzyjających pokonywaniu
BBB przez te pochodne benzodiazepiny. Analiza
skupień pokazuje, że zmienność niektórych parametrów nie
zachowuje trendu zgodnego z wynikiem analizy regresji.
Różnice te dają możliwość obserwacji struktury zmienności
kolejnych parametrów w mniejszych zakresach przypadków
o bardziej sprecyzowanych właściwościach (np. biologicznych).
Skupienia te, które podobne są pod względem
strukturalnym, mogą charakteryzować się nawet trendem
przeciwnym, co nie ujawnia się w badaniu łącznie całej grupy.
Jest to najczęściej spowodowane zbyt małym wpływem
średniej wartości zmiennej dla danego skupienia. Ujawniona
struktura zmienności całkowitej oraz wyniki analizy
funkcji dyskryminacyjnej potwierdzają założenie, że zróżnicowanie
odpowiedzi biologicznej, w grupie pochodnych
benzodiazepiny o działaniu diazepamo-podobnym, ma podłoże
farmakodynamiczne, ale również farmakokinetyczne
i zależy w dużej mierze od ich zdolności przenikania bariery
krew-mózg.
Piśmiennictwo
1. Mutschler E i wsp. Kompendium farmakologii i toksykologii
Mutschlera, wydanie I polskie, Med Pharm Polska
2008, Wrocław.
2. Schofield PR i wsp. Sequence and functional expression
of the GABA A
receptor shows a ligand-gated receptor
superfamily. Nature1988; 328: 221-227.
3. Stephenson FA. Understanding the GABA A
receptor: A
chemically gated ion channel. Biochem J 1988; 249:
21-32.
4. Gardner CR. Interpretation of behavioral effects of benzodiazepine
receptor ligands. Drugs Future 1989; 14:
51-67.
5. Wong G i wsp. Synthetic and Computer-Assisted Analysis
of the Structural Requirements for Selective, High
Affinity Ligand Binding to Diazepam Insensitive Benzodiazepine
Receptors. J Med Chem 1993; 36:1820-1830.
6. Haefely W i wsp. Recent Advances in the Molecular
Pharmacology of Benzodiazepine Receptors and the
Structure-Activity Relationships of their Agonists and
Antagonists. Adv Drug Res 1985; 14: 165-222.
7. Villar HO, Loew GH. Molecular modulators of benzodiazepine
receptor ligand binding. J Quantum Chem
QBS 1989; 6: 261-271.
8. Hadjipavlou-Litina D, Hansch C. Quantitative Structure-Activity
Relationship of the Benzodiazpienes.
A Review and Reevaluation. Chem Rev 1994; 94:
1483-1505.
9. Kim K H i wsp. Use of the hydrogen bond potential function
in a comparative molecular field analysis (CoMFA)
on a set of benzodiazepines. Comp Mol Des 1993; 7:
263-280.
10. Funar-Timofei S, Ionescu D. Structure-Toxicity Study
Of Benzodiazepines By Computational Studies. Annals
Of West University Timisoara Series Chemistry 2005;
14: 221-230.
Adres do korespondencji:
Prof. dr hab. Elżbieta Brzezińska,
Zakład Chemii Analitycznej UM w Łodzi,
ul. Muszyńskiego 1,
90-151 Łódź,
tel. 42 677-92-11;
e-mail: elzbieta.brzezinska@umed.lodz.pl
16