Pokaż cały numer - FPN - Farmaceutyczny PrzeglÄ d Naukowy

Farm Przegl Nauk, 2010, 12
Wstęp
Wpływ palenia papierosów na biotransformację leków
jest niezwykle istotny, ponieważ może mieć wpływ na skuteczność
farmakoterapii, a tym samym na stan zdrowia pacjenta.
Szacuje się, że aż 71% palaczy przyjmuje leki [1].
W niektórych grupach pacjentów, szczególnie chorych na
choroby psychiczne, rozpowszechnienie nałogu palenia jest
bardzo częste. Dane wskazują, że 70-80% osób cierpiących
na schizofrenię pali papierosy [2]. W Polsce papierosy pali
regularnie 44% mężczyzn i 26% kobiet [3].
Dym tytoniowy zawiera ponad 4000 związków chemicznych,
z czego najważniejsze to wielopierścieniowe węglowodory
aromatyczne (WWA), do których należą m.in.
benzopiren i benzoantracen. Do innych ważnych związków
zawartych w dymie papierosowym należą nikotyna, tlenek
węgla i metale ciężkie [4]. Związki te oprócz własnego działania
toksycznego na organizm, mają także wpływ na przyjmowane
leki. Przeprowadzono dotychczas wiele badań nad
modyfikacją biotransformacji leków pod wpływem palenia
papierosów. Z jednego z projektów badawczych wynika, że
spośród 78 przebadanych leków, aż jedna trzecia wykazywała
interakcje z dymem papierosowym. Dla porównania
interakcje z alkoholem wykazywało 77% analizowanych
leków [5].
Interakcje leków z dymem papierosowym można podzielić
na dwa główne typy: interakcje w fazie farmakokinetycznej
i farmakodynamicznej. Ogólną charakterystykę
interakcji leków z dymem tytoniowym przedstawiono w Tabeli
I.
Interakcje leków z dymem tytoniowym w fazie farmakokinetycznej
Interakcje w fazie farmakokinetycznej są związane
przede wszystkim z obecnością w dymie papierosowym
wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych i dotyczą
one każdego etapu metabolizmu leków w organizmie
człowieka, czyli absorpcji, dystrybucji, biotransformacji
(obu faz), oraz eliminacji leku z ustroju (Tabela I).
W wyniku palenia papierosów może dochodzić do modyfikacji
absorpcji leku na skutek zmian stanu fizjologicznego
błon śluzowych i naczyń krwionośnych. Obserwujemy
zazwyczaj upośledzenie wchłaniania leków u palaczy,
zwłaszcza, gdy leki podaje się drogą doustną lub wziewną,
efektem czego może być zmniejszenie ich stężenia maksymalnego
(C max
) oraz pola pod krzywą zależności stężenia
leku w krwi od czasu (AUC) (Tabela I).
W przypadku dystrybucji leku, składniki dymu tytoniowego
mają wpływ na zwiększenie ilości białek wiążących
leki, w związku z czym zmniejsza się w krwi zawartość aktywnej,
wolnej frakcji leku. Przykładowo, u palaczy zaobserwowano
zwiększenie się zawartości białek SHBG wiążących
estrogeny. Efektem tych zmian było zmniejszenie
poziomu frakcji wolnej hormonu w osoczu, przez co nie wykazywał
on zamierzonego działania terapeutycznego [6].
Najistotniejsze są jednak interakcje w fazie biotransformacji,
ponieważ są to interakcje najczęściej występujące
i mające największe znaczenie dla samej farmakoterapii.
W większości badań nad modyfikacją biotransformacji
przez składniki dymu, określa się fenotyp metabolizmu przy
udziale poszczególnych izoform cytochromu P450. Cytochrom
P450 zlokalizowany jest we frakcji mikrosomalnej
komórek wątrobowych i stanowi najważniejszy układ enzymatyczny
odpowiedzialny za biotransformację ksenobiotyków,
w tym 70% najczęściej stosowanych leków [7]. Jest
hemoproteiną pełniącą funkcję końcowej oksydazy systemu,
oraz głównym składnikiem systemu oksydazy o mieszanej
funkcji (MFO, ang. mixed function oxidases) [8]. Odpowiada
za reakcje utleniania i redukcji (I faza biotransformacji) [9].
Jest to także ostatni enzym w łańcuchu transportu elektronów
w mikrosomach wątroby i mitochondriach kory nadnerczy [10].
W przypadku I fazy biotransformacji następuje przyspieszenie
metabolizmu leków na skutek indukcji poszczególnych
izoform cytochromu P-450. Do indukowanych
poprzez palenie papierosów izoenzymów możemy zaliczyć
CYP1A1, CYP1A2 [11], CYP2E1 [12], a także glukuronylotransferazę
(UGT) oraz transferazę glutationową (GST)
[11]. Poszczególne izoformy cytochromu P450 mogą ulegać
indukcji pod wpływem niektórych składników dymu
papierosowego, np. wielopierścieniowych węglowodorów
aromatycznych, lub ich aktywność może ulec zahamowaniu.
Efektem indukcji cytochromu P450 jest przyspieszony
metabolizm leku, w wyniku czego może pojawić się
konieczność zwiększenia dawek lub częstości podawania
w celu utrzymania pożądanego efektu terapeutycznego [9].
W przypadkach leków, których metabolity wykazują większą
aktywność farmakologiczną niż forma wyjściowa (np.
proleki), może natomiast zaistnieć potrzeba zmniejszenia
przyjmowanych dawek, w celu zminimalizowania ryzyka
przekroczenia zakresu terapeutycznego lub wystąpienia
działań niepożądanych związanych z toksycznością leku.
Badania wskazują także, że indukcja izoenzymu CYP1A2
może być zależna od dawki dymu papierosowego, a więc
ilości wypalanych papierosów w ciągu dnia [7].
Podczas II fazy biotransformacji, składniki dymu tytoniowego
powodują m.in. przyspieszenie procesu sprzęgania
metabolitów leku z kwasem glukuronowym. Przyspieszona
eliminacja leku z ustroju objawia się skróceniem okresu półtrwania
leku w osoczu (t 1/2
), zmniejszeniem maksymalnego
stężenia leku (C max
) oraz zmniejszeniem pola powierzchni
pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu
(AUC) (Tabela I).
Ostatni etap losu leku w ustroju, czyli eliminacja, także
jest modyfikowana przez składniki dymu tytoniowego.
U palaczy dochodzi do jej przyspieszenia i zwiększenia klirensu,
co prowadzi do skrócenia biologicznego okresu półtrwania
leku w organizmie.
Interakcje leków z dymem tytoniowym w fazie farmakodynamicznej
Interakcje w fazie farmakodynamicznej przebiegają poprzez
trzy mechanizmy i związane są głównie z występowaniem
nikotyny w dymie tytoniowym. Są to: 1) konkurencja
o miejsce wiązania na receptorze; 2) synergizm addycyjny
z nikotyną, lub 3) wzajemnie znoszące się działanie poprzez
wpływ na układy biologiczne (Tabela I).
Nikotyna jest agonistą receptorów N-acetylocholinowych.
Powoduje zwiększone wydzielania noradrenaliny
oraz dopaminy. Do synergizmu addycyjnego dochodzi
44