Pokaż cały numer - FPN - Farmaceutyczny PrzeglÄ d Naukowy

Farm Przegl Nauk, 2010, 12
Tab. III. Obliczone parametry fizykochemiczne dla związków
1-20
Zw. ET EB HF µ E HOMO
E LUMO
GSA MV E H
logP MR α Mass Q N
logD pK a
PSA HD HA
1 -95473,516 -4458,85 -114,41802 5,419 -9,223006 -0,8138675 363,122 299,487 -5,377 -1,561 91,230 31,512 328,426 -0,283 -1,480 9,660 84,090 1 6
2 -102871,32 -5376,37 66,706707 1,296 -7,679547 -0,8795735 390,649 362,081 -7,202 -0,058 125,836 44,971 400,966 -0,264 5,060 3,400 52,010 1 3
3 -130832,64 -5768,48 -126,83314 3,341 -8,185675 -0,6107714 428,401 375,931 -7,158 0,734 126,334 44,605 434,519 -0,260 4,420 3,400 52,010 1 3
4 -121985,47 -5378,24 -77,028567 3,373 -7,748451 -0,5433432 397,66 353,227 -1,068 -0,189 119,657 41,841 407,497 -0,243 4,210 8,210 35,020 0 3
5 -86841,847 -4443,93 103,02242 4,266 -8,120341 -0,3728039 332,898 297,108 -2,846 -0,730 103,527 36,471 326,829 -0,257 3,280 7,140 30,870 1 4
6 -121479,92 -5930,86 -3,6329411 2,832 -8,884932 -0,6652046 417,973 374,259 -3,954 0,631 118,480 43,543 410,491 -0,251 2,270 7,890 61,940 0 6
7 -80076,438 -4363,58 101,99217 2,471 -8,203828 -0,4581621 534,025 908,509 -2,750 -0,268 100,059 35,900 312,433 -0,258 2,680 6,080 59,110 1 4
8 -80841,486 -4306,45 -14,166268 5,200 -8,832393 -0,1467351 306,24 268,608 -4,731 -0,379 85,350 31,530 284,358 -0,219 1,070 10,000 45,330 1 4
9 -73412,657 -4717,17 78,665389 0,930 -8,51944 -0,2251996 320,589 290,432 -1,137 1,772 102,757 36,028 287,404 -0,243 4,860 8,950 3,240 0 1
10 -102872,02 -4942,24 104,46058 3,651 -8,490873 -0,5326552 386,683 336,505 -3,394 0,398 109,910 39,935 371,869 -0,253 1,580 6,730 42,390 0 6
11 -69008,062 -4266,06 78,003214 1,693 -8,560602 0,4595214 294,118 264,061 -0,671 0,940 91,207 32,258 264,370 -0,254 2,760 8,260 6,480 0 2
12 -72005,618 -4460,87 59,580266 0,518 -8,663204 0,05507502 315,584 285,550 -0,785 0,498 99,089 35,742 295,442 -0,259 4,490 9,040 31,480 0 1
13 -70511,878 -4151,08 82,984902 1,400 -8,712882 0,1338292 289,582 259,656 -1,557 1,159 87,078 31,549 265,358 -0,247 1,970 8,100 19,370 0 3
14 -110495,96 -5922,35 -34,379971 4,108 -8,767308 0,1302918 427,837 371,810 -1,853 1,179 109,352 42,114 385,509 -0,261 3,350 6,730 69,640 0 7
15 -81555,823 -4027,14 -16,01921 2,301 -8,354092 -0,5024017 327,288 270,642 -7,570 -1,533 85,919 29,339 295,400 -0,268 -1,380 9,490 73,580 2 5
16 -74102,912 -3978,93 139,35663 5,473 -8,535871 0,05110605 312,82 264,074 -6,377 -1,307 87,268 31,130 269,349 -0,266 -1,100 9,490 44,810 1 5
17 -82988,146 -4308,72 -22,21843 6,508 -8,489959 -0,00465511 320,462 275,043 -6,126 -1,013 86,026 31,820 287,362 -0,280 -0,440 9,520 57,360 2 5
18 -140797,97 -6228,62 -162,07634 3,887 -8,756364 -0,1129853 480,4 412,469 -8,507 2,246 122,436 47,392 465,952 -0,267 2,600 7,770 86,050 3 7
19 -50258,522 -2618,46 1,2205941 3,411 -8,307039 0,13555862 204,407 168,406 -15,763 -2,208 56,325 20,147 176,218 -0,350 -2,200 10,310 62,040 4 3
20 -73460,184 -4116,22 -55,71855 2,205 -8,774205 -0,5060177 311,485 260,891 -7,250 0,680 83,380 30,251 259,348 -0,302 1,370 9,140 41,490 2 3
mentów, natomiast element, który nie brał udziału w budowaniu
modelu był stosowany do jego weryfikacji. Obliczono
współczynnik walidacji Q 2 przy użyciu wzoru [26]:
Q 2 = 1 – (y – y Σn i=1 exp,i pred,i )2
Σ n (y – i=1 exp,i ŷ)2
gdzie
y exp
– wartość badanej cechy uzyskana z pomiarów (eksperymentalna),
y pred
– wartość badanej cechy obliczona na
podstawie modelu (predykcyjna), ŷ – wartość średnia y exp
.
Model posiada tym większe zdolności prognostyczne,
jeżeli współczynnik determinacji R 2 >0,60 [26], oraz różnica
pomiędzy R 2 i Q 2 nie przekracza 0,2-0,3 [27].
Wyniki badań
Na podstawie informacji bibliograficznych mówiących
o wykorzystaniu danych chromatograficznych w analizie
QSAR dla receptorów β-adrenergicznych [28-29] oraz histaminowych
[30-33] postanowiono przeprowadzić analogiczne
badania dla receptorów serotoninowych. W niniejszej
pracy badano możliwości wykorzystania metod chromatograficznych
i danych fizykochemicznych do ustalenia
wiązalności z receptorem (pK i
) , aktywności agonistycznej
(pD 2
) oraz antagonistycznej (pA 2
) wybranych 20 związków
o udowodnionym działaniu na receptory serotoninowe.
W badaniach wykorzystano dane o budowie i funkcji tego
receptora [2-24]. Dane te dowodzą, że największe znaczenie
dla wiązania ligandów odgrywają aminokwasy: kwas
asparaginowy (Asp155), seryna (Ser159), fenyloalanina
(Phe340), asparagina (Asn333), tyrozyna (Tyr370), treonina
(Thr196), oraz tryptofan (200, 236, 367) zlokalizowane
w obrębie receptora 5-HT. Informacje te, umożliwiły
stworzenie hipotetycznego modelu interakcji lek-receptor
serotoninowy, gdzie do środowiska chromatograficznego
(faza stacjonarna S1-S7) zostały wprowadzone tzw. analogi
aminokwasów. Aminokwasy używane do modyfikacji
fazy stacjonarnej [28-31] posiadają reaktywne grupy aminowe
i karboksylowe, które w warunkach biologicznych nie
uczestniczą w tworzeniu kompleksu aktywnego. Pozostają
one w strukturze białkowej tworząc wiązanie peptydowe.
Obecność tych grup funkcyjnych w środowisku chromatograficznym
może prowadzić do dodatkowych (niespecyficznych
dla różnych aminokwasów) interakcji z badanymi
związkami. Zastosowane analogi mają więc budowę wybranych
aminokwasów, pozbawionych podstawników (karboksylowego
i aminowego) przy α-atomie węgla. I tak, kwas
asparaginowy (Asp) zastępuje kwas propionowy, serynę
(Ser) – alkohol etylowy, fenyloalaninę (Phe) – etylobenzen,
tyrozynę (Tyr) – 4-hydroksyetylobenzen, asparaginę (Asn)
– amid kwasu propionowego a treoninę (Thr) – alkohol izopropylowy.
Zastosowanie alkoholu etylowego i izopropylowego
jako substancji modyfikujących fazę stacjonarną samodzielnie
jest bezcelowe. Zostały one użyte tylko w wieloskładnikowych
roztworach do impregnacji płytek. Wartość
pH 7,4 środowiska chromatografii odpowiadała warunkom
fizjologicznym.
Zależność między zachowaniem się badanych związków
działających na receptory serotoninowe (zw. 1-20) w środowiskach
chromatograficznych S1-S7 a ich wiązalnością
38