Pokaż cały numer - FPN - Farmaceutyczny PrzeglÄ d Naukowy

C H 3
N
N
N
CH 3
H 3 C
O
S
O
1. Tiapryd
N CH 3
O
NH
6. Risperidon
CH 3
O
O
H 3 C
8. Tropisetron
N
N
11 . Mianseryna
N
NH
O
CH 3
O
S
N
N
OH
2. Klopentiksol
S
N
O
N
CH 3
12 . Pizotifen
membranowej (TM3), tworzy wiązania jonowe z grupami
aminowymi ligandów [2-8]. Udział w tworzeniu kompleksu
z cząsteczkami bierze również reszta seryny (Ser159), zlokalizowana
w TM5, która tworzy wiązanie wodorowe z grupami
hydroksylowymi ligandów [9] oraz reszta fenyloalaniny
(Phe340) w TM6, która poprzez pierścień aromatyczny
stabilizuje cząsteczkę serotoniny [10-11]. Stabilizowanie
pierścieni aromatycznych w receptorach metabotropowych
(GPCR) odbywa się również poprzez reszty aminokwasowe
tryptofanu (Trp200, Trp336, Trp367) i tyrozyny (Tyr370).
Stabilizacja ta jest zwykle oparta na prostych oddziaływaniach
hydrofobowych. W przypadku tryptofanu sugeruje
się również możliwość stabilizacji podstawników dodatnio
naładowanych amin alifatycznych [12-15]. W niektórych
odmianach receptora serotoninowego (5-HT 6
) zaobserwo-
Cl
F
S
N
F
N
3. Flupentiksol
Cl
CH 3
N
9. Cyproheptadyna
H 3 C
N
N
13 . Mirtazapina
H
H
H
N
N
O
N
NH
3 C S
N
O
N
15 . Sumatriptan N CH 3
16 . Rizatriptan
H 3 C
F
O
H 3 C
18 . Cisaprid
N
O
NH
CH 3
O
NH 2
Ryc. 1. Struktury badanych związków 1-20.
O
Cl
HO
F
F
N
N
H
OH
C H 3
N
5. Klozapina
N
CH 3
N
H
N
19 . Serotonina
CH 3
O
NH 2
N
O
copyright © 2010 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073
N
CH 3
N
N
N
H
O
O
N
O
N
N
N
S
4. Trifluoperazyna
N
N
H
N
S
7. Olanzapina
N
N
10 . Trazodon
N
N
14 . Buspiron
H
N
17 . Zolmitriptan
F
CH 3
N
Cl
N
N
N
CH 3
F
CH 3
F
CH 3
wano również elementy wiążące
ligandy związane z TM5.
Była to treonina (Thr196) [16].
W innych odmianach receptora
5-HT treoninie odpowiadała alanina
(Ala). W obu przypadkach
sugeruje się tworzenie wiązania
wodorowego z atomem azotu
liganda. Oddziaływania z receptorami
5-HT umożliwia również
reszta asparaginy (Asn333).
Poznanie dokładnej sekwencji
aminokwasów w łańcuchu
białkowym receptorów oraz
przeprowadzanie ich mutacji,
pozwala na dokładne zbadanie
ich powinowactwa do poszczególnych
neuroprzekaźników
oraz ligandów [17-24]. Ułatwia
to znacznie procesy projektowania
nowych leków.
Celem przeprowadzonych badań
w niniejszej pracy jest określenie
możliwości wykorzystania
techniki chromatograficznej oraz
analizy QSAR do opracowania
równań matematycznych, umożliwiających
wstępne przewidywanie
wiązalność z receptorem
(pK i
), aktywność agonistyczną
(pD 2
) oraz antagonistyczną (pA 2
)
związków o potencjalnym działaniu
na receptory serotoninowe.
Materiał i metody
Substancje badane
Oznaczeń dokonano na grupie
znanych leków (zw. 1-20;
C NH
O
Ryc. 1), będących w sprzedaży
OH
aptecznej, o aktywności skierowanej
na receptory serotoninowe.
Izolowanie substancji
20 . Propranolol
aktywnych z preparatów farmaceutycznych
przeprowadzono
metodami opisanymi według monografii szczegółowych
przedstawionych w FP i informacji dostępnych w The
Merck Index Twelfth Edition, 1996. Dane o właściwościach
farmakologicznych i kierunku działania poszczególnych
związków, zaczerpnięte z baz danych (PubMed, DrugBank,
ChemBank, Organon), przedstawiono w Tabeli I.
H 3
CH 3
Analiza chromatograficzna
Substancje badane 1-20 zostały poddane analizie chromatograficznej
w powtarzalnych warunkach. Podczas doświadczeń
został ustalony skład fazy organicznej mieszaniny.
Fazę wodną stanowi bufor (octan amonu 0,02 mol/L)
o pH 7,4, zgodnym z warunkami badań biologicznych.
Chromatografię przeprowadzono przy użyciu dwóch rodzajów
fazy ruchomej:
35