Pokaż cały numer - FPN - Farmaceutyczny PrzeglÄ d Naukowy

Farm Przegl Nauk, 2010,12, 34-42
Zastosowanie analizy QSAR w badaniach leków
o działaniu serotoninergicznym. I
Application of QSAR analysis in the studies of serotoninergic drugs. I
Grażyna Żydek, Elżbieta Brzezińska
Zakład Chemii Analitycznej, Katedra Chemii Medycznej, Wydział Farmaceutyczny,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Streszczenie
Przeprowadzono analizę ilościowej zależności pomiędzy
strukturą i działaniem (QSAR) wybranych 20 leków
działających na receptory serotoninowe (5-HT). W analizie
zastosowano parametry fizykochemiczne badanych
związków obliczone przy użyciu programu HyperChem
7.0 oraz dane chromatograficzne. Przeprowadzono chromatografię
cienkowarstwową na płytkach pokrytych silikażelem
NP 60F 254
, impregnowanych roztworami pochodnych
aminokwasów wiążących w kompleksie lek-receptor
serotoninowy oraz ich mieszanin (S1-S7), w obecności
dwóch faz rozwijających – w celu uzyskania modelu interakcji
lek-receptor 5-HT. Związek pomiędzy aktywnością
biologiczną a danymi chromatograficznymi i deskryptorami
molekularnymi badano analizą regresji wielokrotnej.
Ustalono modele analityczne zależności pomiędzy działaniem
badanych związków i ich interakcją ze środowiskiem
biochromatograficznym (S1-S7). Zaproponowane
równania regresji oparte na wynikach badań biochromatograficznych,
mogą służyć jako skuteczne narzędzie analizy
QSAR do wstępnego przewidywania kierunku działania
związków w obrębie receptorów serotoninowych.
Słowa kluczowe: receptory serotoninowe, biochromatografia,
chromatografia cienkowarstwowa, analiza QSAR,
analiza regresji
Abstract
Quantitative structure-activity relationships (QSAR) analysis
of the selected 20 drugs with serotonin (5-HT) receptors
affinities was carried out. A set of physicochemical
parameters calculated by HyperChem 7.0 program and
chromatographic data were applied in this analysis. Thin
layer chromatography was performed on silica gel NP
60F 254
plates impregnated with solutions of amino acids
analogues and their mixtures (S1-S7), with two mobile
phases – the system were chosen as models of drug-5-HT
receptor interaction. Relationships between chromatographic
data and molecular descriptors and biological activity
data were found by use of regression analysis. The
correlations obtained for the compounds with serotoninergic
activity represent their interaction with the proposed
biochromatographic models (S1–S7). The presented regression
models based on biochromatographic studies
can be an efficient tool in the QSAR analysis for initial
prediction of compound activity direction within 5-HT
receptors.
Keywords: serotonin receptors, biochromatography, thin
layer chromatography, QSAR analysis, regression analysis
Wstęp
Znajomość budowy i funkcji farmakodynamicznej określonego
celu biologicznego może być podstawą poszukiwania
modelu analitycznego do pośredniej obserwacji zachowania
związków chemicznych w warunkach fizjologicznym.
Do tego celu służyć może tak zwane środowisko biochromatograficzne,
wykorzystujące funkcjonalne elementy
struktury celu biologicznego. Stanowi ono, w pewnym sensie,
laboratoryjną imitację środowiska naturalnego działania
potencjalnego leku. Dostępne informacje na temat miejsc
wiążących ligandy w obrębie receptora serotoninowego
(5-HT) pozwalają na wyposażenie modelu biochromatograficznego
w elementy chemiczne środowiska biologicznego,
bezpośrednio odpowiedzialne za tworzenie kompleksu lek-receptor.
Informacje te stwarzały możliwość zbudowania
analitycznego modelu interakcji związków chemicznych
z tym receptorem, dla wstępnego przewidywania aktywności
biologicznej potencjalnych jego ligandów.
Receptory serotoninowe to długie, nierozgałęzione, zbudowane
z kilkuset reszt aminokwasowych, łańcuchy białkowe.
Dowody na istnienie różnych typów (klas) receptorów
serotoninergicznych zostały przedstawione przez J. H. Gadduma
i Z. Picarellego w 1957 roku [1]. Obecnie receptory
te dzielimy na 7 typów, które dalej dzielą się na podtypy:
5-HT 1
(5-HT 1A
, 5-HT 1B
, 5-HT 1D
, 5-HT 1E
, 5-HT 1F
), 5-HT 2
(5-HT 2A
, 5-HT 2B
, 5-HT 2C
), 5-HT 3
, 5-HT 4
(5-HT 4(a)
, 5-HT 4(b)
,
5-HT 4(c)
, 5-HT 4(d)
), 5-HT 5
(5-HT 5A
, 5-HT 5B
), 5-HT 6
, 5-HT 7
.
Wszystkie należą do receptorów metabotropowych z wyjątkiem
rodziny 5-HT 3
, która zaliczana jest do klasy receptorów
jonotropowych. Obecnie wiadomo, że reszta kwasu asparaginowego
(Asp155), znajdująca się w III domenie trans
34