Pokaż cały numer - FPN - Farmaceutyczny PrzeglÄ d Naukowy

copyright © 2010 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073
zogennych (w przypadku człowieka są to np. wirus nabytego
niedoboru odporności (HIV), czy wirus T-limfotropowy
(HTLV)). Ze względu na brak presji selekcyjnej, zdecydowana
większość endogennych elementów retrowirusowych
posiada liczne mutacje, które powodują, że z otwartych ramek
odczytu (ORFs) rzadko powstają funkcjonalne białka,
zaś w pełni infekcyjne cząstki wirusowe- tylko w wyjątkowych
przypadkach. Niektóre retrowirusy endogenne, jak np.
endogenny retrowirus wirus owiec jest niemal identyczny
pod względem budowy jak jego egzogenny odpowiednikwirus
Jaagsiekte, co świadczy o pochodzeniu ERVs ze środowiska
zewnętrznego oraz wskazuje, że proces integracji
z genomem gatunku- gospodarza zaszedł stosunkowo niedawno
[2]. Człowiek jest również nosicielem dużej liczby
swoistych endogennych retrowirusów (ang. human endogenous
retroviruses, HERVs). Przypuszczalnie aż 5-8%
wszystkich sekwencji genomowych stanowią cząstki o pochodzeniu
retrowirusowym [3]. HERVs występują w wielu
kopiach, których liczba waha się w zależności od rodziny od
kilkunastu (HERV-T) do kilkuset (HERV-H) [4]. Dla rodziny
HERV-W liczba loci dla poszczególnych genów gag, pol
i env wynosi odpowiednio: 70, 100 i 30 rozproszonych na
różnych chromosomach [5]. Endogenne retrowirusy człowieka
mają zróżnicowaną budowę genetyczną; analizowane
pod kątem filogenetycznym wykazują podobieństwa do
różnych grup retrowirusów, takich jak alfa beta i gamma [4].
W nomenklaturze przyjęto, że nazwy poszczególnych typów
(zwanych rodzinami) endogennych retrowirusów człowieka
ustala się na podstawie symbolu aminokwasu, odpowiadającemu
tRNA, który jest wykorzystywany przez wirusa do
inicjacji procesu transkrypcji. Przykładowo, HERV-R wykorzystuje
tRNA dla argininy (tRNA.R) [4]. Biorąc pod uwagę
doniesienia naukowe wskazujące, iż poszczególne rodziny
HERV lub nawet określone loci mają duży wpływ na organizm
człowieka, manifestujący się zarówno w warunkach
fizjologicznych jak i w niektórych stanach patologicznych,
ludzkie endogenne retrowirusy są obecnie przedmiotem
licznych badań. Wykazano, iż zwiększona ekspresja sekwencji
HERV-K spotykana jest w licznych nowotworach,
szczególnie wywodzących się z komórek zarodkowych,
jak np. potworniak oraz nasieniak ale też powiązana jest
z czerniakiem [5] i rakiem piersi [6]. Zmienioną ekspresję
HERV-W wykryto w przypadku niektórych chorób psychicznych,
np. w płynie mózgowym chorych na schizofrenię.
Ta sama rodzina endogennych retrowirusów (HERV
-W) wykazuje zwiększoną ekspresję u osób cierpiących na
stwardnienie rozsiane (sclerosis multiplex, SM) [7], łuszczycę
i toczeń układowy [8]. Stąd istnieją przypuszczenia,
że endogenne retrowirusy mają duże znaczenie w chorobach
o podłożu (auto-) immunologicznym. Produkt ekspresji
genu HERV-W env posiada cechy superantygenu i ma zdolność
do aktywacji wrodzonego układu immunologicznego.
Podejrzewa się, że nadekspresja genu env HERV-W ma
szczególny wpływ na rozwój schizofrenii [9]. Jak wskazują
liczne badania, HERVs mają równocześnie istotne znaczenie
w niektórych procesach fizjologicznych człowieka. Szczególnym
przypadkiem jest np. endogenny retrowirus rodziny
HERV-W, którego jeden z genów- env, kodujący białko
otoczki wirusowej, ulega silnej ekspresji w prawidłowym
łożysku. W łożysku, a szczególnie w obrębie cytotrofoblastu,
stwierdza się obecność licznych glikoprotein- produktów
ekspresji genu env HERV-W. Glikoproteiny te umożliwiają
tworzenie syncytiotrofoblastu- warstwy wielojądrzastych
komórek umożliwiających połączenie w łożysku
organizmu matki i rozwijającego się płodu [10]. Ze względu
na zdolność do tworzenia syncytiów, produkt genu env
HERV-W nazywany jest syncytyną I (ang. syncytin-I). Jest
też prawdopodobne, że produkty ekspresji genu env HERV
-W w łożysku mają dla zarodka znaczenie immunoprotekcyjne,
które chroni go przed możliwym odrzuceniem przez
układ immunologiczny matki. W łożysku wykryto również
wysoką ekspresję genu env retrowirusów z rodziny HERV
-R. Sugeruje się, że wraz z analogicznymi produktami ekspresji
env HERV-W glikoproteiny te zapobiegają zakażeniu
zarodka przez egzogenne retrowirusy poprzez konkurencyjne
blokowanie receptorów [11].
Endogenne retrowirusy mają duże znaczenie w przypadku
ksenotransplantacji, czyli przeszczepów organów pochodzących
od zwierząt do organizmu człowieka. Temat ten jest
aktualny od kilku dziesięcioleci, ponieważ stale obserwuje
się niedostatek pacjentów do przeszczepów allogenicznych
(przyp. od autora: szczegółowe dane liczbowe można odnaleźć
na stronie internetowej www.poltransplant.org.pl).
Możliwość ksenotransplantacji rozwiązałaby radykalnie
problem braku dawców, jednak wdrożenie tej dziedziny
napotyka na liczne przeszkody. Jedną z nich jest obecność
ERVs w organizmach zwierząt wszystkich możliwych gatunków
donorowych. Ponieważ obecnie za optymalne źródło
narządów do przeszczepów uważa się świnię domową
(Sus scrofa), endogenne retrowirusy tego gatunku są przedmiotem
licznych badań. Niestety, endogenne retrowirusy
świni (ang. porcine endogenous retroviruses, PERVs) jako
jedne z nielicznych przedstawicieli ERVs ulegają ekspresji
tworząc aktywne cząstki wirusowe. Ponadto wykazano, że
PERV są zdolne do infekowania komórek człowieka in vitro
[12]. Jak dotąd nie potwierdzono jednak, aby endogenne retrowirusy
świni były zdolne do zakażania człowieka w warunkach
in vivo, prawdopodobnie ze względu na skuteczną
barierę immunologiczną. Niemniej w przypadku niektórych
linii komórkowych, jak linia embrionalnej nerki człowieka
HEK293, infekcje PERV mają charakter produktywny, skutkujący
wytworzeniem zakaźnych cząstek potomnych [13].
Oprócz ryzyka zakażenia organizmu biorcy przez
PERV, istnieje też możliwość zajścia rekombinacji pomiędzy
wirusami o podobnej budowie genetycznej. Zjawisko
to wykryto np. pomiędzy retrowirusami HIV-1 i HIV-2.
Rekombinacje genetyczne pomiędzy wirusami o podobnej
budowie genetycznej mogą skutkować pojawieniem się cząstek
o zmienionym (zwiększonym) potencjale infekcyjnym
i mogą być faworyzowane w drodze pozytywnej selekcji.
Wykazano, że w przypadku endogennych retrowirusów
świni zachodzi rekombinacja pomiędzy dwoma subtypami
(PERV-A i PERV-C), powstająca cząsteczka PERV-A/C ma
zwiększony potencjał infekcyjny a kolejne pasaże w hodowlach
komórek ludzkich HEK293 powodują dalsze zmiany
w budowie genomu wirusów [14]. W przypadku ksenotransplantacji
są też teoretycznie możliwe rekombinacje między
PERV a endogennymi retrowirusami człowieka. Dotyczy to
zwłaszcza tych rodzin, które, podobnie jak PERVs, należą
do gamma- retrowirusów, czyli np. HERV-E, HERV-T lub
15