Pokaż cały numer - FPN - Farmaceutyczny PrzeglÄ d Naukowy

Farm Przegl Nauk, 2010, 12
XIAP, Liwina, IAP-1 i IAP-2 [15]. Molekuły działają poprzez
ubikwitynyzacje i degradacje białek IAP, co zwalnia
przytrzymywane przez IAP reakcje wzbudzenia apoptozy.
Niektóre z SMC poprzez przyhamowanie IAP aktywują
dodatkowo produkcję TNFα (ang. tumor necrosis factor,
czynnik martwicy nowotworu), a w konsekwencji aktywacje
kaspazy-8, enzymu biorącego udział w wzbudzeniu apoptozy
[16]. Działanie SMC jest wynikiem łączenia domen
BIR2 i BIR3 pomiędzy sobą w obrębie jednego lub kilku
podobnych molekuł IAP. Połączone ze sobą białka IAP ulegają
autoubikwitynacji i dalszej degradacji [8]. Kolejne doniesienia
podają, że w niektórych nowotworach SMC nie są
aktywatorami apoptozy, ale jedynie elementami pośrednimi,
niezbędnymi do lepszego wykorzystania chemioterapii. Dla
przykładu, w chłoniakach nieziarniczych (NHL) i szpiczaku
mnogim leczenie samymi SMC jest niewystarczające, więc
dodatkowo podaje się chemioterapeutyki.
Duże nadzieje łączy się z próbami przedklinicznymi
SMC – molekuł skierowanych przeciwko XIAP. Jedną z nich
jest Xantag – złożona z polifenylowych elementów oddziałujących
na kaspazy -3 i -7, w szlaku wzbudzenia apoptozy.
Kaspazy -3, -7 to kaspazy efektorowe nasilające apoptozę
i rozpad komórki. W stworzonym modelu opisano dysocjacje
połączeń XIAP z kaspazą –3, dzięki czemu uzyskuje
ona działanie antynowotworowe [17]. Podobne właściwości
ma TWX006 będący w próbach przedklinicznych. Japończycy
opisali embeline, z glonów japońskich, która ma
właściwości hamowania połączeń XIAP z domeną BIR3.
Wpływa to na aktywacje w komórkach nowotworowych
kaspazy -9, czyli kaspazy inicjującej, aktywowanej czynnikami
uwalnianymi z mitochondriów, która aktywuje
kolejne kaspazy prowadząc do apoptozy [18]. Badanie
rezonansem magnetycznym potwierdziło, że embelina
oddziaływuje na domenę BIR3 w XIAP, przez którą łączy
się ona z kaspazą -9. Embelina wydaje się mieć podobne
działanie jak SMC w swojej zdolności do aktywacji
TNFα lub w uwrażliwieniu tkanki nowotworowej na chemioterapeutyki
[19].
Modulatory IAP
To struktury łączące się poprzez domeny BIR z białkami
IAP powodując ich przyblokowanie. Opisano ich działanie
dla IAP-1 oraz IAP-2. IAP-1 może być destabilizowany
przez analogi bestatiny (Ubenimex), aminopeptydazy
stosowanej w leczeniu białaczek w Japonii [20]. Bestatina
degraduje IAP-1 powodując jego zablokowanie poprzez połączenie
z BIR3 [21]. Miejsce połączenia jest wciąż opracowywane
prawdopodobnie jest wspólne z proteiną Smac/
DIABLO, czyli proteiną uwalnianą z mitochondriów bezpośrednio
hamującą białka IAP. Podobnie opisano powiązanie
proteiny IAP-2 z molekułą Ro106-9920. Prawdopodobnie
istnieje wspólne miejsce połączenia, a połączenie obu jest
wymagane do blokowania szlaku receptorowego wzbudzania
apoptozy.
Antagoniści białka IAP
Trwają badania nad molekularnymi antagonistami surwiwiny
wykazującymi hamujący wpływ na jej ekspresję.
Zaliczmy do nich molekułę YM155 będącą w II fazie badań
oraz Terameprokol będącą półsyntetyczną molekułą [22,
23]. Obok antagonistów surwiwiny, opisano antynowotworowy
czynnik Shepherdine, który niszczy połączenia surwiwiny
z białkiem stabilizującym – hsp90 (24). Zablokowanie
kompleksu surwiwiny-hsp90 powoduje wzbudzenie
apoptozy szlakiem mitochondrialnym. W 2006 roku opisano
kilka niebiałkowych molekuł podobnych do Shepherdiny
określanych jako AICAR (ang. aminoimidazol carboxamid
ribonucleotide). Oddziaływują one na procesy translacji
protein oraz metabolizm glukozy [25]. Po raz pierwszy
AICAR zostały opisane w leczeniu cukrzycy typu II [26].
Zarówno AICAR i Shepherdina wydają się wykazywać
przeciwnowotworowe działanie w mechanizmie pobudzania
apoptozy.
Adenowiralne wektory blokujące IAP
Adenowiralne wektory to jedna z kolejnych metod w leczeniu
z wykorzystaniem IAP. Wprowadzenie do komórek
wektorów adenowiralnych ma wpływ na regulację cyklu komórkowego
i apoptozy. Najwięcej prac opartych o tą metodę
opisano dla IAP – surwiwiny. Dezaktywując surwiwinę,
można oczekiwać poprawy skuteczności leczenia przeciwnowotworowego.
Wytworzenie mutacji surwiwiny w zakresie
Cyst84-Ala lub Thr34-Ala w domenie BIR, powoduje
w czerniaku wzrost liczby apoptoz. Mutacja Thr34-Ala
powoduje przyblokowanie oddziaływania surwiwiny
z kaspazą –9 [27]. Adenowirus wykorzystany do nadekspresji
zmutowanej surwiwiny, wywołuje spontaniczną
apoptozę w raku piersi, szyjki macicy, prostaty, jelita grubego,
ale nie obserwowano tego efektu w prawidłowych
komórkach [28]. Badania z linią komórkową raka piersi
wykazały, że zastosowanie wektora adenowiralnego
zmniejsza masę guza, zdolność przerzutowania i indukuje
apoptozę [8].
Immunoterapia
Jedną z najnowszych metod w leczeniu nowotworów
jest wykorzystanie szczepionek do stymulacji własnego
układu odpornościowego. Metoda ta opisana z wykorzystaniem
białka IAP – surwiwiny, obecnej w nowotworach,
może stanowić potencjalny cel leczenia immunomodulującego.
Wytworzenie przeciwciał przeciwko surwiwinie pomoże
w eliminacji tego IAP z surowicy, a tym samym nasili
apoptozę, co pośrednio może przyśpieszyć niszczenie nowotworowych
komórek [22].
Podsumowanie
Białka inhibitorowe apoptozy nie tylko kontrolują
śmierć komórki, ale także wpływają na sygnały szlaków komunikacyjnych.
Równowaga pomiędzy śmiercią komórki
indukowaną przez aktywację kaspaz, i hamowaniem procesu
zależnego od IAP stanowi fundamentalny element życia
komórek. Dokładne poznanie mechanizmów regulacji apoptozy
pomoże w przyszłości w wyjaśnieniu i leczeniu wielu
schorzeń, w tym chorób nowotworowych. Odkrycie podłoża
genetycznego i patomechanizmu apoptozy, poznanie
mechanizmów jej blokowania daje nadzieje na pojawienie
się możliwości zastosowania w klinice nowych, celowanych
leków (ang. target therapy), które mogą zmienić naturalny
przebieg choroby i wpłynąć na ostateczne rokowanie.
12