SINDROM CRI DU CHAT â PRIKAZ PRIMERA
SINDROM CRI DU CHAT â PRIKAZ PRIMERA
SINDROM CRI DU CHAT â PRIKAZ PRIMERA
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
ZDRAV VESTN 2001; 70: 675–7<br />
675<br />
Strokovni prispevek/Professional article<br />
<strong>SINDROM</strong> <strong>CRI</strong> <strong>DU</strong> <strong>CHAT</strong> – <strong>PRIKAZ</strong> <strong>PRIMERA</strong><br />
<strong>CRI</strong> <strong>DU</strong> <strong>CHAT</strong> SYNDROME – CASE REPORT<br />
Lilijana Besednjak-Kocijančič 1 , Mirjam Stopar-Obreza 2 , Hilda Šavrič-Veličkov 3 ,<br />
Darja Paro-Panjan 2<br />
1<br />
Zdravstveni dom Nova Gorica, Rejčeva 4, 5000 Nova Gorica<br />
2<br />
Pediatrična klinika, Klinični center, Vrazov trg 1, 1525 Ljubljana<br />
3<br />
Oddelek za invalidno mladino, Splošna bolnišnica dr. Franca Derganca, 5000 Nova Gorica.<br />
Prispelo 2001-03-14, sprejeto 2001-06-07; ZDRAV VESTN 2001; 70: 675–7<br />
Ključne besede: sindrom cri du chat; kromosom 5; fenotip<br />
Izvleček – Izhodišča. Prispevek opisuje dveletnega dečka s<br />
sindromom cri du chat. Sindrom je redka strukturna kromosomopatija,<br />
ki je posledica delecije terminalnega dela kratkega<br />
kraka petega kromosoma. Jok, ki spominja na mačje mijavkanje,<br />
je poleg značilnih displastičnih znakov obraza, primordialne<br />
nizke rasti, hude umske in gibalne manjrazvitosti<br />
z mikrocefalijo in hipotonijo, značilen za bolezen. Ker je fenotip<br />
izraženosti kliničnih znakov odvisen od velikosti delecije,<br />
je diagnozo najlažje potrditi s fluorescenčno hibridizacijo in<br />
situ (FISH). Zlasti stopnja umske in gibalne manjrazvitosti je<br />
v veliki meri odvisna tudi od otrokovega življenjskega okolja<br />
in kompleksne zgodnje obravnave. Pri dečku smo ugotovili<br />
kariotip 46, xy, del (5) (p13-pter) in našli večino znakov, ki so<br />
značilni za ta sindrom.<br />
Zaključki. Deček živi v domačem okolju in je vključen v vsakodnevno<br />
govorno, socialno in nevromotorično edukacijo v<br />
zdravstveni ustanovi. Po enajstih mesecih tovrstne obravnave<br />
je opazen bistven napredek v njegovem umskem in gibalnem<br />
razvoju.<br />
Key words: Cri du chat syndrome; chromosome 5; phenotype<br />
Abstract – Background. The article describes a patient with<br />
clinical features of the Cri du chat syndrome. The syndrome is<br />
relatively rare chromosomal disorder caused by a deletion of<br />
the tip of the short arm of chromosome 5. Cry that sounds like<br />
the meowing of a cat, typical facial dysmorphism, primordial<br />
growth deficiency and severe psychomotor retardation with<br />
microcephaly and hypotonia are the hallmark clinical features.<br />
Severity of the phenotype is associated with the extend of<br />
the deletion, so FISH is indicated. A level of developmental delay<br />
strongly correlates also with early special schooling and<br />
supportive home environment.<br />
Conclusions. The presented boy lives at home but he daily attends<br />
social, verbal and motorical education in a medical institute.<br />
In eleven months of schooling a big progress in psychomotor<br />
development was achieved.<br />
Uvod<br />
Sindrom cri du chat (CDCS) je relativno redka kromosomska<br />
motnja, ki se pojavlja z incidenco 1:50.000 živorojenih otrok.<br />
Prvi ga je opisal Lejeune s sodelavci l. 1963 (1, 2). Sindrom je<br />
posledica različno velike izgube genetskega materiala terminalnega<br />
dela kratke ročice petega kromosoma. Poimenovan<br />
je bil po značilnem visokofrekvenčnem cvilečem joku, ki spominja<br />
na mačje mijavkanje. Poleg joka izstopajo v klinični sliki:<br />
značilni displastični znaki obraza, primordialna nizka rast<br />
in umsko-gibalna manjrazvitost z mikrocefalijo in hipotonijo<br />
(3). Izraženost posameznega znaka je odvisna od velikosti delecije<br />
in se s starostjo spreminja. Na stopnjo razvojnega zaostanka<br />
pa zlasti vpliva okolje (4).<br />
Prikaz primera<br />
Sedaj dveletni deček je bil rojen po materini tretji, normalno potekajoči<br />
nosečnosti. Rojen je bil z devetintridesetimi tedni gestacijske starosti,<br />
porodno težo 2880 g (5.–10. percentil za starost), porodno dolžino<br />
50 cm (50. percentil za starost) in obsegom glavice 33 cm (10.–<br />
50. percentil za starost). Že ob rojstvu so bila prisotna izrazita displastična<br />
znamenja: okrogel obraz, antimongoloiden položaj očesnih rež,<br />
hipertelorizem, epikantus, nižje postavljena in slabše razvita uhlja,<br />
mikroretrognatija in radialna deviacija roke v zapestju. Jokal je značilno<br />
cvileče in je bil izrazito hipoton. Zaradi kliničnih znakov sepse in<br />
abnormne nevrološke simptomatike je bil premeščen na neonatalni<br />
oddelek Pediatrične klinike v Ljubljani. V času hospitalizacije je bil<br />
hipoaktiven, ohlapen, tremorozen, z abnormno spontano motoriko<br />
in občasnim spontanim klonusom. V drugem tednu življenja je mati<br />
opazila trzljaje v levem zgornjem in spodnjem udu. Ob tem je bil otrok<br />
odsoten, glavo je obrnil v desno in navzad. Elektroencefalografski<br />
posnetek (EEG) je bil žariščno nenormalen. Zato so uvedli protikonvulzivno<br />
zdravljenje s fenobarbitonom, po katerem se paroksizmi niso<br />
več ponovili. Ultrazvok glave je pokazal nekoliko širši desni stranski<br />
ventrikel in poudarjeno ventrikelno steno v celotni dolžini. Ultrazvok<br />
srca je pokazal okvaro ventrikelnega septuma in aberantno hordo,<br />
ki se je pripenjala v iztočni trakt levega prekata. Ultrazvok trebuha<br />
je bil normalen. V kulturi perifernih limfocitov je bil prisoten 46, xy,<br />
del (5) (p13-pter) kariotip, potrjen s tehniko proganja s tripsinom.<br />
Kariotipa obeh staršev sta bila normalna. Po odpustu je bil deček dojen<br />
in delno dohranjevan s prilagojenim mlekom. Opravil je cepljenja<br />
po programu. V prvem letu starosti je telesno dobro napredoval. Prisoten<br />
je bil izrazit zaostanek umskega in gibalnega razvoja. Stopali sta
676 ZDRAV VESTN 2001; 70<br />
bili v ekvinus položaju. Mišični tonus je bil ves čas nižji. Občasno so<br />
bili vidni trzljaji leve roke in noge. Kitni refleksi levega spodnjega uda<br />
so bili ojačeni. Babinski je bil obojestransko pozitiven. V starosti enega<br />
leta se je deček v legi na trebuščku uspel dvigniti do višine ksifoida.<br />
Obrnil se je s hrbta na trebuh. V legi na hrbtu so se pojavljali stereotipni<br />
gibi – z nogo je udarjal ob tla. Na zvok se je odzival, socialno pa je<br />
bil slabo odziven, saj oseb ni prepoznaval. Pogosto je preboleval okužbe<br />
dihal in prebavil. Bival je v domačem okolju. V dogovoru s starši je<br />
bil v trinajstem mesecu starosti vključen v dnevno osemurno logopedsko<br />
in socialno obravnavo ter fizioterapijo po Vojti na oddelku za<br />
invalidno mladino bolnišnice dr. Franca Derganca v Novi Gorici. Dečkov<br />
napredek je bil kmalu viden. V starosti petnajstih mesecev se je<br />
obračal v obe smeri, posegal je po dudi in igračah. Mami se je odzival<br />
s smehom in se oglašal z neartikuliranimi glasovi. Ponovno posneti<br />
elektroencefalogram je bil normalen. Tudi kontrolni ultrazvok glave<br />
je bil normalen. Zaščitna terapija s fenobarbitonom je bila ukinjena.<br />
V starosti dveh let ima glas še vedno visokofrekvenčen in cvileč. Za<br />
starost je primerno telesno razvit (sl. 1). Telesna višina znaša 86 cm<br />
(50. percentil za starost in spol), telesna teža je 11.040 g (50. percentil<br />
za starost in spol); obseg glave je 54 cm (kar je nad 90. percentilom za<br />
starost in spol). Obraz ima sedaj značilno podolgovat, je hipoton, prisotni<br />
so tudi še drugi displastični znaki. Kontraktur in deformacij nima.<br />
Sam se usede čez bok oziroma čez štirinožni položaj, do katerega<br />
pride s fleksijo noge pod trebuh. Sedi samostojno. Plazi se malo, največkrat<br />
s pomočjo rok in potega spodnjega dela telesa. Stati ne more.<br />
Rad se kotali po prostoru. Predmete preprijema in jih nosi v usta.<br />
Socialno je dobro odziven, z očmi naveže stik. Opazuje dogajanje<br />
okoli sebe, sledi osebam in predmetom. Prepoznava mater, na ogovarjanje<br />
se ji nasmehne in je za trenutek pozoren. Govornih navodil<br />
ne razume. Še vedno se oglaša z neartikuliranimi glasovi. V ospredju<br />
so motnje hranjenja. Uživa le kašasto hrano in pije po žlički. Higiensko<br />
je neurejen.<br />
Razpravljanje<br />
Sl. 1. Dveletni deček s sindromom cri du chat.<br />
Fig. 1. Two years old boy with cri du chat syndrome.<br />
CDCS je posledica delecije terminalnega dela kratke ročice<br />
petega kromosoma (5p–). Predstavlja enega najpogostejših<br />
delecijskih sindromov. Starša predstavljenega dečka imata normalen<br />
kariotip, tako da je CDCS pri bolniku povzročen z de<br />
novo delecijo 5p–. Sporadični pojav sindroma je v skladu z<br />
dosedanjimi opažanji drugih avtorjev. V 88% primerov je namreč<br />
sindrom posledica delecije de novo in neuravnotežene<br />
translokacije. V 10 do 15% primerov se lahko dokaže uravnotežena<br />
translokacija pri enem od staršev. Le izjemoma se pri<br />
starših dokaže delecijo (5p – ) (4, 5, 6). Izraženost fenotipa je<br />
zelo različna. Opisan je obsežen spekter kliničnih slik: od<br />
asimptomatskih do tistih s polno izraženimi vsemi kliničnimi<br />
znaki. Prizadeti otroci imajo običajno okrogel ploščat obraz z<br />
mikrognatijo, hipertelorizem, epikantus, antimongoloiden položaj<br />
očesnih rež in nizko ležeče uhlje. Občasno so pred uhlji<br />
kožne gube ali izrastki. Otroci imajo značilen visokofrekvenčni<br />
jok, nizko porodno težo in primordialno nizko rast (3, 4, 7,<br />
8). Na telesni teži počasi pridobivajo, prisotne so motnje hranjenja<br />
(1, 7, 8). Mikrocefalija je možna ob rojstvu ali pa postane<br />
izrazita šele kasneje. Novorojenci s CDCS so hipotoni. Tudi<br />
kasneje je tonus nižji. V umskem in gibalnem razvoju izrazito<br />
zaostajajo in le redki dosežejo stopnjo 5–6-letnega otroka. Večinoma<br />
imajo inteligenčni količnik pod 20. CDCS predstavlja<br />
1% vseh umsko manj razvitih otrok (5, 9). Njihove govorne<br />
sposobnosti so omejene. Oglašajo se z neartikuliranimi glasovi,<br />
le redki so sposobni govornega sporočanja (10, 11). V obnašanju<br />
prevladujejo stereotipni gibi. Obsesivno so navezani<br />
na predmete, so avtoagresivni, okorni, trmasti in preobčutljivi<br />
za senzorne dražljaje. Prisoten je avtizem, ki je lahko tudi posledica<br />
družbene osamitve.<br />
Izjemoma so hiperaktivni. Spanje je nemirno, pogosto se zbujajo<br />
(12, 13). Nekateri lahko vzpostavijo socialne stike in razvijejo<br />
komunikacijo s pomočjo kretenj. Neverbalne komunikacije<br />
je sposobnih le 50 % otrok s CDCS. Lahko so pomični, a<br />
kljub temu niso sposobni samostojnega življenja (14). Večina<br />
bolnikov umre v zgodnjem otroštvu, le posamezni živijo dlje<br />
(9). Njihova življenjska doba je odvisna od spremljajočih prirojenih<br />
napak. Pogosto so pridruženi škiljenje, prirojena srčna<br />
napaka, dimeljska kila, nepravilnosti danke, kratke metakarpalne<br />
in metatarzalne kosti, delno zraščeni prsti, brazda<br />
štirih prstov, ploska stopala in druge nepravilnosti. Za preživetje<br />
in kakovost življenja je zlasti pomembna prizadetost srca<br />
in morebitne strukturne okvare osrednjega živčevja. Fenotipsko<br />
raznolikost potrjuje tudi predstavljeni bolnik, ki ima<br />
značilen jok in dismorfne znake. Deček nima primordialnega<br />
zastoja rasti, mikrokranije in se telesno primerno razvija, kar<br />
ni povsem značilno za CDCS.<br />
Za ekspresijo večine kliničnih znakov CDCS je odgovoren natančno<br />
določen odsek CDCS regije kromosoma 5p15. Za značilen<br />
cvileč jok je npr. odgovoren odsek 5p15.3.<br />
Ocenjujejo, da je na CDCS regiji okrog 100 različnih genov.<br />
Pet domnevnih genov je celo že izoliranih (15). Razumljivo je,<br />
da je izraženost fenotipskih znakov povezana z obsegom parcialne<br />
delecije kratke ročice petega kromosoma (16). Morda<br />
je vzrok za odsotnost nekaterih glavnih znakov CDCS pri opisanem<br />
bolniku ravno v obsegu delecije, čeprav bi glede na<br />
njegov kariotip prej pričakovali večjo prizadetost. Pri dečku<br />
namreč ne gre za tipično delecijo 5p15.2, ampak za obsežnejšo<br />
delecijo 5 (p13-pter). Glede na korelacijo med obsegom<br />
delecije in fenotipom je klasično kariotipizacijo smiselno dopolniti<br />
s fluorescenčno in situ hibridizacijo (FISH) (17).<br />
Za CDCS značilni klinični znaki, ki so prisotni že ob rojstvu, se<br />
s starostjo lahko spremenijo: dismorfni znaki postanejo manj<br />
specifični, hipertelorizem in epikantus izgineta, obraz postane<br />
ozek, suhljat s prominentnim nosnim korenom (18). Značilen<br />
jok, ki je posledica slabo razvitega grla, izgubi prvotne<br />
značilnosti. Tudi tonus mišic se izboljša. Nekateri otroci usvojijo<br />
določene gibalne spretnosti. V ospredju pa je mikrocefalija.<br />
Opisane spremembe obraza in motoričnega razvoja so vidne<br />
tudi pri predstavljenem bolniku (sl. 1). Nekatere študije<br />
zanikajo povezavo med velikostjo delecije in stopnjo razvojnega<br />
zaostanka (19). Nasprotno pa druge poročajo o odkritju<br />
gena delta-catenin na specifičnem odseku regije 5p15.2, katerega<br />
hemizigotna delecija močno korelira s hudo umsko manj-
BESEDNJAK-KOCIJANČIČ L, STOPAR-OBREZA M, ŠAVRIČ-VELIČKOV H, PARO-PANJAN D. <strong>SINDROM</strong> <strong>CRI</strong> <strong>DU</strong> <strong>CHAT</strong><br />
677<br />
razvitostjo pri CDCS (20). Gen delta-catenin namreč kodira za<br />
nevrone specifični protein, ki sodeluje pri celičnem gibanju.<br />
Najnovejše raziskave kažejo tudi, da je socializacija in stopnja<br />
umske in gibalne zaostalosti v veliki meri odvisna tudi od vzgoje<br />
in vplivov okolice. Razvojni zaostanek se omili, če otrok živi<br />
v domačem okolju in je deležen zgodnje specialne edukacije<br />
(4, 6). Enako opažamo tudi pri opisanem bolniku, ki živi v<br />
čustveno toplem domačem okolju in je vsakodnevno vključen<br />
v logopedsko, fizioterapevtsko in socialno obravnavo v<br />
zdravstveni ustanovi.<br />
Zaključki<br />
CDCS je kromosomopatija, povzročena s parcialno delecijo<br />
kratke ročice petega kromosoma. V klinični sliki izstopajo značilen<br />
jok, tipični displastični znaki, primordialni zastoj rasti z<br />
mikrocefalijo in psihomotorična retardacija. Ker je izraženost<br />
kliničnih znakov odvisna od obsega delecije, je pomembno<br />
čimbolj natančno ugotoviti mesto loma kromosoma tudi z analizo<br />
FISH. Čeprav gre za prirojeno bolezen, je z ustrezno vsestransko<br />
obravnavo bolnikov s CDCS možno bistveno zmanjšati<br />
izraženost umske in gibalne manjrazvitosti in posameznikom<br />
s tovrstno motnjo ter njihovim družinam omogočati bolj<br />
kakovostno življenje.<br />
Literatura<br />
1. Cornish KM. The neuropsychological profile of Cri du chat syndrome<br />
without significant learning disability. Dev Med Child Neurol 1996; 38:<br />
941–4.<br />
2. Lejeune J, Lafourcade J, Berger R, Vialatta J, Boeswillwald M, Seringe P,<br />
Turpin R. Trois ca de deletion partielle du bras court d’un chromosome 5. C.<br />
R. Acad Sci 1963; 257: 3098–8.<br />
3. Wiedemann HR, Kunze J, Grosse FR. Clinical syndromes. London: Times<br />
Mirror International Publishers Limited, 1997: 102–3.<br />
4. Jones KL. Smith’s recognizable patterns of human malformation. Philadelphia:<br />
W. B. Saunders Company, 1988: 40–1.<br />
5. Iyer SL, Duraiswamy A, Kher AS, Joshi S, Bharucha BA, Kanade S. Cry du chat<br />
syndrome. Journal of Postgraduate Medicine 1996; 42: 86–8.<br />
6. Kushwick T, Rao KW, Lamb AL. Familial 5p syndrome. Clin Gen 1984; 26:<br />
472–6.<br />
7. Hirschhorn K. Clinical abnormalities of the autosomes. In: Nelson WE,<br />
Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM eds. Nelson tekxbook of pediatric,<br />
14 th ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 1992: 287–9.<br />
8. Cornish KM, Pigran J. Developmental and behavioural characteristics of cri<br />
du chat syndrome. Arch Dis Child 1996; 75: 448–50.<br />
9. Baccichetti C, Lenzini E, Artifoni L, Caufin D, Marangoni P. Terminal deletion<br />
of the short arm of chromosome 5. Clin Gen 1988; 34: 219–23.<br />
10. Pierart B, Remacle M. L’evolution d’un cas de syndrome du cri du chat.<br />
Caracteristiques ORL, cognitives et langagieres. Folia Phoniatrica et Logopedica<br />
1996; 48: 223–30.<br />
11. Cornish KM, Munir F. Receptive and expressive language skills in children<br />
with cri du chat syndrome. J Comm Dis 1998; 31: 73–80, 80–1.<br />
12. Hodapp RM, Wijma CA, Masino LL. Families of children with 5p (cri du chat)<br />
syndrome: familial stress and sibling reactions. Dev Med Child Neurol 1997;<br />
39: 757–61.<br />
13. Dykens EM, Clarke DJ. Correlates of maladaptive behavior in individuals<br />
with 5p- (cri du chat) syndrome. Dev Med Child Neurol 1997; 39: 752–6.<br />
14. Gersh M, Goodart SA, Pasztor LM, Harris DJ, Weiss L, Overhouser J. Evidence<br />
for a distinct region causing a cat-like cry in patients with 5p deletions.<br />
American J Hum Gen 1995; 56: 1404–10.<br />
15. Simmons AD, Goodart SA, Gallardo TD, Overhauser J, Lovett M. Five novel<br />
genes from the cri-du-chat critical region isolated by direct selection. Hum<br />
Mol Gen 1995; 4 (2): 295–302.<br />
16. Church DM, Bengtsson UI, Nielsen KV, Wasmuth JJ, Niebuhr E. Molecular<br />
definition of deletions of different segments of distal 5p that result in<br />
distinct phenotypic features. Am J Hum Gen 1995; 56: 1162–72.<br />
17. Gersh M, Grady D, Rojas K, Lovett M, Moyzis R, Overhauser J. Development<br />
of diagnostic toals for the analisis of 5p deletions using interphase FISH.<br />
Cytogenetics Cell Genetics 1997; 77: 246–51.<br />
18. Van Buggenhout GJ, Pijkels E, Holvoet M, Schaap C, Hamel BC, Fryns JP. Cri<br />
du chat syndrome: changing phenotype in older patients. Am J Med Gen<br />
2000; 90 (3): 203–15.<br />
19. Marinescu RC, Johnson EI, Dykens EM, Hodapp RM, Overhauser J. No<br />
relationship between the size of the deletion and the level of developmental<br />
delay in cri-du-chat syndrome. Am J Med Gen 1999; 86 (1): 66–70.<br />
20. Medina M, Marinescu RC, Overhauser J, Kosik KS. Hemizygosity of deltacatenin<br />
(CTNND2) is associated with severe mental retardation in cri-duchat<br />
syndrome. Genomics 2000; 63 (2): 157–64.