SINDROM CRI DU CHAT – PRIKAZ PRIMERA

ZDRAV VESTN 2001; 70: 675–7
675
Strokovni prispevek/Professional article
SINDROM CRI DU CHAT – PRIKAZ PRIMERA
CRI DU CHAT SYNDROME – CASE REPORT
Lilijana Besednjak-Kocijančič 1 , Mirjam Stopar-Obreza 2 , Hilda Šavrič-Veličkov 3 ,
Darja Paro-Panjan 2
1
Zdravstveni dom Nova Gorica, Rejčeva 4, 5000 Nova Gorica
2
Pediatrična klinika, Klinični center, Vrazov trg 1, 1525 Ljubljana
3
Oddelek za invalidno mladino, Splošna bolnišnica dr. Franca Derganca, 5000 Nova Gorica.
Prispelo 2001-03-14, sprejeto 2001-06-07; ZDRAV VESTN 2001; 70: 675–7
Ključne besede: sindrom cri du chat; kromosom 5; fenotip
Izvleček – Izhodišča. Prispevek opisuje dveletnega dečka s
sindromom cri du chat. Sindrom je redka strukturna kromosomopatija,
ki je posledica delecije terminalnega dela kratkega
kraka petega kromosoma. Jok, ki spominja na mačje mijavkanje,
je poleg značilnih displastičnih znakov obraza, primordialne
nizke rasti, hude umske in gibalne manjrazvitosti
z mikrocefalijo in hipotonijo, značilen za bolezen. Ker je fenotip
izraženosti kliničnih znakov odvisen od velikosti delecije,
je diagnozo najlažje potrditi s fluorescenčno hibridizacijo in
situ (FISH). Zlasti stopnja umske in gibalne manjrazvitosti je
v veliki meri odvisna tudi od otrokovega življenjskega okolja
in kompleksne zgodnje obravnave. Pri dečku smo ugotovili
kariotip 46, xy, del (5) (p13-pter) in našli večino znakov, ki so
značilni za ta sindrom.
Zaključki. Deček živi v domačem okolju in je vključen v vsakodnevno
govorno, socialno in nevromotorično edukacijo v
zdravstveni ustanovi. Po enajstih mesecih tovrstne obravnave
je opazen bistven napredek v njegovem umskem in gibalnem
razvoju.
Key words: Cri du chat syndrome; chromosome 5; phenotype
Abstract – Background. The article describes a patient with
clinical features of the Cri du chat syndrome. The syndrome is
relatively rare chromosomal disorder caused by a deletion of
the tip of the short arm of chromosome 5. Cry that sounds like
the meowing of a cat, typical facial dysmorphism, primordial
growth deficiency and severe psychomotor retardation with
microcephaly and hypotonia are the hallmark clinical features.
Severity of the phenotype is associated with the extend of
the deletion, so FISH is indicated. A level of developmental delay
strongly correlates also with early special schooling and
supportive home environment.
Conclusions. The presented boy lives at home but he daily attends
social, verbal and motorical education in a medical institute.
In eleven months of schooling a big progress in psychomotor
development was achieved.
Uvod
Sindrom cri du chat (CDCS) je relativno redka kromosomska
motnja, ki se pojavlja z incidenco 1:50.000 živorojenih otrok.
Prvi ga je opisal Lejeune s sodelavci l. 1963 (1, 2). Sindrom je
posledica različno velike izgube genetskega materiala terminalnega
dela kratke ročice petega kromosoma. Poimenovan
je bil po značilnem visokofrekvenčnem cvilečem joku, ki spominja
na mačje mijavkanje. Poleg joka izstopajo v klinični sliki:
značilni displastični znaki obraza, primordialna nizka rast
in umsko-gibalna manjrazvitost z mikrocefalijo in hipotonijo
(3). Izraženost posameznega znaka je odvisna od velikosti delecije
in se s starostjo spreminja. Na stopnjo razvojnega zaostanka
pa zlasti vpliva okolje (4).
Prikaz primera
Sedaj dveletni deček je bil rojen po materini tretji, normalno potekajoči
nosečnosti. Rojen je bil z devetintridesetimi tedni gestacijske starosti,
porodno težo 2880 g (5.–10. percentil za starost), porodno dolžino
50 cm (50. percentil za starost) in obsegom glavice 33 cm (10.–
50. percentil za starost). Že ob rojstvu so bila prisotna izrazita displastična
znamenja: okrogel obraz, antimongoloiden položaj očesnih rež,
hipertelorizem, epikantus, nižje postavljena in slabše razvita uhlja,
mikroretrognatija in radialna deviacija roke v zapestju. Jokal je značilno
cvileče in je bil izrazito hipoton. Zaradi kliničnih znakov sepse in
abnormne nevrološke simptomatike je bil premeščen na neonatalni
oddelek Pediatrične klinike v Ljubljani. V času hospitalizacije je bil
hipoaktiven, ohlapen, tremorozen, z abnormno spontano motoriko
in občasnim spontanim klonusom. V drugem tednu življenja je mati
opazila trzljaje v levem zgornjem in spodnjem udu. Ob tem je bil otrok
odsoten, glavo je obrnil v desno in navzad. Elektroencefalografski
posnetek (EEG) je bil žariščno nenormalen. Zato so uvedli protikonvulzivno
zdravljenje s fenobarbitonom, po katerem se paroksizmi niso
več ponovili. Ultrazvok glave je pokazal nekoliko širši desni stranski
ventrikel in poudarjeno ventrikelno steno v celotni dolžini. Ultrazvok
srca je pokazal okvaro ventrikelnega septuma in aberantno hordo,
ki se je pripenjala v iztočni trakt levega prekata. Ultrazvok trebuha
je bil normalen. V kulturi perifernih limfocitov je bil prisoten 46, xy,
del (5) (p13-pter) kariotip, potrjen s tehniko proganja s tripsinom.
Kariotipa obeh staršev sta bila normalna. Po odpustu je bil deček dojen
in delno dohranjevan s prilagojenim mlekom. Opravil je cepljenja
po programu. V prvem letu starosti je telesno dobro napredoval. Prisoten
je bil izrazit zaostanek umskega in gibalnega razvoja. Stopali sta

676 ZDRAV VESTN 2001; 70
bili v ekvinus položaju. Mišični tonus je bil ves čas nižji. Občasno so
bili vidni trzljaji leve roke in noge. Kitni refleksi levega spodnjega uda
so bili ojačeni. Babinski je bil obojestransko pozitiven. V starosti enega
leta se je deček v legi na trebuščku uspel dvigniti do višine ksifoida.
Obrnil se je s hrbta na trebuh. V legi na hrbtu so se pojavljali stereotipni
gibi – z nogo je udarjal ob tla. Na zvok se je odzival, socialno pa je
bil slabo odziven, saj oseb ni prepoznaval. Pogosto je preboleval okužbe
dihal in prebavil. Bival je v domačem okolju. V dogovoru s starši je
bil v trinajstem mesecu starosti vključen v dnevno osemurno logopedsko
in socialno obravnavo ter fizioterapijo po Vojti na oddelku za
invalidno mladino bolnišnice dr. Franca Derganca v Novi Gorici. Dečkov
napredek je bil kmalu viden. V starosti petnajstih mesecev se je
obračal v obe smeri, posegal je po dudi in igračah. Mami se je odzival
s smehom in se oglašal z neartikuliranimi glasovi. Ponovno posneti
elektroencefalogram je bil normalen. Tudi kontrolni ultrazvok glave
je bil normalen. Zaščitna terapija s fenobarbitonom je bila ukinjena.
V starosti dveh let ima glas še vedno visokofrekvenčen in cvileč. Za
starost je primerno telesno razvit (sl. 1). Telesna višina znaša 86 cm
(50. percentil za starost in spol), telesna teža je 11.040 g (50. percentil
za starost in spol); obseg glave je 54 cm (kar je nad 90. percentilom za
starost in spol). Obraz ima sedaj značilno podolgovat, je hipoton, prisotni
so tudi še drugi displastični znaki. Kontraktur in deformacij nima.
Sam se usede čez bok oziroma čez štirinožni položaj, do katerega
pride s fleksijo noge pod trebuh. Sedi samostojno. Plazi se malo, največkrat
s pomočjo rok in potega spodnjega dela telesa. Stati ne more.
Rad se kotali po prostoru. Predmete preprijema in jih nosi v usta.
Socialno je dobro odziven, z očmi naveže stik. Opazuje dogajanje
okoli sebe, sledi osebam in predmetom. Prepoznava mater, na ogovarjanje
se ji nasmehne in je za trenutek pozoren. Govornih navodil
ne razume. Še vedno se oglaša z neartikuliranimi glasovi. V ospredju
so motnje hranjenja. Uživa le kašasto hrano in pije po žlički. Higiensko
je neurejen.
Razpravljanje
Sl. 1. Dveletni deček s sindromom cri du chat.
Fig. 1. Two years old boy with cri du chat syndrome.
CDCS je posledica delecije terminalnega dela kratke ročice
petega kromosoma (5p–). Predstavlja enega najpogostejših
delecijskih sindromov. Starša predstavljenega dečka imata normalen
kariotip, tako da je CDCS pri bolniku povzročen z de
novo delecijo 5p–. Sporadični pojav sindroma je v skladu z
dosedanjimi opažanji drugih avtorjev. V 88% primerov je namreč
sindrom posledica delecije de novo in neuravnotežene
translokacije. V 10 do 15% primerov se lahko dokaže uravnotežena
translokacija pri enem od staršev. Le izjemoma se pri
starših dokaže delecijo (5p – ) (4, 5, 6). Izraženost fenotipa je
zelo različna. Opisan je obsežen spekter kliničnih slik: od
asimptomatskih do tistih s polno izraženimi vsemi kliničnimi
znaki. Prizadeti otroci imajo običajno okrogel ploščat obraz z
mikrognatijo, hipertelorizem, epikantus, antimongoloiden položaj
očesnih rež in nizko ležeče uhlje. Občasno so pred uhlji
kožne gube ali izrastki. Otroci imajo značilen visokofrekvenčni
jok, nizko porodno težo in primordialno nizko rast (3, 4, 7,
8). Na telesni teži počasi pridobivajo, prisotne so motnje hranjenja
(1, 7, 8). Mikrocefalija je možna ob rojstvu ali pa postane
izrazita šele kasneje. Novorojenci s CDCS so hipotoni. Tudi
kasneje je tonus nižji. V umskem in gibalnem razvoju izrazito
zaostajajo in le redki dosežejo stopnjo 5–6-letnega otroka. Večinoma
imajo inteligenčni količnik pod 20. CDCS predstavlja
1% vseh umsko manj razvitih otrok (5, 9). Njihove govorne
sposobnosti so omejene. Oglašajo se z neartikuliranimi glasovi,
le redki so sposobni govornega sporočanja (10, 11). V obnašanju
prevladujejo stereotipni gibi. Obsesivno so navezani
na predmete, so avtoagresivni, okorni, trmasti in preobčutljivi
za senzorne dražljaje. Prisoten je avtizem, ki je lahko tudi posledica
družbene osamitve.
Izjemoma so hiperaktivni. Spanje je nemirno, pogosto se zbujajo
(12, 13). Nekateri lahko vzpostavijo socialne stike in razvijejo
komunikacijo s pomočjo kretenj. Neverbalne komunikacije
je sposobnih le 50 % otrok s CDCS. Lahko so pomični, a
kljub temu niso sposobni samostojnega življenja (14). Večina
bolnikov umre v zgodnjem otroštvu, le posamezni živijo dlje
(9). Njihova življenjska doba je odvisna od spremljajočih prirojenih
napak. Pogosto so pridruženi škiljenje, prirojena srčna
napaka, dimeljska kila, nepravilnosti danke, kratke metakarpalne
in metatarzalne kosti, delno zraščeni prsti, brazda
štirih prstov, ploska stopala in druge nepravilnosti. Za preživetje
in kakovost življenja je zlasti pomembna prizadetost srca
in morebitne strukturne okvare osrednjega živčevja. Fenotipsko
raznolikost potrjuje tudi predstavljeni bolnik, ki ima
značilen jok in dismorfne znake. Deček nima primordialnega
zastoja rasti, mikrokranije in se telesno primerno razvija, kar
ni povsem značilno za CDCS.
Za ekspresijo večine kliničnih znakov CDCS je odgovoren natančno
določen odsek CDCS regije kromosoma 5p15. Za značilen
cvileč jok je npr. odgovoren odsek 5p15.3.
Ocenjujejo, da je na CDCS regiji okrog 100 različnih genov.
Pet domnevnih genov je celo že izoliranih (15). Razumljivo je,
da je izraženost fenotipskih znakov povezana z obsegom parcialne
delecije kratke ročice petega kromosoma (16). Morda
je vzrok za odsotnost nekaterih glavnih znakov CDCS pri opisanem
bolniku ravno v obsegu delecije, čeprav bi glede na
njegov kariotip prej pričakovali večjo prizadetost. Pri dečku
namreč ne gre za tipično delecijo 5p15.2, ampak za obsežnejšo
delecijo 5 (p13-pter). Glede na korelacijo med obsegom
delecije in fenotipom je klasično kariotipizacijo smiselno dopolniti
s fluorescenčno in situ hibridizacijo (FISH) (17).
Za CDCS značilni klinični znaki, ki so prisotni že ob rojstvu, se
s starostjo lahko spremenijo: dismorfni znaki postanejo manj
specifični, hipertelorizem in epikantus izgineta, obraz postane
ozek, suhljat s prominentnim nosnim korenom (18). Značilen
jok, ki je posledica slabo razvitega grla, izgubi prvotne
značilnosti. Tudi tonus mišic se izboljša. Nekateri otroci usvojijo
določene gibalne spretnosti. V ospredju pa je mikrocefalija.
Opisane spremembe obraza in motoričnega razvoja so vidne
tudi pri predstavljenem bolniku (sl. 1). Nekatere študije
zanikajo povezavo med velikostjo delecije in stopnjo razvojnega
zaostanka (19). Nasprotno pa druge poročajo o odkritju
gena delta-catenin na specifičnem odseku regije 5p15.2, katerega
hemizigotna delecija močno korelira s hudo umsko manj-

BESEDNJAK-KOCIJANČIČ L, STOPAR-OBREZA M, ŠAVRIČ-VELIČKOV H, PARO-PANJAN D. SINDROM CRI DU CHAT
677
razvitostjo pri CDCS (20). Gen delta-catenin namreč kodira za
nevrone specifični protein, ki sodeluje pri celičnem gibanju.
Najnovejše raziskave kažejo tudi, da je socializacija in stopnja
umske in gibalne zaostalosti v veliki meri odvisna tudi od vzgoje
in vplivov okolice. Razvojni zaostanek se omili, če otrok živi
v domačem okolju in je deležen zgodnje specialne edukacije
(4, 6). Enako opažamo tudi pri opisanem bolniku, ki živi v
čustveno toplem domačem okolju in je vsakodnevno vključen
v logopedsko, fizioterapevtsko in socialno obravnavo v
zdravstveni ustanovi.
Zaključki
CDCS je kromosomopatija, povzročena s parcialno delecijo
kratke ročice petega kromosoma. V klinični sliki izstopajo značilen
jok, tipični displastični znaki, primordialni zastoj rasti z
mikrocefalijo in psihomotorična retardacija. Ker je izraženost
kliničnih znakov odvisna od obsega delecije, je pomembno
čimbolj natančno ugotoviti mesto loma kromosoma tudi z analizo
FISH. Čeprav gre za prirojeno bolezen, je z ustrezno vsestransko
obravnavo bolnikov s CDCS možno bistveno zmanjšati
izraženost umske in gibalne manjrazvitosti in posameznikom
s tovrstno motnjo ter njihovim družinam omogočati bolj
kakovostno življenje.
Literatura
1. Cornish KM. The neuropsychological profile of Cri du chat syndrome
without significant learning disability. Dev Med Child Neurol 1996; 38:
941–4.
2. Lejeune J, Lafourcade J, Berger R, Vialatta J, Boeswillwald M, Seringe P,
Turpin R. Trois ca de deletion partielle du bras court d’un chromosome 5. C.
R. Acad Sci 1963; 257: 3098–8.
3. Wiedemann HR, Kunze J, Grosse FR. Clinical syndromes. London: Times
Mirror International Publishers Limited, 1997: 102–3.
4. Jones KL. Smith’s recognizable patterns of human malformation. Philadelphia:
W. B. Saunders Company, 1988: 40–1.
5. Iyer SL, Duraiswamy A, Kher AS, Joshi S, Bharucha BA, Kanade S. Cry du chat
syndrome. Journal of Postgraduate Medicine 1996; 42: 86–8.
6. Kushwick T, Rao KW, Lamb AL. Familial 5p syndrome. Clin Gen 1984; 26:
472–6.
7. Hirschhorn K. Clinical abnormalities of the autosomes. In: Nelson WE,
Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM eds. Nelson tekxbook of pediatric,
14 th ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 1992: 287–9.
8. Cornish KM, Pigran J. Developmental and behavioural characteristics of cri
du chat syndrome. Arch Dis Child 1996; 75: 448–50.
9. Baccichetti C, Lenzini E, Artifoni L, Caufin D, Marangoni P. Terminal deletion
of the short arm of chromosome 5. Clin Gen 1988; 34: 219–23.
10. Pierart B, Remacle M. L’evolution d’un cas de syndrome du cri du chat.
Caracteristiques ORL, cognitives et langagieres. Folia Phoniatrica et Logopedica
1996; 48: 223–30.
11. Cornish KM, Munir F. Receptive and expressive language skills in children
with cri du chat syndrome. J Comm Dis 1998; 31: 73–80, 80–1.
12. Hodapp RM, Wijma CA, Masino LL. Families of children with 5p (cri du chat)
syndrome: familial stress and sibling reactions. Dev Med Child Neurol 1997;
39: 757–61.
13. Dykens EM, Clarke DJ. Correlates of maladaptive behavior in individuals
with 5p- (cri du chat) syndrome. Dev Med Child Neurol 1997; 39: 752–6.
14. Gersh M, Goodart SA, Pasztor LM, Harris DJ, Weiss L, Overhouser J. Evidence
for a distinct region causing a cat-like cry in patients with 5p deletions.
American J Hum Gen 1995; 56: 1404–10.
15. Simmons AD, Goodart SA, Gallardo TD, Overhauser J, Lovett M. Five novel
genes from the cri-du-chat critical region isolated by direct selection. Hum
Mol Gen 1995; 4 (2): 295–302.
16. Church DM, Bengtsson UI, Nielsen KV, Wasmuth JJ, Niebuhr E. Molecular
definition of deletions of different segments of distal 5p that result in
distinct phenotypic features. Am J Hum Gen 1995; 56: 1162–72.
17. Gersh M, Grady D, Rojas K, Lovett M, Moyzis R, Overhauser J. Development
of diagnostic toals for the analisis of 5p deletions using interphase FISH.
Cytogenetics Cell Genetics 1997; 77: 246–51.
18. Van Buggenhout GJ, Pijkels E, Holvoet M, Schaap C, Hamel BC, Fryns JP. Cri
du chat syndrome: changing phenotype in older patients. Am J Med Gen
2000; 90 (3): 203–15.
19. Marinescu RC, Johnson EI, Dykens EM, Hodapp RM, Overhauser J. No
relationship between the size of the deletion and the level of developmental
delay in cri-du-chat syndrome. Am J Med Gen 1999; 86 (1): 66–70.
20. Medina M, Marinescu RC, Overhauser J, Kosik KS. Hemizygosity of deltacatenin
(CTNND2) is associated with severe mental retardation in cri-duchat
syndrome. Genomics 2000; 63 (2): 157–64.