(%) 10
(%) 10
(%) 10
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Zdravljenje sladkorne bolezni<br />
Farmakoterapija<br />
14. 12. 2004<br />
Marko Medvešček
Opredelitev sladkorne bolezni<br />
Kronična hiperglikemija!<br />
Deficit insulina<br />
Destrukcija celic beta<br />
Disfunkcija celic beta/ zmanjšana občutljivost na insulin<br />
Patologija bolezni<br />
Metabolični simptomi<br />
(tipična klinična slika)<br />
Kronična okvara tkiv
Klinične oblike sladkorne bolezni<br />
Sladkorna bolezen tipa 1 (cca 5 % vseh diabetikov)<br />
Sladkorna bolezen tipa 2 (cca 90 % vseh diabetikov)<br />
Nosečnostna sladkorna bolezen<br />
Drugi tipi sladkorne bolezni<br />
(“Sekundarna sladkorna bolezen”)
Tip 1: avtoimunski propad beta celic<br />
Celice B v<br />
Langerhansovem otočku<br />
Izguba endogenega insulina<br />
Inzulinska sekrecija pri zdravih ljudeh<br />
800<br />
700<br />
Inzulin (pmol pmol/min)<br />
600<br />
500<br />
400<br />
300<br />
200<br />
<strong>10</strong>0<br />
0600 <strong>10</strong>00 1400 1800 2200 0200 0600<br />
Čas<br />
Polonsky et al. New Eng. J.Med. 1996; 334
Naravni potek sladkorne bolezni tipa 2<br />
Glukoza v krvi<br />
Po obroku<br />
7,¸0 mmol/l Na tešče<br />
Delovanje celice β<br />
Insulinska rezistenca<br />
Insulinska sekrecija<br />
−20 −<strong>10</strong> 0 <strong>10</strong> 20 30<br />
Leta bolezni<br />
International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.
Trebušna maščoba - ↓občutljivost na<br />
insulin (insulinska rezistenca)<br />
Insulinska občutljivost GIR<br />
(μmol/min/kg FFM)<br />
1<strong>10</strong><br />
<strong>10</strong>0<br />
90<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
20 25 30 35 40 45 50<br />
Intraabdominalna maščoba (%)<br />
BMI 25kg/m 2<br />
Carey DG et al. Diabetes 1996;45:633.
Metabolični sindrom = “preddiabetes” tipa 2<br />
Suhi: do 3 %<br />
(“Metabolična<br />
debelost z<br />
norm. TT”)<br />
Suhi + debeli:<br />
MetS & BMI<br />
Evropa: <strong>10</strong>-15%<br />
ZDA: 25%<br />
St-Onge et al.<br />
Diabetes Care<br />
2004; 27: 2222-8.<br />
Cameron et al.<br />
Endo Metab Clin N<br />
Am 2004; 33: 351-75.
Prehrana<br />
Telesna aktivnost/<br />
pripravljenost<br />
Socioekonomski<br />
status<br />
Porodna teža,<br />
rast v otroštvu<br />
Geni<br />
Hiperglikemija<br />
•na tešče<br />
•postprandialno<br />
Debelost<br />
Vnetje<br />
Hiperurikemija<br />
Dislipidemija<br />
• Nizek HDL, visoki TG<br />
• Visok apoB, nizek ApoA<br />
• Majhni gosti delci LDL<br />
Trebušna debelost<br />
ektopična razporeditev<br />
maščevja<br />
Hormoni maščobnega<br />
tkiva<br />
Endotelina disfunkcija<br />
Hipertenzija<br />
Insulinska rezistenca/<br />
hiperinsulinemija<br />
Hiperkoagulabilnost,<br />
motena fibrinoliza<br />
MetS<br />
Hipoandrogenost (M),<br />
Hiperandrogenost (Ž)<br />
Diabetes<br />
KV bolezni
Prevalenca diabetesa in motene<br />
tolerance za glukozo<br />
Slovenija: cca <strong>10</strong>0.000 oseb s SB<br />
↑ 1 % / leto ?<br />
Svet:<br />
2002 → 150 mio<br />
2025 → 300 mio
Mikroangiopatija<br />
Nevropatija<br />
Diabetes<br />
Makroangiopatija
Kronične okvare zaradi diabetesa<br />
Diabetična<br />
retinopatija<br />
Vodilni vzrok slepote<br />
Možganska kap<br />
2 to 4x povečano<br />
tveganje<br />
Srčno-žilne bolezni<br />
8/<strong>10</strong> diabetikov umre za<br />
SŽB<br />
Diabetična<br />
nefropatija<br />
Vodilni vzrok končne odpovedi<br />
ledvic<br />
Diabetična<br />
nevropatija<br />
Vodilni vzrok<br />
netravmatske amputacije
Glikiran hemoglobin (HbA 1c)<br />
Merilo z urejenost glikemije<br />
Obdobje zadnjih 8-<strong>10</strong> tednov<br />
Terapevtična ciljna meja:<br />
Tip 1: HbA1c & tveganje za mikroangiopatijo<br />
in nevropatijo (DCCT)<br />
RELATIVNO TVEGANJE<br />
15<br />
13<br />
11<br />
9<br />
7<br />
5<br />
3<br />
1<br />
6 7 8 9 <strong>10</strong> 11 12<br />
Retinop<br />
Nefrop<br />
Nevrop<br />
Mikroalb<br />
HbA 1c<br />
Skyler: Endo Met Cl N Am 1996
DCCT<br />
Intenzivna insulinska terapija pri diabetikih tipa 1<br />
Srednja vrednost HbA1c (%)<br />
11<br />
<strong>10</strong><br />
9<br />
8<br />
7<br />
6<br />
5<br />
Konvencionalna terapija<br />
Intenzivna terapija<br />
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 <strong>10</strong><br />
Leta raziskave<br />
Normalno<br />
področje<br />
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med . 1993;329:977-986
↓ 63 % ↓ 54 %<br />
Učinki znižanja hiperglikemije<br />
z intenzivnim zdravljenjem<br />
z insulinom <strong>10</strong> let (DCCT)<br />
↓ 60 %<br />
↓ NS<br />
(premalo<br />
dogodkov)
Tip 2: boljša urejenost glikemioje zmanjšuje kronične<br />
komplikacije (UKPDS, študija cca <strong>10</strong> let)<br />
0<br />
Umrljivost<br />
zaradi DM2<br />
Smrt zaradi Celotna umrljivost<br />
ateroskl. bol.<br />
AMI CVI PAOB Mikrovaskul.<br />
bolezen<br />
Katarkata<br />
Zmanjšano tveganje<br />
(%)<br />
-5<br />
-<strong>10</strong><br />
-15<br />
-20<br />
-25<br />
-30<br />
-35<br />
-40<br />
21 21<br />
p
UKPDS: učinki znižanja HbA1c za 1%, <strong>10</strong> let<br />
Za vsak 1%<br />
znižanja HbA 1c<br />
Tveganje manjše<br />
za*<br />
Smrt zaradi diabetesa –21%<br />
Miokardni infarkt –14%<br />
1%<br />
Mikrovaskularni zapleti<br />
Periferna žilna bolezen /<br />
Diabetično stopalo<br />
UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–12<br />
–37%<br />
–43%<br />
*p
Antihiperglikemična terapija tipa 1 in 2<br />
sladkorne bolezni
Mejniki v zdravljenju sladkorne bolezni<br />
1922<br />
1946<br />
1950<br />
1952<br />
1960<br />
1975<br />
Pozno<br />
1970<br />
1993<br />
1996<br />
1998<br />
2000<br />
Insulinska<br />
terapija<br />
NPH<br />
insulin<br />
Sulfonilsečnine<br />
Bigvanidi<br />
HbA 1c<br />
Insulinske<br />
črpalke<br />
Glukometri<br />
DCCT<br />
UKPDS<br />
Insulin<br />
glargin<br />
Lente insulin<br />
Insulinski<br />
analogi
Insulinska terapija<br />
tipa 1
Normalna slika insulina v krvi<br />
Insulin<br />
(µU/mL)<br />
75<br />
50<br />
25<br />
zajtrk<br />
kosilo<br />
prandialni insulin<br />
večerja<br />
anabolično delovanje<br />
0 bazalni insulin<br />
7 8 9 <strong>10</strong> 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9<br />
dopoldan popoldan noč<br />
antikatabolično del.
Nadomestiti bazalni in prandialni insulin<br />
Insulin<br />
(µU/mL)<br />
75<br />
50<br />
25<br />
0<br />
zajtrk<br />
kosilo<br />
prandialni insulin<br />
večerja<br />
bazalni insulin<br />
7 8 9 <strong>10</strong> 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9<br />
dopoldan<br />
popoldan<br />
noč
Raven plazemskega insulina pri zdravem<br />
Plazemski nivo<br />
Endogeni insulin<br />
Zajtrkt<br />
Kosilo<br />
Večerja<br />
Povzeto po McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.
Raven plazemskega insulina<br />
pri nadomeščanju z injekcijami<br />
Plazemski nivo<br />
Endogeni insulin<br />
Bolusni insulin<br />
Bazalni insulin<br />
Zajtrk<br />
Kosilo<br />
Večerja<br />
Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.
Trajanje učinka insulinov na glikemijo<br />
Insulin Začetek delovanja Vrh delovanja Trajanje delovanja<br />
Ultra-kratkodelujoči<br />
Kratki (navadni humani)<br />
Lispro, Aspart (analoga)<br />
30-60 min 2-4 h 6-8 h<br />
15 min 1-2 h 3-5 h<br />
Srednjedolgo delujoči<br />
NPH<br />
Detemir<br />
1-3 h<br />
—<br />
5-7 h<br />
4-6 h<br />
13-16 h<br />
20 h<br />
Dolgodelujoči<br />
Glargin 1-2 h “Brez vrha” ~24 h<br />
Bifazični<br />
Protamin / lispro ali aspart<br />
70/30%<br />
NPH / navadni humani<br />
50-90/50-<strong>10</strong>%<br />
30-60 min 2-4 h 13-16 h<br />
Standardna mera za hipoglikemizantno moč = 1 I.E.
Trajanje učinka insulinov na glikemijo<br />
Aspart, lispro (analoga humanega), 3-5 h<br />
Nivo plazemskega insulina<br />
Kratki (navadni humani), 6-8 h<br />
NPH, 13-16 h<br />
Glargin (analog), 24 h<br />
0<br />
2 4 6 8 <strong>10</strong> 12 14 16 18 20 22 24<br />
Čas (h)
Insulinski analogi<br />
(z DNA-tehnologijo modificirani humani insulini)<br />
A-veriga<br />
B-veriga<br />
Humani Insulin<br />
Asp<br />
Aspart<br />
Lys Pro<br />
Lispro<br />
Gly<br />
Arg Arg<br />
Glargin
Podaljšano sproščanje glargin insulina<br />
Raztopina pripravka<br />
PH 4,5<br />
Podkožje<br />
pH 7.4<br />
Precipitacija<br />
Disolucija<br />
Heksameri Dimeri Monomeri<br />
<strong>10</strong> -3 M <strong>10</strong> -5 M <strong>10</strong> -8 M<br />
Kapilarna membrana<br />
Insulin v krvi
Trajanje učinka bazalnih insulinov<br />
na glikemijo<br />
Hitrost<br />
infundiranja glukoze<br />
(mg/kg/min)<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
2<br />
1<br />
0<br />
Insulin glargin<br />
NPH insulinnsulin<br />
0 <strong>10</strong><br />
20<br />
30<br />
Čas<br />
po aplikaciji (ure)<br />
Povzeto po Lantus ® (insulin glargin) ) EMEA Summary of Product Characteristics 2002.
Disociacija navadnega humanega insulina<br />
in kratkodelujočega analoga (lizpro)<br />
Navadni humani insulin<br />
<strong>10</strong> -3 M <strong>10</strong> -3 M <strong>10</strong> -5 M <strong>10</strong> -8 M<br />
Vrh delovanja<br />
2-4 hr po injekciji<br />
Û Û Û<br />
formulacija<br />
Kapilarna membrana<br />
Lizpro insulin<br />
<strong>10</strong> -3 M <strong>10</strong> -3 M <strong>10</strong> -3 M<br />
Vrh delovanja<br />
1 hr po injekciji<br />
Û<br />
Û<br />
formulacija<br />
prehodno<br />
Cisza K, et al, Structure, 1995; 3:615-622.
Analogahumenagainsulina lizproin aspart<br />
Profil insulina v plazmi vs navadni insulin<br />
Plasma Insulin (pmol/L)<br />
400<br />
350<br />
300<br />
250<br />
200<br />
150<br />
<strong>10</strong>0<br />
50<br />
0<br />
0 30 60<br />
Lispro<br />
Regular<br />
Human<br />
90 120 150 180 2<strong>10</strong> 240<br />
Time (min)<br />
Plasma Insulin (pmol/L)<br />
500<br />
450<br />
400<br />
350<br />
300<br />
250<br />
200<br />
150<br />
<strong>10</strong>0<br />
50<br />
0<br />
Regular<br />
Human<br />
0 50 <strong>10</strong>0<br />
Aspart<br />
150 200 250 300<br />
Time (min)<br />
Meal<br />
SC injection<br />
Meal<br />
SC injection<br />
Heinemann, et al. Diabet Med . 1996;13:625-629; Mudaliar , et al. Diabetes Care . 1999;22:1501-1506.
Približevanje fiziološki ravni insulina v<br />
krvi z analogi<br />
Insulin (mE/l)<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
<strong>10</strong><br />
Normalna raven insulina<br />
Navadni humani insulin+NPH<br />
Kratko + dologo delujoč<br />
analog insulina<br />
0<br />
0600 0900 1200 1500 1800 2<strong>10</strong>0 2400 0300 0600<br />
ure dneva<br />
zajtrk<br />
kosilo<br />
večerja
Injekcijski pribori za insulin
Insulinska črpalka
Indikacije za črpalko<br />
Neurejena glikemija pri tipu 1<br />
Če na analogih:<br />
•Nespoznavanje hipoglikemij<br />
•Nočne hipoglikemije<br />
•Jutranje hiperglikemije<br />
Nosečnost pri tipu 1
Funkcionalna insulinska terapija (FIT)<br />
Terapevtični poskus:<br />
posnemanje fiziološkega profila insulina<br />
insulin (mE/l)<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
<strong>10</strong><br />
0<br />
0600 0900 1200 1500 1800 2<strong>10</strong>0 2400 0300 0600<br />
ure dneva<br />
Normalno izločanje insulina<br />
Insulinska terapija<br />
Prilgajanje potrebam:<br />
OH v hrani, tel. akt.<br />
+ sprotne korekcije<br />
glikemije<br />
zajtrk<br />
kosilo<br />
večerja
Prilagajanje odmerka glede na okoliščine<br />
in izvid samokontrole glukoze v krvi<br />
Odmerek zdravila<br />
Glukoza<br />
Telesna<br />
dejavnost<br />
OH,<br />
stres
Funkcionalna insulinska terapija (FIT):<br />
Bazalni in prandialni insulin<br />
Prilgajanje potrebam (OH, tel. akt, sprotne korekcije) s kratkim ins.<br />
Glukoza<br />
v krvi<br />
* * *<br />
Insulin<br />
v krvi<br />
Zajtrk Kosilo Večerja Spanje<br />
Ultrakratko delujoč insulin (analog)<br />
Dolgodelujoč insulin glargin (analog)
Prilagoditev terapije pri poslabšanju<br />
(n. pr. okužbi)<br />
Glukoza<br />
v krvi<br />
* * * *<br />
Insulin<br />
v krvi<br />
Zajtrk Kosilo Večerja Spanje
Prilagoditev terapije pri izpuščenem obroku<br />
Glukoza<br />
v krvi<br />
*<br />
*<br />
*<br />
*<br />
Insulin<br />
v krvi<br />
Kosilo Večerja Spanje
Antihiperglikemična<br />
terapija tipa 2
1.<br />
Hujšanje pri debelosti<br />
Telesna dejavnost<br />
Prehrana<br />
2.<br />
Zdravila
Farmakoterapija tipa 2<br />
•Bigvanidi<br />
•Sulfonilsečnina<br />
•Prandialni izločevalci insulina<br />
•Inhibitorji α-glukozidaze<br />
•Tiazolidindioni
Mesta delovanja peroralnih<br />
Bigvanidi<br />
antidiabetičnih zdravil<br />
JETRA<br />
PANKREAS<br />
PRODUKCIJA<br />
GLUKOZE ↓<br />
IZLOČANJE<br />
INZULINA ↑<br />
Sulfonisečnine<br />
Prand. izločevalci<br />
HIPERGLIKEMIJA<br />
IZKORIŠČANJE<br />
GLUKOZE↑<br />
Inhibitorji<br />
alfa-glukozidaze<br />
ČREVO<br />
ABSORPCIJA<br />
GLUKOZE ↓<br />
MIŠICA<br />
MAŠČOBNO<br />
TKIVO<br />
Tiazolidindioni<br />
Sonnenberg and Kotchen Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555.
Antidiabetična peroralna zdravila<br />
Bigvanidi<br />
Metformin<br />
(Glucophage,<br />
Aglurab,<br />
Gluformin)<br />
Inhibitorji<br />
alfa-glukozidaze<br />
Akarboza<br />
(Glucobay)<br />
Glibenklamid<br />
(Glibenklamid, Daonil, Euglucon)<br />
Gliklazid<br />
(Diaprel, Diaprel MR)<br />
Glikvidon<br />
(Glurenorm)<br />
Glimepirid<br />
(Amaryl)<br />
Glipizid<br />
(Antidiab, Glucotrol XL)<br />
Klorpropamid<br />
(Diabinese)<br />
Sulfonilsečnine<br />
Prandialni<br />
izločevalci<br />
Repaglinid<br />
(NovoNorm)<br />
Nateglinid<br />
(Starlix)*<br />
Tiazolidindioni<br />
Rosiglitazon (Avandia), Pioglitazon (Actos)*<br />
* Ni na tržišču
Bigvanidi – ključne lastnosti<br />
Mehanizem delovanja<br />
Mesto delovanja<br />
↓↓ Produkcija glukoze v<br />
jetrih ↑ Privzem glukoze v<br />
tkivih<br />
Jetra, mišice<br />
Znižanje HbA 1c 1.5 – 2.0%<br />
Insulin v krvi<br />
Glavni neželen učinek<br />
Vpliv na telesno težo<br />
↓<br />
GI težave, redko laktatana<br />
acidoza<br />
↓↔<br />
Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7: 625-631
Metformin<br />
Edino peroralno antidiabetično zdravilo,<br />
ki ima dokazano antiaterogeno delovanje<br />
(manjše tveganje za miokardni infarkt) pri<br />
debelih diabetikih tipa 2<br />
= zdravilo prvega izbora pri debelih!
Sulfonisečnine – ključne lastnosti<br />
Mehanizem delovanja<br />
Mesto delovanja<br />
↑ Inzločanje insulina<br />
Beta celice pankreasa<br />
Znižanje HbA 1c 1.5 – 2.0%<br />
Insulin v krvi<br />
Glavni neželen učinek<br />
Vpliv na telesno težo<br />
↑<br />
Hipoglikemija<br />
↑<br />
Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7: 625-631
Sulfonislečnine<br />
Glibenklamid<br />
(Glibenklamid, Daonil, Euglucon)<br />
Gliklazid<br />
(Diaprel, Diaprel MR*)<br />
Glikvidon<br />
(Glurenorm)<br />
Glimepirid<br />
(Amaryl)<br />
Glipizid<br />
(Antidiab, Glucotrol XL*)<br />
Klorpropamid<br />
(Diabinese)<br />
Odmerjanje enkrat dnevno<br />
* prilagojeno sproščanje
Diaprel MR: prirejeno sproščanje na osnovi<br />
hidrofilnega matriksa<br />
zrnca:<br />
- gliklazid po 30 mg<br />
- kalcijev hidrogenfosfat<br />
dihidrat<br />
- maltodekstrin<br />
hidrofilni matriks:<br />
- vlakna iz hipromeloze:<br />
- z veliko viskoznostjo<br />
- z majhno viskoznostjo<br />
lubrikanta:<br />
- magnezijev stearat<br />
- brezvodni kolidni silikagel
Učinek hidrofilnega matriksa<br />
zrnca:<br />
- gliklazid po 30 mg<br />
hidrofilni matriks:<br />
- vlakna iz hipromeloze:<br />
- z veliko viskoznostjo<br />
- z majhno viskoznostjo
Glucotrol XL: prirejeno sproščanje na<br />
osnovi GITS sistema<br />
Gastrointestinal therapeutic system<br />
1<br />
Water enters the<br />
pill through a<br />
special<br />
semipermeable<br />
membrane<br />
2<br />
“Push” layer<br />
expands at a<br />
controlled rate<br />
3<br />
Glipizide in drug<br />
layer is forced out<br />
through a<br />
precisely drilled<br />
orifice at a<br />
controlled rate<br />
4<br />
Pill shell<br />
containing the<br />
“push” layer is<br />
excreted
Prandialni (hitri) izločevalci insulina<br />
“Prandialni regulatorji”<br />
Mehanizem delovanja<br />
Mesto delovanja<br />
↑ Izločanje insulina<br />
Beta celice pankreasa<br />
Znižanje HbA 1c 0.5 – 2.0%<br />
Insulin v krvi<br />
Glavni neželen učinek<br />
Vpliv na telesno težo<br />
Kratkotrajno (4h) ↑<br />
Hipoglikemija<br />
↑<br />
Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7: 625-631
Prandialna izločevalca insulina:<br />
repaglinid, nateglinid<br />
Glibenklamid<br />
CI<br />
O<br />
O<br />
H<br />
N<br />
O<br />
S<br />
O<br />
H H<br />
N N<br />
O<br />
Meglitinid<br />
Repaglinid<br />
(NovoNorm)<br />
N<br />
H<br />
N<br />
O<br />
H<br />
N<br />
O<br />
O<br />
OH<br />
O<br />
OH<br />
O<br />
D-phenylalanine<br />
Nateglinid<br />
(Starlix)<br />
H 2<br />
N<br />
HO<br />
H<br />
N<br />
O<br />
HO<br />
O<br />
O
Prandialna regulacija glikemije<br />
Plaszmska glukoza (mmol/l)<br />
16.7<br />
11.1<br />
5.6<br />
Postprandialni vrhovi hiperglikemije<br />
Hiperglikemija na tešče<br />
Normalno<br />
Prandialna regulacija<br />
“PRANDIALNI<br />
REGULATORJI”<br />
Repaglnid, nateglinid<br />
0<br />
0600 1200 1800 2400 0600<br />
Ura<br />
Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676–86
Prandialna regulacija glikemije<br />
Nateglinid vs glibenklamid<br />
Comparison between nateglinide and glyburide of<br />
the potentiation of insulin secretion from placebo<br />
Δinsulin (pmol/l)<br />
300<br />
250<br />
200<br />
150<br />
<strong>10</strong>0<br />
50<br />
• Change from baseline in insulin AUC (0–12 hours)<br />
after 8 weeks’ treatment<br />
Placebo (n=47)<br />
Glyburide<br />
<strong>10</strong> mg (n=47)<br />
Nateglinide<br />
120 mg (n=48)<br />
0<br />
–50<br />
0 2 4 6 8 <strong>10</strong> 12<br />
Time (hours)<br />
Incremental insulin AUC: glyburide 2-fold >nateglinide (pplacebo (p
Zaviralci alfa-glukozidaze – ključne lastnosti<br />
Mehanizem delovanja<br />
Mesto delovanja<br />
Znižanje HbA 1c<br />
Insulin v krvi<br />
Glavni neželen učinek<br />
Vpliv na telesno težo<br />
↓ Absorpcija glukoze v<br />
prebavilih<br />
Tanko črevo<br />
0.4 – 1.2%<br />
↔<br />
Flatulenca, meteorizem,<br />
diareja<br />
↔<br />
Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7: 625-631
Upočasnitev absorpcije OH z inibitorjem<br />
∝-glukozidaze<br />
Brez akarboze<br />
Z akarbozo<br />
Jejunum<br />
Ileum<br />
Ogljikovi hidrati<br />
OH absorpcija<br />
Jejunum<br />
Ileum<br />
OH absorpcija<br />
Brez akarboze<br />
Z akarbozo<br />
Duodenum Jejunum Ileum
Tiazolidindioni – ključne lastnosti<br />
Mehanizem delovanja<br />
↑↑ Občutljivost na inzulin<br />
(privzem glukoze v tkivih)<br />
Mesto delovanja<br />
Znižanje HbA 1c 1.0 – 1.4%<br />
↓ Produkcija glukoze v jetrih<br />
Maščobno tkivo, mišice,<br />
jetra<br />
Insulin v krvi<br />
Glavni neželen učinek<br />
Vpliv na telesno težo<br />
↓<br />
Edem, dilucijska anemija<br />
↑<br />
Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7: 625-631
Tiazolidindioni (TZD) – agonisti<br />
PPARγ<br />
O<br />
CH 3<br />
N<br />
N<br />
O<br />
Rosiglitazon (AVANDIA)<br />
S<br />
NH<br />
O<br />
GlaxoSmithKline<br />
Et<br />
O<br />
NH<br />
Takeda/Lilly<br />
N<br />
O<br />
Pioglitazon (ACTOS)<br />
S<br />
O<br />
Prirejeno - Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes 1998; 445: 1661-1669
Superdružina jedrnih receptorjev<br />
Receptor<br />
Tiroidni<br />
Steroidni<br />
Peroxisome proliferator<br />
activated receptorji (PPAR)<br />
Za retinoično<br />
kislino<br />
PPARα PPARδ ? PPARγ<br />
RAR RXR<br />
Ligand<br />
Ščitnični<br />
hormoni<br />
Steroidni<br />
hormoni<br />
Fibrati<br />
TZD<br />
9-cis<br />
retinoična<br />
kislina
Aktivacija PPARγ:<br />
PPARγ agonist<br />
(TZD)<br />
Retinoična kislina<br />
Protein<br />
synthesis<br />
Metabolični učinki<br />
Proliferacija M celic<br />
PPARγ<br />
RXR<br />
Genska<br />
transkripcija<br />
mRNA<br />
Prirejeno - Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1): S11-S19
TZD aktivirajo PPARγ v preadipocitih<br />
in adipocitih<br />
Preadipocit<br />
Adipocit<br />
Potenciranje<br />
z insulinom<br />
stimulrane<br />
diferenciacije<br />
Glukoza<br />
Glukoza<br />
Pojačana ekspresija specifičnih genov<br />
eg aP2,LPL,FAS,PEPCK<br />
Glukoza<br />
Pojačana ekspresija<br />
specifičnih genov, npr. za GLUT4<br />
PPARγ<br />
TZD
Aktivacija PPAR-γ v maščobnem tkivu:<br />
znižanje PMK → zmanjšanje insulinske rezistence<br />
TZD<br />
Znižanje TG<br />
PPAR-γ<br />
Manjša proizvodnja glukoze<br />
PMK v krvi<br />
Izboljšanje občutljivosti<br />
na insulin<br />
Majhni, na insulin občutljivi<br />
adipociti,<br />
Mediatorji (TNFa...), lipoliza itd.<br />
Znižanje TG<br />
& PKC<br />
Večji privzem glukoze
Vpliv PPAR-γ agonistov na trebušno<br />
debelost<br />
Trebušna<br />
debelost<br />
Visceralno<br />
maščevje
Rosiglitazon: potencial za vpliv na KV tveganje<br />
Hyperglycemia<br />
↓ hyperglycemia<br />
↑ HDL and Dyslipidemia ↓ sdLDL<br />
Hypertension ↓ BP<br />
Hypofibrinolysis<br />
↓ PAI-1<br />
Inflammation<br />
↓ CRP<br />
INSULIN RSG<br />
RESISTANCE<br />
↓ IR<br />
Microalbuminuria<br />
↓ microalbuminuria<br />
Endothelial<br />
↑dysfunction<br />
vascular reactivity<br />
Atherosclerosis, cardiovascular disease<br />
↓ Atherosclerosis, cardiovascular<br />
disease?<br />
Festa A, et al. Circulation 2000; <strong>10</strong>2:42–47.<br />
Reaven GM, et al. Annu Rev Med 1993; 44:121–131.
Insulin pri tipu 2– ključne lastnosti<br />
Mehanizem delovanja<br />
Mesto delovanja<br />
Znižanje HbA 1c<br />
Insulin v krvi<br />
Glavni neželen učinek<br />
Vpliv na telesno težo<br />
↓ Produkcija glukoze v jetrih<br />
↑ Utilizacija glukoze<br />
↓ Lipoliza<br />
Maščobno, mišično, jetrno<br />
tkivo<br />
1.5 – 2.0% +<br />
↑<br />
hipoglikemija<br />
↑↑
Peroralni antidiabetiki: stranski učinki<br />
Razred<br />
Insulin sekretagogi<br />
(sulfonilsečnine,<br />
glitnidi)<br />
Bigvanidi (metformin)<br />
Tiazolidindioni<br />
α-Glukozidazni<br />
inhibitorji<br />
Stranski učinki<br />
Porast telesne teže, hipoglikemija<br />
Gastrointestinalni; laktacidoza<br />
Porast telesne teže, zadrževanje tekočinedemi,dilucijska<br />
anemija; kongestivno srčno<br />
popuščanje;hipoglikemija v komb. s<br />
sulfonilsečnino<br />
Gastrointestinalni<br />
*
Metforminska laktacidoza<br />
Metformin<br />
Aerobni<br />
Anerobni metabolizem<br />
Laktat<br />
Acidoza<br />
Hipoksija<br />
(Disfunkcija<br />
srca, pljuč,<br />
cirkulacije)<br />
Akumulacija metformina<br />
(Renalna insuff)<br />
Slabo odstranjevanje laktata<br />
(Hepatocelularna insuff)
Glavne kontraindikacije za peroralna zdravila<br />
SU: hujša ledvična (razen glikvidon), jetrna odpoved<br />
Metf: ledvična, jetrna odpoved, hipoksija<br />
TZD: popuščanje srca, hujša ledvična, jetrna odpoved<br />
Akarboza: hujša jetrna odpoved?
Strategija antihiperglikemičnega<br />
zdravljenja pri tipu 2
Progresiven porast glikemije s časom<br />
⇒ Progresivno večja potreba po izdravljenju<br />
9<br />
8.4%<br />
8.7%<br />
Srednji HbA 1c (%)<br />
8<br />
7<br />
6<br />
0<br />
7.4%<br />
0 3 6 9<br />
20<br />
Leta<br />
HbA 1c v raziskavi UKPDS<br />
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.<br />
Lancet. 1998;352:837-853.<br />
Delovanje beta celice (%)<br />
<strong>10</strong>0<br />
80<br />
Progresivno popuščanje beta celice<br />
60<br />
(6.2% zgornja meja normale)<br />
40<br />
0<br />
–12<br />
12 18<br />
Dg DM2<br />
–<strong>10</strong> –8 –6 –4 –2 0 2 4 6<br />
Leta pred diagnozo<br />
Leta po diagnozi<br />
UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58
Učinek enega terapevtičnega ukrepa<br />
Brez zdravljenja<br />
HbA1c<br />
Učinek ukrepa<br />
Normalno območje HbA1c<br />
Leta bolezni
Princip stopenjskega<br />
zdravljenja pri tipu 2<br />
Ukrep 1<br />
Ukrep1+2<br />
Ukrep 1+2+3....<br />
Insulin<br />
HbA1c<br />
Raven za akcijo<br />
Ciljna raven<br />
Leta bolezni
Peroralni antidiabetiki:<br />
mehanizmi delovanja, učinek na HbA1c<br />
Razred<br />
Insulinski sekretagogi<br />
(sulfonilsečnine, glitinidi)<br />
Bigvanidi (metformin)<br />
Delovanje<br />
Spodbujajo izločanje<br />
insulina<br />
Zavirajo produkcijo glukoze<br />
v jetrih<br />
Znižanje HbA 1c<br />
%<br />
1.0-2.0<br />
1.0-2.0<br />
Tiazolidindioni<br />
Spodbujajo delovanje<br />
insulina v mišicah, maščevju<br />
in jetrih<br />
0.5-1.0<br />
α-glukozidazni inhibitorji Upočasnijo GI absorbcijo OH 0.5-1.0<br />
Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347:1342-1349.
Stopnje zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2<br />
Stopenjsko zdravljenje<br />
Dieta/<br />
fizična akt.<br />
POAD<br />
monoterapija<br />
kombinacija<br />
POAD<br />
+/- insulin<br />
Insulin<br />
Debeli:<br />
metformin<br />
Suhi:<br />
SU /glitinidi<br />
POAD = peroralni antidiabetik
Tradicionalni pristop v zdravljenju<br />
sladkorne bolezni tip 2<br />
Dieta<br />
POAD<br />
monoterapija<br />
POAD<br />
Monoterapija<br />
titracija<br />
POAD<br />
kombinacija<br />
POAD<br />
+ basalni insulin<br />
POAD/<br />
+ več injekcij insulina<br />
<strong>10</strong><br />
HbA 1c (%)<br />
9<br />
8<br />
7<br />
6<br />
Trajanje diabetesa
“Treat-to-target” pristop v zdravljenju glikemije:<br />
zgodnja uporaba zdravil in njihovih kombinacij,<br />
doseganje ciljne vrednosti HbA1c<br />
HbA 1c (%)<br />
<strong>10</strong><br />
9<br />
8<br />
Dieta<br />
POAD monoterapija<br />
POAD kombinacija<br />
POAD titracija<br />
POAD + bazalni insulin<br />
POAD/ + več injekcij<br />
insulina dnevno<br />
7<br />
6<br />
Trajanje diabetesa
Insulinska terapija pri tipu 2<br />
Enostavna terapija za neokretne starejše bolnike:<br />
NPH insulinom pred spanjem (A)<br />
(+ kasneje kratko delujoč insulin pred obroki?)<br />
Bifazični insulin (30 ali 40 % kratko del. ins.) (B)<br />
(1x ali 2x /dan)<br />
Zahtevnejši bolniki: insulin pred obroki in pred spanjem<br />
(ni razlike v primerjavi s tipom 1)<br />
(A)<br />
(B)<br />
Glukoza<br />
v krvi<br />
Glukoza<br />
v krvi<br />
Insulin<br />
v krvi<br />
Insulin<br />
v krvi<br />
Zajtrk Kosilo Večerja Spanje<br />
Zajtrk Kosilo Večerja Spanje
Multifaktorski vzrok nastanka kroničnih okvar<br />
pti tipu 2:<br />
+ Hipertenzija<br />
+ Kajenje<br />
+ Hipertenzija<br />
+ Kajenje<br />
Hiperglikemija + KV dejavniki tveganja<br />
+ Hipertenzija<br />
+ Kajenje<br />
+ Hipertenzija<br />
+ Kajenje<br />
+ Dislipidemija<br />
+ Drugi elementi MetS
Terapevtični cilji pri osebah s<br />
Parameter<br />
sladkorno boleznijo 2003<br />
Vrednost<br />
HbA1c (DCCT stand.) ≤ 6,1 %<br />
KS na tešče<br />
≤ 6,0 mmol/l<br />
Samok. KS na tešče 4,0 - 5,0 mmol/l<br />
Samok. KS pp<br />
4,0 - 7,5 mmol/l<br />
Krvni tlak<br />
< 130 / 80 mmHg<br />
Holesterol<br />
< 4,5 mmol/l<br />
LDL holesterol<br />
< 2,5 mmol/l<br />
European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice.<br />
Konsenz združenj: IDF Euro, EASD, EAS, EHN, ESC, ESH, ISBM, ESGP/FM.<br />
European Heart Journal 2003; 24:1601-<strong>10</strong>.
STENO 2(2): Nepopolna uspešnost doseganja<br />
terapevtičnih ciljev pri diabetikih tipa 2 z μA v 8 letih<br />
Bolniki (%)<br />
80<br />
70<br />
60<br />
50<br />
P
Primarni sestav (“compsite”) srčno-žilnih dogodkov<br />
85 dogodkov pri 35 “konvecionalnih” bolnikih (44%)<br />
33 dogodkov pri 19 “intenzivnih” bolnikih (24%)<br />
verjetnost za dogodek<br />
0.6<br />
0.5<br />
0.4<br />
0.3<br />
0.2<br />
0.1<br />
0.0<br />
No. at risk<br />
Conventional<br />
Intensive<br />
0<br />
18<br />
3<br />
80<br />
80<br />
Verjetnost za primarni (“composite”) dogodek<br />
12 36 54 24 73 91 36 <strong>10</strong> 12 48 14 16 60 18 20 72 21 23 84 25 27 96 29<br />
5 8 0 3 95 78 60 25 90 73 55 38 20<br />
72<br />
78<br />
70<br />
74<br />
63<br />
71<br />
Raven<br />
Meseci<br />
Months of Study<br />
59 50<br />
66 63<br />
tveganja 0.47 (0.24- 0.73); p=0.007<br />
44<br />
61<br />
41<br />
59<br />
13<br />
19<br />
31<br />
03<br />
Konvecionalna<br />
skupina<br />
↓ samo 53 % !<br />
Intenzivna<br />
skupina
Hipoglikemija
Iatrogena hipoglikemija<br />
⇐ Insulin<br />
⇐ Insulinski izločevalci<br />
(Sulfonlisečnine / hitri izloč.)
Hipoglikemija zaradi insulina!<br />
Vzroki:<br />
1. izpuščen obrok hrane<br />
(najpogosteje)<br />
2. telesna dejavnost<br />
(pogosto)<br />
3. prevelik odmerek insulina<br />
(redko)
Obrambni mehanizem zaščite možgan<br />
(protiuravnava s hormoni pri hipoglikemiji)<br />
Adrenergični alarm<br />
Adrenalin<br />
Hrana<br />
Regeneracija glikemije<br />
Glukoza iz jeter<br />
Glukagon
Klinična hipoglikemična reakcija<br />
“Hipoglikemija”<br />
Adrenergični simptomi<br />
in znaki<br />
Tahikardija<br />
Znojenje<br />
Tresenje rok<br />
Bledica<br />
Nevroglikopenični simptomi<br />
in znaki<br />
Težave s koncentracijo<br />
Lakota Nemir<br />
Zožena zavest Krči<br />
Smrt
Ukrepi zdravljenja hipoglikemije<br />
Lahka hipoglikemija (brez motnje zavesti, požiranja):<br />
•zaužiti cca 15 gr OH (npr. 2 dl mleka)<br />
+ ponovno čez 15 min, če znaki ne minejo<br />
Težka hipoglikemija (z motnjo zavesti):<br />
Potrebna je tuja (zdravniška) pomoč<br />
Glukoza 40 % Braun<br />
Glucagen 1 mg<br />
•glukoza i/v: 40 – 50 % glukoza, <strong>10</strong>0 - 200+ ml Hypo-Kit<br />
(dokler se bolnik ne zbudi, ali je KS cca <strong>10</strong> mmol/l)<br />
•če glukoza i/v ni možna - glukagon i/m: 1 mg + po 15 min pp.še 1 mg<br />
(skupno ne več od 2 mg zaradi bruhanja pri večjem odmerku).
Change language