返利凝25 毫克膜衣錠Revolade ™ 25mg film ... - 荷商葛蘭素史克

返 利 凝 25 毫 克 膜 衣 錠 Revolade 25mg film-coated tablets
Eltrombopag olamine
本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用
衛 署 藥 輸 字 第 025272 號
返 利 凝 50 毫 克 膜 衣 錠 Revolade 50mg film-coated tablets
Eltrombopag olamine
本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用
衛 署 藥 輸 字 第 025273 號
警 語 : 肝 毒 性 風 險
REVOLADE 可 能 引 發 肝 毒 性 :
開 始 施 予 REVOLADE 前 , 應 測 量 血 清 丙 胺 酸 轉 胺 酶 (ALT)、 天 門 冬 胺 酸 轉 胺
酶 (AST) 及 膽 紅 素 ; 劑 量 調 整 期 間 , 每 2 週 測 量 一 次 ; 確 立 穩 定 劑 量 後 , 每
月 測 量 一 次 。 若 膽 紅 素 升 高 , 則 必 須 檢 測 分 率 。
對 於 出 現 肝 功 能 指 數 異 常 者 , 須 在 3 至 5 日 內 重 複 測 量 , 以 評 估 血 清 肝 功 能 指
數 的 異 常 情 形 。 若 確 定 異 常 , 則 需 每 週 監 測 血 清 肝 功 能 指 數 , 直 到 異 常 解 除 、 穩
定 或 回 到 基 準 濃 度 為 止 。
若 ALT 濃 度 升 至 ≥ 正 常 值 上 限 (ULN) 的 3 倍 , 並 且 符 合 下 列 任 一 情 況 時 ,
應 停 用 REVOLADE:
• 持 續 惡 化 , 或
• 持 續 ≥ 4 週 , 或
• 伴 隨 直 接 膽 紅 素 (direct bilirubin) 升 高 , 或
• 伴 隨 肝 功 能 受 損 的 臨 床 症 狀 , 或 有 證 據 顯 示 肝 臟 代 償 失 調 。
2. 定 性 及 定 量 組 成
25 毫 克 錠 劑
每 顆 膜 衣 錠 含 有 相 當 於 25 mg 游 離 態 eltrombopag 的 eltrombopag olamine。
50 毫 克 錠 劑
每 顆 膜 衣 錠 含 有 相 當 於 50 mg 游 離 態 eltrombopag 的 eltrombopag olamine。
賦 形 劑
詳 細 賦 形 劑 清 單 , 請 見 6.1 章 節 。
1

3. 劑 型
膜 衣 錠 劑
25 mg 的 錠 劑 , 呈 圓 形 、 雙 面 凸 出 、 白 色 、 外 包 膜 衣 , 一 邊 刻 有 「GS NX3」 及
「25」。
50 mg 的 錠 劑 , 呈 圓 形 、 雙 面 凸 出 、 褐 色 、 外 包 膜 衣 , 一 邊 刻 有 「GS UFU」 及
「50」。
4. 臨 床 特 性
4.1 適 應 症
用 於 治 療 在 脾 臟 切 除 後 且 對 於 其 他 治 療 ( 例 如 : 類 固 醇 、 免 疫 球 蛋 白 等 ) 失 敗 之 成
年 慢 性 自 發 性 ( 免 疫 性 ) 血 小 板 缺 乏 紫 斑 症 (ITP) 患 者 , 或 對 於 不 適 合 進 行 脾 臟 切 除
之 成 年 慢 性 自 發 性 ( 免 疫 性 ) 血 小 板 缺 乏 紫 斑 症 (ITP) 患 者 之 第 二 線 治 療 。
4.2 劑 量 與 用 法
Eltrombopag 治 療 應 在 有 治 療 血 液 疾 病 經 驗 的 醫 師 監 督 下 來 進 行 。
必 須 以 病 患 個 別 地 的 血 小 板 計 數 為 基 礎 來 決 定 Eltrombopag 的 劑 量 需 求 。
Eltrombopag 的 治 療 目 標 不 是 使 血 小 板 計 數 正 常 化 , 而 是 維 持 血 小 板 計 數 (>
50,000/µl) 以 避 免 出 血 的 風 險 。
在 大 部 分 患 者 中 , 需 1 至 2 週 的 時 間 可 測 得 血 小 板 計 數 明 顯 的 增 加 ( 請 參 見 5.1
章 節 )。
成 人
Eltrombopag 的 建 議 起 始 劑 量 為 每 日 一 次 25 mg。
監 測 與 劑 量 調 整
在 開 始 使 用 Eltrombopag 後 , 請 視 需 要 調 整 劑 量 , 使 血 小 板 計 數 維 持 在 ≥ 50,000/µl,
以 減 低 出 血 風 險 。 每 日 劑 量 請 勿 超 過 50 mg。
在 接 受 Eltrombopag 的 期 間 內 , 應 定 期 監 測 臨 床 血 液 學 與 肝 功 能 檢 查 , 並 依 血 小
板 計 數 ( 如 表 1 所 示 ) 調 整 Eltrombopag 的 給 藥 療 程 。 在 Eltrombopag 治 療 的 期 間
內 , 應 每 週 評 估 全 血 球 計 數 (CBC), 包 括 血 小 板 計 數 與 周 圍 血 液 抹 片 , 直 到 達 到
穩 定 的 血 小 板 計 數 (≥ 50,000/µl 至 少 4 週 ) 為 止 。 之 後 應 每 個 月 應 蒐 集 CBC 資 料 ,
包 括 血 小 板 計 數 與 周 圍 血 液 抹 片 。
2

應 依 臨 床 上 地 指 示 , 使 用 最 低 的 有 效 給 藥 療 程 , 來 維 持 血 小 板 計 數 。
表 1 Eltrombopag 的 劑 量 調 整
血 小 板 計 數
劑 量 調 整 或 處 置
治 療 至 少 兩 周 後 血 小 板 計 數 < 可 增 加 每 日 劑 量 25mg 至 最 高 劑 量 每 日 50
50,000/µl
mg。
≥ 50,000/µl 至 150,000/µl 使 用 最 低 的 Eltrombopag 劑 量 和 / 或 伴 隨
的 ITP 治 療 以 維 持 血 小 板 計 數 以 避 免 或 減
少 出 血 。
>150,000/µl 至 250,000/µl 可 減 少 每 日 劑 量 25mg, 等 待 二 周 以 評 估 此
項 調 整 之 影 響 並 做 接 續 劑 量 調 整 。
> 250,000/µl 停 用 REVOLADE, 增 加 血 小 板 計 數 的 監 測
至 每 周 二 次 。
一 旦 血 小 板 計 數 ≤ 100,000/µl, 以 減 少 每 日
劑 量 25mg 重 新 展 開 治 療 。
Eltrombopag 的 給 予 可 以 附 加 於 其 他 的 ITP 藥 品 。 依 醫 學 上 適 當 性 , 調 整 併 用 的
ITP 藥 品 之 劑 量 , 以 避 免 在 Eltrombopag 治 療 期 間 過 度 增 加 血 小 板 的 量 。
在 考 慮 進 行 另 一 次 劑 量 調 整 前 , 至 少 等 待 2 週 , 以 觀 察 劑 量 調 整 對 患 者 血 小 板 反
應 的 任 何 影 響 。
無 論 增 加 或 減 低 劑 量 , 標 準 的 劑 量 調 整 均 為 每 日 一 次 25 mg。 不 過 , 少 數 病 患 可
能 需 要 在 不 同 的 日 子 合 併 使 用 不 同 強 度 的 膜 衣 錠 劑 型 。
中 止
如 果 經 過 為 期 4 週 、 每 日 1 次 50 mg 的 Eltrombopag 治 療 後 , 血 小 板 計 數 的 增 加
量 仍 不 足 以 預 防 具 臨 床 意 義 的 出 血 事 件 , 則 應 中 止 Eltrombopag 治 療 。
病 患 必 須 接 受 周 期 性 地 臨 床 評 估 而 且 必 須 由 治 療 的 醫 師 依 據 個 別 的 狀 況 決 定 治
療 的 持 續 。 當 中 止 治 療 時 , 會 有 血 小 板 低 下 再 復 發 的 可 能 ( 請 參 見 4.4 章 節 )。
腎 功 能 受 損
腎 功 能 受 損 的 病 患 無 須 調 整 劑 量 。 腎 功 能 受 損 的 病 患 應 小 心 使 用 Eltrombopag,
並 密 切 接 受 監 測 , 例 如 檢 測 血 清 肌 酐 酸 及 / 或 執 行 尿 液 分 析 。( 請 參 見 5.2 章 節 )。
嚴 重 腎 功 能 不 全 之 患 者 在 使 用 REVOLADE 時 應 小 心 使 用 並 且 可 以 考 慮 增 加 劑
量 。
肝 功 能 受 損
3

考 量 肝 功 能 不 全 之 平 均 全 身 性 暴 露 量 與 健 康 者 之 差 異 、REVOLADE 可 能 造 成 之
AST、ALT 與 膽 紅 素 增 加 之 不 良 反 應 及 缺 少 亞 洲 族 群 之 肝 功 能 不 全 者 之 療 效 與 安
全 性 資 料 , 對 於 中 度 或 重 度 肝 臟 功 能 不 全 的 患 者 (Child-Pugh ≥ 7) 不 應 使 用
Eltrombopag, 除 非 預 期 的 利 益 比 確 認 的 門 靜 脈 血 栓 風 險 更 重 要 。 若 須 使 用 於 這
類 病 患 應 考 慮 降 低 中 度 及 嚴 重 肝 功 能 不 全 者 之 起 始 劑 量 ( 雖 然 中 度 及 嚴 重 肝 功 能
不 全 者 在 單 次 給 藥 14 天 後 之 平 均 血 小 板 計 數 仍 低 於 健 康 者 )。
兒 童 族 群
由 於 尚 未 有 足 夠 的 安 全 性 及 療 效 資 料 ,REVOLADE 不 建 議 使 用 於 兒 童 與 18 歲
以 下 的 青 少 年 。
老 年 患 者
關 於 65 歲 以 上 之 患 者 使 用 Eltrombopag 的 資 料 相 當 有 限 。 在 Eltrombopag 的 臨 床
研 究 中 , 在 年 滿 65 歲 與 較 年 輕 的 受 試 者 中 ,Eltrombopag 的 安 全 性 整 體 而 言 並 無
臨 床 顯 著 差 異 。 在 其 他 已 報 導 的 臨 床 經 驗 中 , 並 未 在 老 年 與 年 輕 患 者 間 發 現 反 應
上 的 差 異 , 但 無 法 排 除 某 些 老 年 人 具 有 較 高 的 敏 感 性 。
使 用 方 法
該 錠 劑 應 被 口 服 給 予 。Eltrombopag 應 在 服 用 任 何 含 有 多 價 陽 離 子 的 物 品 至 少 4
小 時 之 前 或 之 後 服 用 , 例 如 : 制 酸 劑 、 乳 製 品 ( 或 其 他 含 有 鈣 離 子 的 食 物 ) 或 含 有
多 價 陽 離 子 的 礦 物 質 補 充 劑 ( 例 如 : 鐵 、 鈣 、 鎂 、 鋁 、 硒 、 鋅 ) ( 請 參 見 4.5 及 5.2
章 節 )。
4.3 禁 忌 症
對 於 Eltrombopag 或 是 任 何 其 中 配 方 過 敏 的 病 患 。
4.4 警 語 及 注 意 事 項
應 藉 由 排 除 其 他 臨 床 領 域 引 起 血 小 板 過 低 的 症 狀 , 來 確 認 成 人 及 老 年 人 ITP 的 診
斷 。 應 在 疾 病 的 進 程 及 治 療 中 考 慮 執 行 骨 髓 抽 取 及 切 片 , 特 別 是 在 60 歲 以 上 的
病 人 伴 隨 有 全 身 性 的 症 狀 或 不 正 常 的 徵 象 者 。
尚 未 確 立 在 其 他 血 小 板 過 低 症 狀 ( 包 括 化 學 治 療 誘 發 的 血 小 板 過 低 症 與 骨 髓 發 育
不 良 症 候 群 (MDS)) 中 使 用 Eltrombopag 時 的 效 力 與 安 全 性 。
目 前 使 用 6 個 月 以 上 的 安 全 資 料 非 常 有 限 。
肝 毒 性 風 險 :
使 用 Eltrombopag 可 能 會 引 起 異 常 的 肝 功 能 。 在 Eltrombopag 的 臨 床 試 驗 中 , 曾
4

觀 察 到 血 清 丙 胺 酸 轉 胺 酶 (ALT)、 天 門 冬 胺 酸 轉 胺 酶 (AST) 與 膽 紅 素 的 增 加 ( 請 參
見 4.8 章 節 )。
這 些 發 現 大 部 分 均 為 輕 微 的 (1 至 2 級 )、 可 逆 且 未 伴 隨 代 表 肝 功 能 障 礙 的 臨 床 顯
著 症 狀 。 在 三 個 以 安 慰 劑 為 對 照 的 研 究 中 , 有 一 位 使 用 Eltrombopag 與 一 位 使 用
安 慰 劑 治 療 的 患 者 發 生 第 四 級 的 肝 功 能 檢 驗 異 常 。
在 開 始 使 用 Eltrombopag 之 前 和 劑 量 調 整 期 間 每 2 週 一 次 , 以 及 劑 量 穩 定 後 每 月
一 次 , 需 測 量 血 清 ALT、AST、 膽 紅 素 濃 度 。 若 為 評 估 異 常 的 血 清 肝 臟 檢 驗 , 需
在 3 至 5 天 內 重 複 進 行 檢 驗 。 如 果 確 認 出 現 異 常 , 持 續 監 測 血 清 肝 臟 檢 驗 , 直 到
異 常 緩 解 、 穩 定 或 回 復 到 基 礎 值 (baseline level) 為 止 。
如 果 ALT 濃 度 增 加 (≥ 3 倍 正 常 值 上 限 [ULN]) 並 且 :
持 續 惡 化 , 或
持 續 出 現 ≥ 4 週 , 或
伴 隨 直 接 膽 紅 素 增 加 , 或
伴 隨 肝 損 傷 的 臨 床 症 狀 或 有 證 據 顯 示 肝 臟 代 償 失 調 ,
則 須 停 用 Eltrombopag。
在 有 肝 臟 疾 病 的 患 者 身 上 使 用 Eltrombopag 時 需 格 外 注 意 。
血 栓 / 血 栓 併 發 症 :
ITP 患 者 可 能 會 出 現 血 栓 / 血 栓 併 發 症 事 件 。 血 小 板 計 數 超 過 正 常 範 圍 代 表 理 論 上
具 有 血 栓 / 血 栓 併 發 症 的 風 險 。 在 Eltrombopag 臨 床 試 驗 中 , 曾 在 血 小 板 計 數 偏 低
與 正 常 的 病 患 中 , 觀 察 到 血 栓 栓 塞 性 反 應 。 對 已 知 具 有 血 栓 危 險 因 子 包 括 但 不 限
於 遺 傳 因 子 ( 例 如 : 凝 血 第 5 因 子 變 異 [Factor V Leiden]) 或 後 天 的 危 險 因 子 ( 例 如 :
ATIII 缺 乏 症 、 抗 磷 脂 症 候 群 )、 年 邁 、 長 期 臥 床 不 動 、 惡 性 腫 瘤 、 避 孕 藥 及 賀 爾
蒙 取 代 療 法 、 手 術 / 外 傷 、 肥 胖 及 抽 菸 的 患 者 使 用 Eltrombopag 時 需 注 意 。 若 血 小
板 計 數 超 過 目 標 值 , 應 密 切 監 測 血 小 板 計 數 , 並 考 慮 減 低 劑 量 或 中 止 Eltrombopag
治 療 ( 請 參 見 4.2 章 節 )。 對 於 有 血 栓 事 件 風 險 的 病 人 , 無 論 其 病 因 為 何 , 應 考 量
其 利 益 及 風 險 平 衡 。
為 了 對 患 有 慢 性 肝 病 患 者 準 備 進 行 侵 略 性 醫 療 處 理 , 接 受 每 日 1 次 75 mg
Eltrombopag 兩 周 後 , 有 發 現 血 栓 事 件 風 險 (TEEs) 的 增 加 。 因 此 ,Eltrombopag 不
應 使 用 於 中 度 至 重 度 肝 功 能 受 損 (Child-Pugh score ≥ 7) 的 病 患 , 除 非 預 期 的 利 益
比 確 認 的 門 靜 脈 血 栓 風 險 更 重 要 ( 請 參 見 4.2、4.8 章 節 )。
停 用 REVOLADE 後 發 生 出 血 :
當 停 止 Eltrombopag 治 療 很 可 能 再 出 現 血 小 板 低 下 。 大 部 分 病 患 在 停 用
Eltrombopag 後 2 週 內 , 血 小 板 計 數 會 回 復 基 礎 水 平 , 這 將 會 造 成 出 血 風 險 增 加 ,
5

且 可 能 會 使 某 些 患 者 發 生 出 血 。 如 果 在 患 者 服 用 抗 凝 血 劑 或 抗 血 小 板 劑 時 停 用
Eltrombopag, 其 出 血 風 險 會 增 加 。 建 議 當 停 止 Eltrombopag 治 療 時 , 應 根 據 現 行
治 療 準 則 重 新 給 予 ITP 治 療 。 額 外 的 醫 療 處 置 可 能 包 括 中 斷 抗 凝 血 劑 及 / 或 抗 血
小 板 劑 、 逆 轉 抗 凝 血 劑 (reversal of anticoagulation) 或 補 充 血 小 板 。 在 停 用
Eltrombopag 後 , 必 須 每 週 監 測 血 小 板 計 數 持 續 4 週 。
骨 髓 網 狀 蛋 白 (Reticulin) 形 成 及 骨 髓 纖 維 化 的 風 險 :
Eltrombopag 有 可 能 會 增 加 骨 髓 中 網 狀 蛋 白 的 發 展 與 形 成 的 風 險 。 這 類 相 關 研 究
的 結 果 ( 包 括 其 他 的 血 小 板 生 長 因 子 (TPO) 受 體 致 效 劑 ) 尚 未 被 確 認 。
在 開 始 使 用 Eltrombopag 前 , 詳 細 檢 查 周 邊 血 液 抹 片 , 以 建 立 細 胞 型 態 學 異 常 的
基 礎 水 平 。 在 找 出 Eltrombopag 的 穩 定 劑 量 後 , 每 月 進 行 一 次 全 血 球 計 數 (CBC)
加 上 白 血 球 (WBC) 分 類 計 數 。 如 果 觀 察 到 不 成 熟 或 發 育 不 良 的 細 胞 , 請 檢 查 周 圍
血 液 抹 片 是 否 出 現 新 的 或 惡 化 的 型 態 學 異 常 ( 例 如 : 淚 滴 狀 與 有 核 的 紅 血 球 細 胞 、
不 成 熟 的 白 血 球 細 胞 ) 或 血 球 減 少 症 。 如 果 病 患 出 現 新 的 或 惡 化 的 型 態 學 異 常 或
血 球 減 少 症 , 請 停 止 Eltrombopag 的 治 療 , 並 考 慮 進 行 骨 髓 切 片 , 包 括 纖 維 染 色 。
惡 性 腫 瘤 與 惡 性 腫 瘤 惡 化 :
TPO-R 致 效 劑 是 生 長 因 子 , 其 可 以 誘 使 血 小 板 生 成 源 祖 細 胞 擴 增 (expansion)、 分
化 和 生 產 血 小 板 。TPO-R 主 要 在 骨 髓 系 統 (myeloid lineage) 中 的 細 胞 表 面 表 現 。
對 於 TPO-R 致 效 劑 , 理 論 上 具 有 可 能 會 刺 激 既 有 之 血 液 性 惡 性 腫 瘤 發 生 惡 化 的
可 能 , 例 如 骨 髓 發 育 不 良 症 候 群 (MDS)。
白 內 障 :
Eltrombopag 的 毒 理 學 研 究 曾 在 齧 齒 目 動 物 身 上 觀 察 到 白 內 障 ( 請 參 見 5.3 章 節 )。
並 不 清 楚 此 發 現 的 臨 床 相 關 性 。 建 議 例 行 性 地 監 測 患 者 的 白 內 障 。
對 Eltrombopag 反 應 減 少 :
當 在 建 議 劑 量 範 圍 內 的 Eltrombopag 療 法 出 現 反 應 減 少 或 是 無 法 維 持 血 小 板 反 應
的 情 況 , 應 立 即 檢 查 造 成 的 原 因 , 包 括 骨 髓 網 狀 蛋 白 增 加 。
4.5 與 其 他 藥 物 的 交 互 作 用 及 其 他 種 類 的 交 互 作 用
Eltrombopag 與 其 他 藥 物 的 交 互 作 用
HMG CoA reductase 抑 制 劑
體 外 研 究 證 實 Eltrombopag 並 非 有 機 陰 離 子 運 送 蛋 白 胜 肽 OATP1B1 的 受 質 , 但
為 該 運 送 蛋 白 的 抑 制 劑 。 體 外 研 究 也 證 實 Eltrombopag 為 乳 癌 抗 性 蛋 白 (BCRP)
的 受 質 與 抑 制 劑 。 在 一 項 針 對 39 位 健 康 成 年 受 試 者 進 行 的 臨 床 試 驗 中 , 每 天 連
續 服 用 Eltrombopag 75mg 5 天 後 , 給 予 單 劑 10mg rosuvastatin (BCRP 和
6

OATP1B1 的 受 質 ), 其 rosuvastatin 血 漿 C max 增 加 103% (90% CI: 82%, 126%),
並 使 AUC 0-∞ 增 加 55% (90% CI: 42%, 69%)。 亦 可 同 樣 地 預 期 與 其 他 HMG CoA
reductase 抑 制 劑 的 交 互 作 用 。 當 與 Eltrombopag 併 用 時 , 應 考 慮 將 statins 劑 量 降
低 並 且 對 statin 的 副 作 用 進 行 小 心 地 監 控 。
在 rosuvastatin 交 互 作 用 研 究 之 次 族 群 分 析 中 , 會 使 亞 洲 人 之 血 漿 rosuvastatin 的
AUC 0-∞ 增 加 32%, 並 使 C max 增 加 61%。 併 用 rosuvastatin 和 其 他 OATP1B1 與
BCRP 受 質 時 應 小 心 使 用 。
OATP1B1 與 BCRP 受 質 :
併 用 Eltrombopag 與 OATP1B1 ( 如 : methotrexate) 與 BCRP ( 如 : topotecan 和
methotrexate) 受 質 時 應 小 心 使 用 。
細 胞 色 素 P450 受 質 :
在 使 用 人 類 肝 臟 微 粒 體 的 研 究 中 ,Eltrombopag ( 高 達 100 μM) 於 活 體 外 並 不 會 抑
制 CYP450 酵 素 1A2、2A6、2C19、2D6、2E1、3A4/5 及 4A9/11; 使 用 paclitaxel
與 diclofenac 作 為 探 測 受 質 進 行 測 量 時 , 其 為 CYP2C8 與 CYP2C9 的 抑 制 劑 。24
位 健 康 男 性 受 試 者 連 續 7 天 每 天 使 用 1 次 Eltrombopag 75 mg, 並 未 抑 制 或 誘 發
體 內 1A2 (caffeine)、2C19 (omeprazole)、2C9 (flurbiprofen) 或 3A4 (midazolam) 探
測 受 質 的 代 謝 。 當 併 用 Eltrombopag 與 CYP450 的 受 質 時 , 預 期 並 不 會 出 現 臨 床
顯 著 的 交 互 作 用 。
尿 苷 二 磷 酸 葡 醛 酸 轉 移 酶 (UGTs):
體 外 試 驗 顯 示 eltrombopag 是 UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、
UGT2B7 及 UGT2B15 的 抑 制 劑 , 這 些 酵 素 參 與 多 種 藥 物 的 代 謝 , 例 如
acetaminophen、 麻 醉 性 藥 物 及 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 (NSAID)。 併 用 REVOLADE
產 生 的 抑 制 作 用 , 增 加 這 些 UGT 受 質 藥 物 之 全 身 暴 露 量 的 可 能 性 , 尚 未 經 臨 床
試 驗 確 立 。 當 上 述 藥 物 併 用 REVOLADE 時 , 應 監 控 患 者 是 否 出 現 上 述 藥 物 過
量 的 病 徵 及 症 狀 。
其 他 藥 物 對 Eltrombopag 的 影 響
體 外 試 驗 證 實 ,UGT1A1 及 UGT1A3 和 REVOLADE 的 葡 萄 糖 醛 酸 反 應 有 關 。
REVOLADE 併 用 中 或 強 效 抑 制 劑 或 誘 發 劑 , 對 REVOLADE 全 身 暴 露 量 的 影
響 , 尚 未 經 臨 床 試 驗 確 立 。 當 REVOLADE 併 用 此 類 UGT1A1 或 UGT1A3 之
中 或 強 效 抑 制 劑 時 , 應 監 控 患 者 是 否 出 現 REVOLADE 過 量 的 病 徵 及 症 狀 。
多 價 陽 離 子 ( 螯 合 作 用 ):
Eltrombopag 會 與 多 價 陽 離 子 發 生 螫 合 , 例 如 : 鐵 、 鈣 、 鎂 、 鋁 、 硒 、 鋅 。 投 予
7

單 一 劑 量 Eltrombopag 75mg 併 用 一 種 含 多 價 陽 離 子 的 制 酸 劑 ( 氫 氧 化 鋁 1524 mg、
碳 酸 鎂 1425 mg), 會 使 血 漿 Eltrombopag 的 AUC 0-∞ 降 低 約 70% (90% CI: 64%,
76% ) 及 C max 降 低 約 70% (90% CI: 62%, 76% )。 制 酸 劑 、 乳 製 品 與 其 他 含 有 多 價
陽 離 子 的 產 品 ( 例 如 礦 物 質 補 充 劑 ), 至 少 應 與 Eltrombopag 間 隔 4 小 時 使 用 , 以
避 免 因 螯 合 作 用 而 顯 著 降 低 Eltrombopag 的 吸 收 ( 請 參 見 4.2 章 節 )。
食 物 交 互 作 用 :
服 用 單 劑 50 mg 之 Eltrombopag 搭 配 包 括 乳 製 品 在 內 的 標 準 高 熱 量 、 高 脂 肪 早 餐 ,
會 降 低 血 漿 Eltrombopag 之 AUC 0-∞ 達 59% (90% CI:54%、64%) 及 C max 達 65%
(90% CI:59%、70%)。 含 鈣 量 低 的 食 物 [ 鈣

據 。
在 一 項 產 前 及 產 後 發 展 毒 性 試 驗 中 , 給 予 懷 孕 大 鼠 (F0) 人 類 臨 床 暴 露 量 2 倍
的 藥 物 ( 根 據 AUC), 並 未 觀 察 到 對 母 體 生 育 功 能 或 子 代 (F1) 的 發 展 有 任 何 不
良 影 響 。 子 代 (F1) 的 血 漿 中 發 現 Eltrombopag。 給 予 F0 母 鼠 藥 物 後 , 幼 鼠 的
血 漿 濃 度 會 隨 著 劑 量 增 加 ( 根 據 AUC, 相 當 於 人 類 臨 床 暴 露 量 的 0.8 及 2 倍 )。
哺 乳
目 前 不 清 楚 Eltrombopag/ 其 代 謝 物 是 否 會 從 母 乳 排 出 。 動 物 試 驗 已 經 顯 示
Eltrombopag 可 能 由 乳 汁 排 除 ( 請 參 見 5.3 章 節 ), 因 此 , 無 法 排 除 其 吸 吮 幼 兒 的
風 險 。 在 決 定 停 止 哺 乳 或 停 用 Eltrombopag 時 , 應 將 Eltrombopag 對 母 親 的 重
要 性 以 及 哺 乳 對 幼 兒 的 效 益 列 入 考 量 。
4.7 對 駕 駛 及 機 械 操 作 能 力 的 影 響
目 前 尚 未 研 究 REVOLADE 對 於 駕 駛 表 現 或 操 作 機 械 能 力 的 影 響 。
4.8 不 良 反 應
在 3 個 控 制 (controlled) 及 2 個 未 控 制 (uncontrolled) 的 臨 床 試 驗 中 , 根 據 對 所 有 慢
性 ITP 病 患 的 分 析 , 所 有 接 受 Eltrombopag 治 療 之 受 試 者 , 其 全 部 不 良 反 應 的 發
生 率 為 82% (367/446)。 在 此 試 驗 族 群 中 , 平 均 接 受 Eltrombopag 的 持 續 時 間 為
304 天 而 patient year’s exposure 為 377。
下 列 這 些 是 試 驗 主 持 人 認 為 與 治 療 相 關 的 不 良 反 應 (N=446), 依 MedDRA 身 體 器
官 系 統 分 類 與 發 生 頻 率 將 不 良 反 應 列 於 下 方 。 使 用 的 頻 率 類 別 為 :
極 常 見 ≥ 10 分 之 1
常 見 ≥ 100 分 之 1 且 < 10 分 之 1
不 常 見 ≥ 1,000 分 之 1 且 < 100 分 之 1
罕 見 ≥ 10,000 分 之 1 且 < 1,000 分 之 1
極 罕 見 < 10,000 分 之 1
未 知 現 有 資 料 無 法 預 測 其 發 生 頻 率
感 染 及 寄 生 蟲 感 染
不 常 見 咽 喉 炎 、 泌 尿 道 感 染 、 流 行 性 感 冒 、 鼻 咽 炎 、 口 腔 疱 疹 、
肺 炎 、 鼻 竇 炎 、 扁 桃 腺 炎 、 上 呼 吸 道 感 染
良 性 腫 瘤 、 惡 性 腫 瘤 及 未 區 分 的 ( 包 括 囊 腫 和 息 肉 )
不 常 見
乙 狀 結 腸 癌
血 液 及 淋 巴 系 統
9

不 常 見
貧 血 、 紅 血 球 大 小 不 等 症 、 嗜 伊 紅 性 白 血 球 增 多 、 溶 血 性 貧
血 、 白 血 球 增 多 、 髓 細 胞 增 多 、 血 小 板 低 下 、 血 紅 蛋 白 增 加 、 帶 狀 嗜 中 性 白 血 球
數 增 加 、 血 紅 蛋 白 減 少 、 出 現 骨 髓 球 、 血 小 板 數 增 加 、 白 血 球 數 減 少
免 疫 系 統
不 常 見
過 敏
代 謝 及 營 養
不 常 見
酸 增 加
厭 食 、 低 血 鉀 、 食 慾 降 低 、 食 慾 增 加 、 痛 風 、 低 血 鈣 、 血 液 尿
精 神 疾 病
常 見
不 常 見
失 眠
睡 眠 障 礙 、 焦 慮 、 憂 鬱 、 冷 漠 、 情 緒 變 化 、 哭 泣
神 經 系 統
極 常 見
常 見
頭 痛
感 覺 異 常
不 常 見 頭 暈 、 味 覺 障 礙 、 感 覺 異 常 、 嗜 眠 、 偏 頭 痛 、 顫 抖 、 平 衡 障 礙 、
感 覺 遲 鈍 、 輕 偏 癱 、 預 兆 偏 頭 痛 、 周 邊 神 經 病 變 、 周 邊 感 覺 神 經 病 變 、 言 語 障 礙 、
中 毒 性 神 經 病 變 、 血 管 性 頭 痛
眼 睛 疾 病
常 見
白 內 障 、 眼 乾
不 常 見
視 力 模 糊 、 水 晶 體 混 濁 、 散 光 、 皮 質 性 白 內 障 、 結 膜 出 血 、 眼
痛 、 淚 水 增 加 、 視 網 膜 出 血 、 視 網 膜 色 素 上 皮 症 、 視 力 減 少 、 視 覺 受 損 、 視 力 檢
查 失 常 、 瞼 炎 及 乾 性 角 膜 結 膜 炎
耳 朵 和 內 耳 疾 病
不 常 見
耳 朵 痛 、 眩 暈
心 臟 疾 病
不 常 見
心 搏 過 速 、 急 性 心 肌 梗 塞 、 心 血 管 異 常 、 發 紺 、 心 悸 、 竇 性 心
搏 過 速 、 心 電 圖 QT 間 期 延 長
血 管 疾 病
10

不 常 見
紅 、 血 腫
深 層 靜 脈 栓 塞 、 高 血 壓 、 栓 塞 、 熱 潮 紅 、 血 栓 性 淺 靜 脈 炎 、 臉
呼 吸 道 、 胸 部 和 縱 膈 異 常
不 常 見 鼻 出 血 、 肺 動 脈 栓 塞 、 肺 梗 塞 、 咳 嗽 、 鼻 部 不 適 、 口 咽 部 水 泡 、
口 咽 痛 、 竇 異 常 、 睡 眠 窒 息 症
胃 腸 道 異 常
常 見
噁 心 、 腹 瀉 、 便 秘 、 上 腹 痛
不 常 見 腹 部 不 適 、 腹 脹 、 口 乾 、 消 化 不 良 、 嘔 吐 、 腹 痛 、 牙 齦 流 血 、
舌 痛 、 痔 瘡 、 口 腔 出 血 、 腹 部 觸 痛 、 糞 便 變 色 、 脹 氣 、 食 物 中 毒 、 腸 蠕 動 增 多 、
嘔 血 、 口 腔 不 適
肝 膽 異 常
常 見 天 門 冬 胺 酸 轉 胺 酶 濃 度 增 加 * 、 丙 胺 酸 轉 胺 酶 濃 度 增 加 * 、 膽 紅
素 增 加 、 高 膽 紅 素 血 症 、 肝 功 能 異 常
不 常 見
膽 汁 鬱 滯 、 肝 功 能 損 害 (Hepatic lesion)、 肝 炎
*
儘 管 只 有 很 低 的 頻 率 , 但 是 天 門 冬 胺 酸 轉 胺 酶 濃 度 和 丙 胺 酸 轉 胺 酶 濃 度 還 是 有
可 能 同 時 增 加 。
皮 膚 和 皮 下 組 織 異 常
常 見
皮 疹 、 搔 癢 、 禿 髮
不 常 見 瘀 血 、 多 汗 、 全 身 搔 癢 、 蕁 麻 疹 、 皮 膚 病 、 瘀 點 、 冷 汗 、 紅 斑 、
黑 皮 症 、 夜 汗 、 色 素 異 常 、 皮 膚 顏 色 異 常 、 皮 膚 脫 屑 、 臉 腫
肌 肉 骨 骼 和 結 締 組 織 異 常
常 見
不 常 見
關 節 痛 、 肌 肉 痠 痛 、 肌 肉 痙 攣 、 骨 頭 痛
肌 力 減 弱 、 四 肢 疼 痛 、 感 覺 沉 重
腎 臟 和 泌 尿 系 統 異 常
不 常 見
腎 衰 竭 、 白 血 球 尿 、 狼 瘡 腎 炎 、 夜 尿 、 蛋 白 尿 、 血 中 尿 素 增
加 、 血 中 肌 酐 酸 增 加 、 尿 液 蛋 白 與 肌 酐 酸 比 率 增 加
全 身 性 症 狀 及 投 藥 部 位
常 見
疲 勞 、 周 邊 水 腫
11

不 常 見 胸 痛 、 感 覺 熱 、 疼 痛 、 血 管 穿 刺 部 位 出 血 、 無 力 、 緊 張 不 安 、
診 斷 欠 明 之 不 適 、 傷 口 感 染 、 類 流 感 疾 病 、 不 適 、 黏 膜 感 染 、 非 心 因 性 胸 痛 、 發
熱 、 異 物 感
檢 驗 報 告
不 常 見
血 中 白 蛋 白 增 加 、 血 中 鹼 性 磷 酸 酶 增 加 、 總 蛋 白 增 加 、 體 重
增 加 、 血 中 白 蛋 白 減 少 、 尿 液 PH 值 增 加
損 傷 、 中 毒 和 因 醫 療 處 置 造 成 的 併 發 症
不 常 見
挫 傷 、 曬 傷
血 栓 事 件 (TEEs)
在 3 個 控 制 及 2 個 未 控 制 的 臨 床 試 驗 中 , 在 接 受 Eltrombopag 治 療 的 慢 性 ITP 病
患 (n=446) 之 中 , 有 17 位 受 試 者 經 歷 到 19 例 血 栓 事 件 , 其 中 包 括 ( 依 遞 減 之 順 序 )
深 層 靜 脈 栓 塞 (n=6)、 肺 動 脈 栓 塞 (n=6)、 急 性 心 肌 梗 塞 (n=2)、 腦 血 管 梗 塞 (n=2)、
栓 塞 (n=1) ( 請 參 見 4.4 章 節 )。
在 一 個 以 安 慰 劑 為 對 照 組 試 驗 中 , 針 對 選 擇 侵 略 性 醫 療 處 理 給 予 二 周 的 預 先 治 療
後 , 在 261 位 慢 性 肝 病 患 者 中 有 6 位 經 歷 了 7 件 門 靜 脈 系 統 的 血 栓 事 件 。 一 位 另
外 的 病 患 , 在 最 後 一 劑 試 驗 用 藥 給 予 20 天 後 發 展 成 心 肌 梗 塞 , 該 試 驗 尚 未 解 盲 。
停 用 治 療 後 的 血 小 板 減 少
在 3 個 對 照 控 制 的 臨 床 試 驗 中 ,Eltrombopag 組 及 對 照 劑 組 分 別 有 8% 及 8% 的
患 者 , 在 停 止 治 療 後 出 現 血 小 板 數 暫 時 低 於 基 期 的 情 形 ( 請 參 見 4.4 章 節 )。
增 加 骨 髓 網 狀 蛋 白
研 究 計 畫 過 程 中 , 沒 有 受 試 者 顯 示 臨 床 意 義 (clinically relevant) 之 骨 髓 異 常 或 表 示
骨 髓 功 能 不 良 之 臨 床 發 現 。 有 一 位 病 患 , 因 為 骨 髓 網 狀 蛋 白 而 停 用 Eltrombopag
治 療 ( 請 參 見 4.4 章 節 )。
4.9 過 量
在 劑 量 過 高 的 情 況 下 , 血 小 板 計 數 可 能 會 大 量 增 加 並 導 致 血 栓 性 / 血 栓 栓 塞 性 併
發 症 。 在 劑 量 過 高 的 情 況 下 , 應 考 慮 口 服 含 有 金 屬 陽 離 子 的 製 劑 , 例 如 鈣 、 鋁 或
鎂 製 劑 , 以 和 Eltrombopag 進 行 螫 合 以 限 制 吸 收 量 。 嚴 密 監 測 血 小 板 計 數 。 依 據
劑 量 與 用 法 的 建 議 , 以 Eltrombopag 重 新 開 始 治 療 ( 請 參 見 4.2 章 節 )。
在 臨 床 試 驗 中 , 曾 有 一 例 劑 量 過 高 報 告 , 該 病 患 服 用 5000 mg 之 Eltrombopag。
通 報 的 不 良 反 應 包 括 輕 度 皮 疹 、 暫 時 性 的 心 搏 過 慢 、ALT 及 AST 濃 度 上 升 與 疲
勞 。 在 服 藥 後 第 2 天 至 第 18 天 , 測 得 的 肝 臟 酵 素 的 高 峰 值 , 其 中 AST 為 1.6 倍
12

ULN、ALT 為 3.9 倍 ULN、 總 膽 紅 素 為 2.4 倍 ULN。 在 服 藥 後 第 18 天 , 血 小 板
計 數 為 672,000/μl, 最 高 血 小 板 計 數 則 為 929,000/μl。 所 有 不 良 反 應 在 治 療 後 均
得 到 緩 解 而 無 後 遺 症 。
因 為 Eltrombopag 的 腎 臟 排 除 並 不 顯 著 , 且 會 與 血 漿 蛋 白 高 度 結 合 , 故 預 期 血 液
透 析 並 非 增 加 Eltrombopag 清 除 的 有 效 方 法 。
5. 藥 理 學 特 性
5.1 藥 效 學
藥 物 分 類 : 抗 出 血 劑 。ATC code: B02BX 05。
作 用 機 轉
血 小 板 生 長 因 子 (TPO) 是 調 節 巨 核 細 胞 分 化 與 血 小 板 生 成 的 主 要 細 胞 激 素 , 也 是
血 小 板 生 長 因 子 受 體 (TPO-R) 的 內 生 性 配 體 。Eltrombopag 會 與 人 類 TPO-R 細 胞
膜 間 嵌 合 區 域 產 生 交 互 作 用 , 並 誘 發 與 內 生 性 血 小 板 生 長 因 子 (TPO) 相 似 但 不 同
的 訊 息 路 徑 , 進 而 誘 發 源 自 骨 髓 源 祖 細 胞 之 巨 核 細 胞 的 增 生 與 分 化 。
臨 床 研 究
已 在 兩 篇 隨 機 分 配 、 雙 盲 、 安 慰 劑 對 照 的 研 究 (RAISE TRA102537 與 TRA100773B)
以 及 兩 篇 開 放 性 研 究 (REPEAT TRA108057 與 EXTEND TRA105325) 中 , 評 估
Eltrombopag 在 曾 接 受 治 療 之 慢 性 ITP 成 人 患 者 中 的 安 全 性 與 療 效 。 整 體 而 言 ,
有 277 位 患 者 接 受 Eltrombopag 至 少 6 個 月 , 有 202 位 患 者 接 受 Eltrombopag 至
少 1 年 。
雙 盲 、 安 慰 劑 對 照 研 究
RAISE: 共 有 197 位 受 試 者 以 2:1 的 比 例 隨 機 分 配 至 Eltrombopag 組 (n=135) 與
安 慰 劑 組 (n=62), 並 以 脾 切 除 術 狀 態 、 基 期 使 用 ITP 藥 物 與 基 期 血 小 板 計 數 進 行
分 層 。 在 接 受 治 療 的 6 個 月 期 間 , Eltrombopag 的 劑 量 可 依 個 人 的 血 小 板 計 數 進
行 調 整 。 所 有 的 受 試 者 皆 是 以 Eltrombopag 50mg 做 為 起 始 治 療 , 從 第 29 天 到 治
療 結 束 , 有 15 到 28% 以 Eltrombopag 治 療 的 患 者 維 持 在 ≤ 25 mg,29 到 53% 的 患
者 接 受 75 mg。
此 外 , 受 試 者 可 逐 步 停 用 併 用 的 ITP 藥 物 並 依 當 地 的 照 護 標 準 使 用 援 救 治 療 。 在
各 治 療 組 皆 有 超 過 一 半 的 所 有 患 者 先 前 曾 接 受 ≥ 3 種 的 ITP 治 療 , 以 及 36% 的 患
者 先 前 曾 接 受 脾 切 除 術 。
兩 個 治 療 組 之 基 期 的 血 小 板 計 數 中 位 數 都 為 16,000/μl ,Eltrombopag 治 療 組 從 第
15 天 起 的 所 有 治 療 回 診 , 其 血 小 板 計 數 中 位 數 維 持 在 50,000/μl 以 上 ; 相 對 地 ,
安 慰 劑 組 在 研 究 期 間 的 血 小 板 計 數 中 位 數 則 維 持 在 30,000/μl 以 下 。
13

在 6 個 月 治 療 期 間 , 在 沒 有 使 用 援 救 藥 物 情 況 下 , 使 用 Eltrombopag 治 療 之 受 試
者 其 血 小 板 計 數 顯 著 地 可 以 達 到 50,000/μl 至 400,000/μl, 且 p < 0.001。 在 六 周 的
治 療 後 ,54% 使 用 Eltrombopag 的 患 者 和 13% 使 用 安 慰 劑 的 患 者 可 以 達 到 此 種
反 應 標 準 。 相 似 的 血 小 板 反 應 可 以 維 持 至 整 個 試 驗 過 程 , 在 六 個 月 的 治 療 期 間 的
尾 端 , 仍 個 別 有 52% 及 16% 的 患 者 有 反 應 。
表 2: RAISE 的 次 要 療 效 結 果
重 要 的 次 要 療 效 指 標
Eltrombopag
N = 135
Placebo
N = 62
血 小 板 計 數 50,000-400,000/µl 的 累 計 周 11.3 (9.46) 2.4 (5.95)
數 ,Mean (SD)
患 者 有 ≥ 75 % 的 評 估 達 到 目 標 範 圍
51 (38) 4 (7)
P-value a < 0.001
(50,000 至 400,000/l), n (%)
在 6 個 月 內 的 任 何 時 間 , 病 患 出 現 出 血 106 (79) 56 (93)
P-value a 0.012
(WHO Grades 1-4),n (%)
在 6 個 月 內 的 任 何 時 間 , 病 患 出 現 出 血 44 (33) 32 (53)
P-value a 0.002
(WHO Grades 2-4),n (%)
需 要 援 救 治 療 , n (%)
24 (18) 25 (40)
P-value a 0.001
在 基 期 接 受 ITP 治 療 的 患 者 (n) 63 31
企 圖 去 減 少 或 中 止 基 期 療 法 的 患 者 ,n (%) b 37 (59) 10 (32)
P value a 0.016
a
b
依 隨 機 分 層 變 數 調 整 的 邏 輯 迴 歸 分 析
接 受 Eltrombopag 治 療 的 63 位 患 者 其 中 的 21 位 患 者 (33 %) 在 基 期 有 正 在 接 受 一 種 ITP
藥 物 , 永 久 地 停 用 基 期 所 有 的 ITP 藥 物 。
基 期 時 , 在 每 一 個 治 療 組 都 有 超 過 70% 受 試 者 曾 通 報 出 血 反 應 (WHO 第 1 至 4
級 ); 並 且 個 別 地 有 超 過 20% 的 受 試 者 曾 通 報 臨 床 重 大 出 血 (WHO 第 2 至 4 級 )。
使 用 Eltrombopag 治 療 之 受 試 者 , 自 15 天 起 至 治 療 尾 端 的 整 個 6 個 月 治 療 期 間
出 現 任 何 出 血 ( 第 1 至 4 級 ) 與 臨 床 重 大 出 血 ( 第 2 至 4 級 ) 的 受 試 者 比 例 , 約 比 基
期 減 少 50%。
TRA100773B: 主 要 療 效 指 標 為 有 反 應 者 的 比 例 , 定 義 為 相 較 於 基 期 血 小 板 計 數
< 30,000/μl, 在 第 43 天 增 加 至 ≥ 50,000/μl; 因 為 血 小 板 計 數 > 200,000/μl 而 提 早
14

退 出 研 究 的 患 者 , 將 被 視 為 有 反 應 者 , 因 為 其 他 任 何 原 因 而 退 出 的 患 者 , 不 論 其
血 小 板 計 數 為 何 , 將 被 視 為 無 反 應 者 。 共 有 114 位 過 去 曾 接 受 治 療 的 ITP 患 者 以
2:1 的 比 例 被 隨 機 分 配 至 本 研 究 , 其 中 76 位 被 隨 機 分 配 至 REVOLADE 組 , 而
38 位 被 隨 機 分 配 至 安 慰 劑 組 。
表 3: TRA100773B 的 療 效 結 果
重 要 的 主 要 療 效 指 標
Eltrombopag
N = 74
Placebo
N = 38
可 評 估 的 人 數 , n 73 37
相 較 於 基 期 血 小 板 數 < 30,000/l, 在 長 達 42 43 (59) 6 (16)
P value a < 0.001
天 的 給 藥 後 患 者 血 小 板 數 50,000/l 的 人
數 , n (%)
重 要 的 次 要 療 效 指 標
在 第 43 天 接 受 出 血 評 估 的 人 數 ,n 51 30
出 血 (WHO Grades 1-4) 的 人 數 , n (%) 20 (39) 18 (60)
P value a 0.029
a 依 隨 機 分 層 變 數 調 整 的 邏 輯 迴 歸 分 析
在 RAISE 與 TRA100773B 中 , 在 隨 機 分 配 時 , 無 論 病 患 是 否 使 用 ITP 藥 物 、 脾
切 除 術 狀 態 與 基 期 血 小 板 計 數 為 何 (≤ 15,000/μl、> 15,000/μl), 對 Eltrombopag 相
較 於 安 慰 劑 的 療 效 反 應 均 有 相 似 的 結 果 。
在 RAISE 與 TRA100773B 試 驗 中 , 在 基 期 血 小 板 計 數 ≤ 15,000/μl 的 次 族 群 病 人 ,
其 血 小 板 計 數 中 位 數 無 法 達 到 目 標 標 準 (> 50,000/μl), 然 而 在 這 二 個 試 驗 中 , 這
些 患 者 有 43 % 在 六 周 治 療 後 對 Eltrombopag 的 治 療 有 反 應 。 此 外 , 在 RAISE 試
驗 中 ,42 % 在 基 期 血 小 板 計 數 ≤ 15,000/μl 的 患 者 使 用 Eltrombopag 治 療 , 在 6
個 月 治 療 期 間 尾 端 具 有 治 療 反 應 。 在 RAISE 試 驗 中 ,42% 到 60% 使 用
Eltrombopag 治 療 的 患 者 從 第 29 天 至 試 驗 結 束 接 受 75mg 的 劑 量 。
一 項 開 放 性 、 重 複 劑 量 的 研 究 (3 個 週 期 之 6 週 治 療 期 接 續 4 週 無 治 療 期 ) 顯 示 多
療 程 不 連 貫 的 使 用 Eltrombopag 並 不 會 減 少 療 效 反 應 。
在 一 項 開 放 性 延 伸 試 驗 中 , 提 供 Eltrombopag 給 299 位 病 患 使 用 ; 其 中 126 位 完
成 1 年 的 治 療 ,48 位 完 成 18 個 月 的 治 療 ,17 位 完 成 2 年 的 治 療 。 在 使 用
Eltrombopag 治 療 之 前 的 基 期 血 小 板 計 數 中 位 數 為 19,500/μl。 在 研 究 第 12、18、
24 個 月 的 血 小 板 計 數 中 位 數 分 別 為 68,000/μl、75,000/μl 與 119,000/μl。
兒 童 族 群
15

歐 洲 藥 物 管 理 局 已 經 遞 延 呈 送 REVOLADE 在 一 個 或 多 個 世 代 的 兒 童 族 群 對 於
慢 性 自 發 性 血 小 板 低 下 紫 斑 症 (ITP) 研 究 結 果 的 義 務 。( 請 參 見 4.2 章 節 兒 童 使 用
的 資 訊 )
5.2 藥 物 動 力 學 性 質
藥 物 動 力 學
將 在 TRA100773A 及 TRA100773B 試 驗 中 , 所 蒐 集 88 位 ITP 受 試 者 之 血 漿
Eltrombopag 濃 度 與 時 間 資 料 與 族 群 PK 分 析 中 111 位 健 康 成 人 受 試 者 的 資 料 合
併 。 對 於 ITP 受 試 者 , 血 漿 Eltrombopag AUC (0-) 及 C max 估 計 呈 現 於 表 4。
表 4 ITP 成 人 患 者 穩 定 狀 態 的 血 漿 中 ,Eltrombopag 藥 物 動 力 學 參 數 之 幾 何 平 均
(95% CI)
REVOLADE 療 程 , 每 天
一 次
人 數 AUC(0-τ) a
(μg.hr/ml)
Cmax a
(μg/ml)
30 毫 克 28 47 (39, 58) 3.78 (3.18, 4.49)
50 毫 克 34 108(88, 134) 8.01(6.73, 9.53)
75 毫 克 26 168(143, 198) 12.7(11.0, 14.5)
a - AUC (0-) 及 Cmax 是 根 據 族 群 PK 事 後 檢 定 預 估
吸 收 及 生 體 可 用 率
口 服 藥 物 後 2 至 6 小 時 ,Eltrombopag 的 吸 收 會 達 到 最 高 濃 度 。Eltrombopag 與 制
酸 劑 和 其 他 含 有 多 價 陽 離 子 ( 例 如 乳 製 品 與 礦 物 質 補 充 劑 ) 的 產 品 一 起 服 用 時 , 會
顯 著 降 低 Eltrombopag 的 暴 露 量 ( 請 參 見 4.2 章 節 )。 目 前 尚 未 在 人 類 中 建 立 服 用
Eltrombopag 後 的 絕 對 口 服 生 體 可 用 率 。 根 據 以 尿 液 排 泄 與 經 由 糞 便 排 出 的 代 謝
物 , 服 用 單 劑 Eltrombopag 溶 液 75 mg 劑 量 後 的 藥 物 相 關 物 質 之 口 服 吸 收 率 估 計
至 少 為 52%。
分 布
Eltrombopag 可 與 人 類 血 漿 蛋 白 高 度 結 合 (> 99.9%)。Eltrombopag 是 BCRP 的 受 質 ,
但 不 是 P-gp 或 OATP1B1 的 受 質 。
代 謝
Eltrombopag 主 要 經 由 裂 解 、 氧 化 、 與 葡 萄 糖 醛 酸 、 麩 胱 苷 肽 或 半 胱 胺 酸 結 合 進
行 新 陳 代 謝 。 在 一 篇 人 體 放 射 性 標 記 研 究 中 ,Eltrombopag 約 佔 血 漿 放 射 碳
AUC 0-∞ 的 64%。 並 可 偵 測 到 來 自 葡 萄 糖 醛 酸 化 與 氧 化 作 用 的 次 要 代 謝 物 。 活 體
外 研 究 發 現 CYP1A2 與 CYP2C8 是 負 責 氧 化 代 謝 , 二 磷 酸 尿 苷 葡 萄 糖 醛 酸 基 轉
移 酶 UGT1A1 與 UGT1A3 是 負 責 葡 萄 糖 醛 酸 化 , 而 下 胃 腸 道 的 細 菌 則 可 能 負 責
16

裂 解 路 徑 。
排 除
吸 收 的 Eltrombopag 會 被 高 度 代 謝 。Eltrombopag 排 除 的 主 要 途 徑 為 經 由 糞 便
(59%), 尿 液 則 可 發 現 佔 劑 量 31% 的 代 謝 物 。 並 未 在 尿 液 中 偵 測 到 未 經 改 變 的 原
始 化 合 物 (Eltrombopag)。 經 由 糞 便 排 泄 的 未 經 改 變 的 Eltrombopag, 約 佔 劑 量 的
20%。Eltrombopag 的 血 漿 排 除 半 衰 期 約 為 21 至 32 小 時 。
藥 物 動 力 學 交 互 作 用
根 據 一 個 以 放 射 線 標 記 Eltrombopag 的 人 體 研 究 , 葡 萄 糖 醛 酸 化 在 Eltrombopag
的 代 謝 作 用 中 扮 演 著 次 要 的 角 色 。 人 體 肝 臟 微 粒 體 研 究 發 現 UGT1A1 與 UGT1A3
是 負 責 Eltrombopag 葡 萄 糖 醛 酸 化 的 酵 素 。Eltrombopag 是 活 體 外 一 些 UGT 酵 素
的 抑 制 劑 。
約 有 21% 的 Eltrombopag 劑 量 會 進 行 氧 化 代 謝 。 人 體 肝 臟 微 粒 體 研 究 發 現
CYP1A2 與 CYP2C8 是 負 責 氧 化 Eltrombopag 的 酵 素 。 根 據 體 外 及 體 內 研 究 資 料 ,
Eltrombopag 不 會 抑 制 或 誘 導 CYP 酵 素 。
活 體 外 研 究 證 實 Eltrombopag 是 OATP1B1 運 送 蛋 白 的 抑 制 劑 也 是 BCRP 運 送 蛋
白 的 抑 制 劑 。 在 臨 床 藥 物 交 互 作 用 試 驗 中 ,Eltrombopag 會 增 加 OATP1B1 及 BCRP
受 質 rosuvastatin 的 暴 露 量 ( 請 參 見 4.5 章 節 ), 在 使 用 Eltrombopag 的 臨 床 試 驗 中 ,
建 議 將 statins 的 劑 量 減 少 50%。
Eltrombopag 會 與 多 價 陽 離 子 發 生 螫 合 , 例 如 : 鐵 、 鈣 、 鎂 、 鋁 、 硒 、 鋅 ( 請 參 見
4.2 、4.5 章 節 )。
服 用 單 劑 50 mg 劑 量 之 Eltrombopag 搭 配 包 括 乳 製 品 在 內 的 標 準 高 熱 量 、 高 脂 肪
早 餐 時 , 會 降 低 血 漿 Eltrombopag 之 AUC (0-∞) 及 C max 。 反 之 , 無 論 是 否 含 有 熱 量
與 脂 肪 , 低 鈣 食 物 [< 50mg 鈣 離 子 ] 並 不 會 顯 著 影 響 血 漿 Eltrombopag 暴 露 量 ( 請 參
見 4.2 、4.5 章 節 )。
特 殊 患 者 族 群
腎 功 能 受 損
在 使 用 Eltrombopag 於 腎 功 能 受 損 之 成 人 患 者 後 , 曾 進 行 Eltrombopag 的 藥 物 動
力 學 研 究 。 使 用 單 劑 50 mg 劑 量 後 , 相 較 於 健 康 受 試 者 ,Eltrombopag AUC 0-∞ 在
輕 度 至 中 度 腎 功 能 受 損 患 者 則 會 減 少 32% 至 36%、 重 度 腎 功 能 受 損 患 者 則 會 減
少 60%。 腎 功 能 受 損 患 者 與 健 康 受 試 者 之 間 的 暴 露 量 , 存 在 大 量 的 變 異 且 有 顯 著
的 重 疊 。Eltrombopag 為 高 度 蛋 白 結 合 的 藥 物 , 其 未 結 合 濃 度 無 法 測 得 。 腎 功 能
受 損 的 病 患 應 小 心 使 用 Eltrombopag, 並 密 切 接 受 監 測 , 例 如 檢 測 血 清 肌 酐 酸 及 /
或 執 行 尿 液 分 析 ( 請 參 見 4.2 章 節 )。
17

肝 功 能 受 損
在 使 用 Eltrombopag 於 肝 功 能 受 損 之 成 人 患 者 後 , 曾 進 行 Eltrombopag 的 藥 物 動
力 學 研 究 。 使 用 單 劑 50 mg 劑 量 後 , 相 較 於 健 康 受 試 者 , 輕 度 肝 功 能 受 損 患 者 的
Eltrombopag AUC 0-∞ 會 增 加 41%、 中 度 至 重 度 肝 功 能 受 損 患 者 則 會 增 加 80% 至
93%。 肝 功 能 不 全 患 者 與 健 康 受 試 者 之 間 的 暴 露 量 , 存 在 大 量 的 變 異 且 有 顯 著 的
重 疊 。Eltrombopag 為 高 度 蛋 白 結 合 的 藥 物 , 其 未 結 合 濃 度 無 法 測 得 。 因 此 , 對
於 中 度 或 重 度 肝 臟 功 能 不 全 的 患 者 (Child-Pugh score ≥ 7) 的 病 患 不 應 使 用
Eltrombopag, 除 非 預 期 的 利 益 比 確 認 的 門 靜 脈 血 栓 風 險 更 重 要 ( 請 參 見 4.2、4.4
章 節 )。
人 種
在 111 位 健 康 成 人 (31 位 東 亞 人 ) 與 88 位 ITP 患 者 (18 位 東 亞 人 ) 中 , 使 用 族 群 藥
物 動 力 學 分 析 , 評 估 東 亞 人 種 對 Eltrombopag 藥 物 動 力 學 的 影 響 。 根 據 族 群 藥 物
動 力 學 分 析 的 估 計 值 , 未 調 整 體 重 差 異 時 , 東 亞 人 種 ( 即 日 本 人 、 華 人 、 臺 灣 人
及 韓 國 人 ) ITP 患 者 具 有 比 非 東 亞 病 患 ( 主 要 為 高 加 索 人 ) 的 血 漿 Eltrombopag
AUC (0-) 值 高 出 約 87% ( 請 參 見 4.2 章 節 )。
性 別
在 111 位 健 康 成 人 (14 位 女 性 ) 與 88 位 ITP 患 者 (57 位 女 性 ) 中 , 使 用 族 群 藥 物 動
力 學 分 析 , 評 估 性 別 對 Eltrombopag 藥 物 動 力 學 的 影 響 。 根 據 族 群 藥 物 動 力 學 分
析 的 估 計 值 , 未 調 整 體 重 差 異 時 , 女 性 ITP 病 患 具 有 比 男 性 病 患 高 出 約 50% 的 血
漿 Eltrombopag AUC (0-) 。
5.3 臨 床 前 安 全 性 資 料
因 為 Eltrombopag 具 有 獨 特 的 TPO 受 體 專 一 性 , 所 以 不 會 促 進 大 鼠 、 小 鼠 或 狗
的 血 小 板 生 成 。 因 此 這 些 動 物 實 驗 數 據 , 無 法 充 分 模 擬 人 體 內 Eltrombopag 藥 理
相 關 的 不 良 反 應 , 包 括 生 育 力 及 致 癌 性 研 究 。
曾 在 齧 齒 目 動 物 中 發 現 與 治 療 有 關 的 白 內 障 , 且 與 劑 量 與 給 藥 時 間 相 關 。 根 據
AUC, 在 ≥ 6 倍 的 人 類 臨 床 暴 露 量 下 , 於 小 鼠 給 藥 6 週 及 大 鼠 給 藥 28 週 後 觀 察
到 白 內 障 。 根 據 AUC, 在 ≥ 4 倍 的 人 類 臨 床 暴 露 量 下 , 於 小 鼠 給 藥 13 週 與 大 鼠
39 週 後 觀 察 到 白 內 障 。 根 據 AUC, 以 人 類 臨 床 暴 露 量 的 2 倍 劑 量 給 藥 52 週 後 ,
在 狗 身 上 並 未 觀 察 到 白 內 障 。 並 不 清 楚 這 些 發 現 的 臨 床 關 聯 性 ( 請 參 見 4.4 章
節 )。
在 小 鼠 與 大 鼠 暴 露 於 一 般 和 罹 病 率 與 死 亡 率 有 關 的 暴 露 量 長 達 14 天 的 研 究 中 ,
曾 觀 察 到 腎 小 管 毒 性 。 在 小 鼠 每 天 接 受 25、75 與 150 mg/kg 劑 量 的 2 年 口 服 致
癌 性 研 究 中 , 亦 曾 觀 察 到 腎 小 管 毒 性 。 較 低 的 劑 量 作 用 較 輕 微 , 且 具 各 種 再 生 變
化 的 特 性 。 根 據 AUC, 最 低 給 藥 劑 量 的 暴 露 量 為 人 類 臨 床 暴 露 量 的 1.2 倍 。 在
18

大 鼠 及 狗 中 , 以 人 類 臨 床 暴 露 量 的 4 倍 與 2 倍 劑 量 , 分 別 給 藥 28 週 後 及 52 週 後 ,
並 未 觀 察 到 腎 臟 影 響 。 並 不 清 楚 此 發 現 的 臨 床 關 聯 性 。
在 罹 病 率 與 死 亡 率 有 關 或 無 法 耐 受 的 劑 量 下 , 小 鼠 、 大 鼠 及 狗 會 觀 察 到 肝 細 胞 退
化 及 / 或 壞 死 ( 通 常 伴 隨 著 血 中 肝 臟 酵 素 的 增 加 )。 根 據 AUC, 以 人 類 臨 床 暴 露 量 4
倍 與 2 倍 的 慢 性 劑 量 , 在 大 鼠 及 狗 中 分 別 給 藥 28 週 後 及 52 週 後 , 並 未 觀 察 到 肝
臟 影 響 。
在 一 個 短 期 試 驗 中 , 給 予 大 鼠 及 狗 無 法 耐 受 的 劑 量 ( 根 據 AUC, 大 於 人 類 臨 床 最
大 暴 露 量 的 10 倍 ) 會 觀 察 到 網 狀 紅 血 球 的 減 少 , 及 只 有 在 大 鼠 會 觀 察 到 的 再 生 的
骨 髓 紅 血 球 增 生 。 於 最 大 耐 受 劑 量 ( 根 據 AUC, 為 人 類 臨 床 暴 露 量 2 至 4 倍 ) 下 給
予 大 鼠 服 藥 長 達 28 週 、 給 予 狗 服 藥 長 達 52 週 、 給 予 小 鼠 或 大 鼠 服 藥 長 達 2 年 ,
沒 有 對 紅 血 球 量 或 網 狀 紅 血 球 產 生 影 響 。
在 28 週 的 毒 性 試 驗 中 , 給 予 大 鼠 60 mg/kg/day 的 非 耐 受 性 劑 量 ( 根 據 AUC, 為
人 類 臨 床 最 大 暴 露 量 的 6 倍 ), 會 觀 察 到 骨 內 膜 骨 質 增 生 。 將 小 鼠 及 大 鼠 終 生 暴
露 (2 年 ) 於 人 類 臨 床 最 大 暴 露 量 4 倍 的 劑 量 下 ( 根 據 AUC), 沒 有 觀 察 到 骨 骼 的 改
變 。
在 小 鼠 中 給 予 高 達 每 天 75 mg/kg 的 Eltrombopag 或 在 大 鼠 中 給 予 高 達 每 天 40
mg/kg 的 劑 量 並 無 致 癌 性 ( 根 據 AUC, 暴 露 量 分 別 高 達 人 類 臨 床 暴 露 量 的 4 倍 與
5 倍 )。 在 細 菌 突 變 試 驗 或 兩 例 大 鼠 的 體 內 試 驗 中 ( 微 核 與 期 外 DNA 合 成 測 定 法 ,
根 據 Cmax, 為 人 類 臨 床 暴 露 量 的 10 倍 ),Eltrombopag 並 不 會 導 致 突 變 或 染 色 體
傷 害 。 在 活 體 外 小 鼠 淋 巴 瘤 試 驗 中 ,Eltrombopag 位 於 陽 性 邊 緣 (

Eltrombopag 的 體 外 試 驗 可 知 其 可 能 有 光 毒 性 的 風 險 。 然 而 , 在 齧 齒 目 動 物 沒 有
證 據 顯 示 皮 膚 光 毒 性 ( 根 據 AUC, 為 人 類 臨 床 暴 露 量 的 10 倍 ) 或 眼 睛 的 光 毒 性 ( 根
據 AUC, 5 倍 人 類 的 臨 床 暴 露 量 )。 此 外 , 在 36 位 受 試 者 中 進 行 的 臨 床 藥 理
學 試 驗 中 , 在 給 予 75 mg 的 Eltrombopag 後 , 並 沒 有 證 據 顯 示 會 增 加 光 敏 感 性 。
這 是 由 延 遲 的 光 毒 作 用 指 數 所 量 測 出 來 的 。 然 而 , 由 於 沒 有 執 行 特 定 的 臨 床 前 試
驗 , 光 敏 感 的 可 能 風 險 仍 無 法 被 排 除 。
6. 藥 劑 學 特 性
6.1 賦 形 劑
錠 劑 核 心 :
Magnesium stearate
Mannitol
Microcrystalline cellulose
Povidone
Sodium starch glycolate
錠 劑 膜 衣 :
Hypromellose
Macrogol 400 (polyethylene glycol 400)
Titanium dioxide (E171)
Polysorbate 80 (25 mg tablet)
Iron oxide red (E172) (50 mg tablet)
Iron oxide yellow (E172) (50 mg tablet)
6.2 有 效 期 限
有 效 期 限 標 示 於 包 裝 上 。
6.3 保 存 之 特 別 注 意 事 項
存 放 於 30°C 以 下 。
6.4 容 器 之 性 質 與 內 容 物
泡 囊 包 裝 內 含 25 mg 或 50 mg 錠 劑
每 包 REVOLADE 含 有 14、28 或 84 顆 包 裝 於 鋁 箔 — 鋁 箔 泡 囊 內 的 膜 衣 錠
20

版 本 編 號 及 日 期 :EMA 2010 年 4 月 29 日
Revolade 是 葛 蘭 素 史 克 藥 廠 股 份 有 限 公 司 的 商 標
製 造 廠 :Glaxo Operations UK Limited
廠 址 :Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, United Kingdom
藥 商 : 荷 商 葛 蘭 素 史 克 藥 廠 股 份 有 限 公 司 台 灣 分 公 司
地 址 : 台 北 市 忠 孝 西 路 一 段 六 十 六 號 二 十 四 樓
21