Pokaż cały numer - Farmaceutyczny Przegląd Naukowy

ilościowy. Sposób wyznaczenia zmiennej grupującej oparty
został na wynikach analizy skupień. Badane pochodne H1-
H52 opisano kodami grupowymi: 1 – średnio działające;
2 – słabo działające i 3 – silnie działające hamująco na RT
HIV-1. Do analizy wprowadzono tylko zmienne niezależne
(standaryzowane) uzyskane z analizy MR i użyte następnie
w analizie grupowania metodą k-średnich CA do wyznaczenia
skupień 1-3 (log P, %PSA, N-N, HD, Q1, HA, V, Cl, P
i S). Analizę prowadzono przy użyciu krokowej metody postępującej
wyznaczającej zmienne dyskryminujące spośród
wprowadzonych do analizy. Po pięciu kolejnych krokach
analizy i wprowadzeniu 5 zmiennych dyskryminujących do
modelu uzyskano dwie funkcje dyskryminacyjne. Obliczone
funkcje dyskryminacyjne pozwoliły na stworzenie wykresu
rozrzutu przypadków (Ryc. 2).
Ryc. 2. Wykres rozrzutu przypadków H1-H52 na podstawie
średnich zmiennych kanonicznych funkcji dyskryminacyjnej
1 (pierwiastek 1) w stosunku do funkcji dyskryminacyjnej 2
(pierwiastek 2)
Jak widać grupy 1-3 są wyraźnie rozdzielone i stanowią
skupiska przypadków o pewnym rozproszeniu. Mimo obserwowanego
rozproszenia kontrola prawdopodobieństwa
a posteriori klasyfikacji związków nie wykazuje błędów
w przyporządkowaniu przypadków (tabeli prawdopodobieństwa
nie zamieszczono). Poszczególne przypadki zostały
zakwalifikowane do odpowiednich grup z prawdopodobieństwem
w granicach r = 0,98-1,00; związki H19
(r = 0,92); H43 (r = 0,91); H32 (r = 0,71). Badanie macierzy
klasyfikacji wykazało, że prawdopodobieństwo a priori
jest całkowite. Procent przypadków, które zostały poprawnie
sklasyfikowane w każdej grupie przez aktualne funkcje
klasyfikacyjne równe są 100% (Tabela 5).
Na podstawie satysfakcjonujących wyników analizy zaproponowano
trzy funkcje klasyfikacyjne charakteryzujące:
Grupę 1 BDZ o umiarkowanym działaniu hamującym
na RT HIV-1
G_1 = 2,8 V + 4,3 HD – 3,2 PSA% – 1,9 N-N – 0,1 Cl
– 1,2 Q1 – 5,9
Grupę 2 BDZ o słabym działaniu hamującym na RT
HIV-1
G_2 = – 5,1 V + 1,8 HD – 0,9 PSA% + 0,8 N-N – 1,2
Cl + 0,4 Q1 – 4,4
copyright © 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073
Grupę 3 BDZ o silnym działaniu hamującym na RT
HIV-1
G_3 = 3,4 V – 3,6 HD + 2,3 PSA% + 0,1 N-N + 1,2 Cl
+ 0,2 Q1 – 4,1
Przedstawione funkcje klasyfikacyjne mogą być wykorzystane
jako praktyczne narzędzie klasyfikacji nowych przypadków.
Wnioski
Na podstawie przeprowadzonej analizy zaproponowano
charakterystykę strukturalną pochodnych BDZ o działaniu
hamującym na RT HIV-1. Analiza MR pozwala na ustalenie,
że wyższa aktywność pIC 50 pochodnych H1-H52 zależna
jest od następujących czynników: lipofilowości logP
powyżej 2,55; %PSA powyżej 15,73%; odległość atomów
azotu N-N poniżej 2,90 Å; liczby donorów wiązań wodorowych
HD poniżej 1,13; niskiego ładunku dodatniego na
atomie azotu N1 Q1; liczby akceptorów wiązań wodorowych
HA poniżej 3,94; V powyżej 275 Å 3 ; obecności podstawników
halogenowych Cl (podane wartości graniczne
stanowią średnią arytmetyczną danych surowych w badanej
grupie). Większość tych parametrów wpływa na możliwość
przenikania związków przez barierę krew-mózg. Badane
związki nie wykazywały działania diazepamo-podobnego.
Przeprowadzona analiza MR wskazuje na brak preferencji
dla czynników sprzyjających pokonywaniu BBB przez
benzodiazepinowe NNRTI. Analiza skupień pokazuje, że
zmienność niektórych parametrów nie zachowuje trendu
zgodnego z wynikiem analizy regresji, szczególnie w przypadku
pochodnych o słabym i średnim działaniu (skupienia
2 i 1). W opisanym przypadku najbardziej widoczne jest to
w odniesieniu do korzystnej wartości ładunku dodatniego
na atomie N1 układu benzodiazepiny. Różnice te dają możliwość
obserwacji struktury zmienności kolejnych parametrów
w mniejszych zakresach przypadków. W badaniach licznych
grupa przypadków obserwowane w MR korelacje poszczególnych
zmiennych są jedynie trendem wypadkowym zjawiska
w całej grupie. Węższe zakresy obserwacji w CA mogą ujawniać
zmienność tego trendu dla kolejnych skupień przypadków
o bardziej sprecyzowanych właściwościach (np. biologicznych).
Skupienia te, które podobne są pod względem strukturalnym,
mogą charakteryzować się nawet trendem przeciwnym,
co nie ujawnia się w badaniu łącznie całej grupy. Jest to
najczęściej spowodowane zbyt małym wpływem średniej wartości
zmiennej dla danego skupienia. Tak ujawniona struktura
zmienności całkowitej pomaga uniknąć formułowania zbyt
uogólnionych wniosków i zastosować właściwe wskazówki
do dalszych badań. Wyłonione w przebiegu CA skupienia
1-3 – grupy działania średniego, słabego i silnego są podstawą
analizy dyskryminacyjnej. Satysfakcjonujące wynik analizy
dyskryminacyjnej pozwoliły na sformułowanie równań matematycznych,
jako praktycznego narzędzia kwalifikowania nowych
pochodnych do badań biologicznych. Analizy CA i DFA
całkowicie potwierdzają, że zróżnicowanie odpowiedzi biologicznej
w grupie BDZ NNRTI ma podłoże farmakodynamiczne,
ale również farmakokinetyczne i zależy w dużej mierze od
zahamowania zdolności przenikania BBB.
Badania wykonano w ramach tematu badawczego
finansowanego przez Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Nr 502-13-626
55