Farm Przegl Nauk, 2009,2 niezawierające skorelowanych danych tłumaczy 83% wariancji całkowitej w grupie przypadków, co nadal wskazuje na bardzo dobre dopasowanie modelu (r = 0,91) i może mieć wartość predykcyjną w zakresie aktywności anty-HIV-1 pochodnych benzodiazepiny. Powstały model wyrażony jest równaniem: pIC 50 = 17,91(±5,90) + 0,23(±0,24)log P + 0,16(±0,03)%PSA – 5,74(±1,92)N-N – 0,58(±0,26) HD – 0,02(±0,01)Q1 – 0,98(±0,31)HA + 2,24(±0,87)V + 0,43(±0,26)Cl r = 0,91; R 2 = 0,83; F = 26,611; p
ilościowy. Sposób wyznaczenia zmiennej grupującej oparty został na wynikach analizy skupień. Badane pochodne H1- H52 opisano kodami grupowymi: 1 – średnio działające; 2 – słabo działające i 3 – silnie działające hamująco na RT HIV-1. Do analizy wprowadzono tylko zmienne niezależne (standaryzowane) uzyskane z analizy MR i użyte następnie w analizie grupowania metodą k-średnich CA do wyznaczenia skupień 1-3 (log P, %PSA, N-N, HD, Q1, HA, V, Cl, P i S). Analizę prowadzono przy użyciu krokowej metody postępującej wyznaczającej zmienne dyskryminujące spośród wprowadzonych do analizy. Po pięciu kolejnych krokach analizy i wprowadzeniu 5 zmiennych dyskryminujących do modelu uzyskano dwie funkcje dyskryminacyjne. Obliczone funkcje dyskryminacyjne pozwoliły na stworzenie wykresu rozrzutu przypadków (Ryc. 2). Ryc. 2. Wykres rozrzutu przypadków H1-H52 na podstawie średnich zmiennych kanonicznych funkcji dyskryminacyjnej 1 (pierwiastek 1) w stosunku do funkcji dyskryminacyjnej 2 (pierwiastek 2) Jak widać grupy 1-3 są wyraźnie rozdzielone i stanowią skupiska przypadków o pewnym rozproszeniu. Mimo obserwowanego rozproszenia kontrola prawdopodobieństwa a posteriori klasyfikacji związków nie wykazuje błędów w przyporządkowaniu przypadków (tabeli prawdopodobieństwa nie zamieszczono). Poszczególne przypadki zostały zakwalifikowane do odpowiednich grup z prawdopodobieństwem w granicach r = 0,98-1,00; związki H19 (r = 0,92); H43 (r = 0,91); H32 (r = 0,71). Badanie macierzy klasyfikacji wykazało, że prawdopodobieństwo a priori jest całkowite. Procent przypadków, które zostały poprawnie sklasyfikowane w każdej grupie przez aktualne funkcje klasyfikacyjne równe są 100% (Tabela 5). Na podstawie satysfakcjonujących wyników analizy zaproponowano trzy funkcje klasyfikacyjne charakteryzujące: Grupę 1 BDZ o umiarkowanym działaniu hamującym na RT HIV-1 G_1 = 2,8 V + 4,3 HD – 3,2 PSA% – 1,9 N-N – 0,1 Cl – 1,2 Q1 – 5,9 Grupę 2 BDZ o słabym działaniu hamującym na RT HIV-1 G_2 = – 5,1 V + 1,8 HD – 0,9 PSA% + 0,8 N-N – 1,2 Cl + 0,4 Q1 – 4,4 copyright © 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073 Grupę 3 BDZ o silnym działaniu hamującym na RT HIV-1 G_3 = 3,4 V – 3,6 HD + 2,3 PSA% + 0,1 N-N + 1,2 Cl + 0,2 Q1 – 4,1 Przedstawione funkcje klasyfikacyjne mogą być wykorzystane jako praktyczne narzędzie klasyfikacji nowych przypadków. Wnioski Na podstawie przeprowadzonej analizy zaproponowano charakterystykę strukturalną pochodnych BDZ o działaniu hamującym na RT HIV-1. Analiza MR pozwala na ustalenie, że wyższa aktywność pIC 50 pochodnych H1-H52 zależna jest od następujących czynników: lipofilowości logP powyżej 2,55; %PSA powyżej 15,73%; odległość atomów azotu N-N poniżej 2,90 Å; liczby donorów wiązań wodorowych HD poniżej 1,13; niskiego ładunku dodatniego na atomie azotu N1 Q1; liczby akceptorów wiązań wodorowych HA poniżej 3,94; V powyżej 275 Å 3 ; obecności podstawników halogenowych Cl (podane wartości graniczne stanowią średnią arytmetyczną danych surowych w badanej grupie). Większość tych parametrów wpływa na możliwość przenikania związków przez barierę krew-mózg. Badane związki nie wykazywały działania diazepamo-podobnego. Przeprowadzona analiza MR wskazuje na brak preferencji dla czynników sprzyjających pokonywaniu BBB przez benzodiazepinowe NNRTI. Analiza skupień pokazuje, że zmienność niektórych parametrów nie zachowuje trendu zgodnego z wynikiem analizy regresji, szczególnie w przypadku pochodnych o słabym i średnim działaniu (skupienia 2 i 1). W opisanym przypadku najbardziej widoczne jest to w odniesieniu do korzystnej wartości ładunku dodatniego na atomie N1 układu benzodiazepiny. Różnice te dają możliwość obserwacji struktury zmienności kolejnych parametrów w mniejszych zakresach przypadków. W badaniach licznych grupa przypadków obserwowane w MR korelacje poszczególnych zmiennych są jedynie trendem wypadkowym zjawiska w całej grupie. Węższe zakresy obserwacji w CA mogą ujawniać zmienność tego trendu dla kolejnych skupień przypadków o bardziej sprecyzowanych właściwościach (np. biologicznych). Skupienia te, które podobne są pod względem strukturalnym, mogą charakteryzować się nawet trendem przeciwnym, co nie ujawnia się w badaniu łącznie całej grupy. Jest to najczęściej spowodowane zbyt małym wpływem średniej wartości zmiennej dla danego skupienia. Tak ujawniona struktura zmienności całkowitej pomaga uniknąć formułowania zbyt uogólnionych wniosków i zastosować właściwe wskazówki do dalszych badań. Wyłonione w przebiegu CA skupienia 1-3 – grupy działania średniego, słabego i silnego są podstawą analizy dyskryminacyjnej. Satysfakcjonujące wynik analizy dyskryminacyjnej pozwoliły na sformułowanie równań matematycznych, jako praktycznego narzędzia kwalifikowania nowych pochodnych do badań biologicznych. Analizy CA i DFA całkowicie potwierdzają, że zróżnicowanie odpowiedzi biologicznej w grupie BDZ NNRTI ma podłoże farmakodynamiczne, ale również farmakokinetyczne i zależy w dużej mierze od zahamowania zdolności przenikania BBB. Badania wykonano w ramach tematu badawczego finansowanego przez Uniwersytet Medyczny w Łodzi Nr 502-13-626 55
- Page 1:
copyright © 2009 Grupa dr. A. R. K
- Page 4 and 5: Szanowni Państwo, Koleżanki i Kol
- Page 6 and 7: Register at www.fip.org/istanbul200
- Page 8 and 9: Farm Przegl Nauk, 2009,2 WSTĘP Nad
- Page 10 and 11: Farm Przegl Nauk, 2009,2 Tabela I.
- Page 12 and 13: Farm Przegl Nauk, 2009,2 torzy [9].
- Page 14 and 15: Farm Przegl Nauk, 2009,2, 14-18 Cuk
- Page 16 and 17: Farm Przegl Nauk, 2009,2 wyjaśnion
- Page 18 and 19: Farm Przegl Nauk, 2009,2 Pochodne g
- Page 20 and 21: Farm Przegl Nauk, 2009,2 alkoholowe
- Page 22 and 23: Farm Przegl Nauk, 2009,2 diolu we k
- Page 24 and 25: Farm Przegl Nauk, 2009,2, 24-27 1.
- Page 26 and 27: Farm Przegl Nauk, 2009,2 na skróce
- Page 28 and 29: Farm Przegl Nauk, 2009,2, 28-34 Dep
- Page 30 and 31: Farm Przegl Nauk, 2009,2 Fig. 3. We
- Page 32 and 33: Farm Przegl Nauk, 2009,2 DISCUSSION
- Page 34 and 35: Farm Przegl Nauk, 2009,2 45. Hart J
- Page 36 and 37: Farm Przegl Nauk, 2009,2 Wprowadzen
- Page 38 and 39: Farm Przegl Nauk, 2009,2 Ryc. 3. Mo
- Page 40 and 41: Farm Przegl Nauk, 2009,2 ne lipidy
- Page 42 and 43: Farm Przegl Nauk, 2009,2 49. Silipo
- Page 44 and 45: Farm Przegl Nauk, 2009,2 Ryc. 1. Iz
- Page 46 and 47: Farm Przegl Nauk, 2009,2 selekcjono
- Page 48 and 49: Farm Przegl Nauk, 2009,2, 48-51 Rek
- Page 50 and 51: Farm Przegl Nauk, 2009,2 wego (ang.
- Page 52 and 53: Farm Przegl Nauk, 2009,2, 52-60 Bad
- Page 56 and 57: Farm Przegl Nauk, 2009,2 Tabela 1.
- Page 58 and 59: Farm Przegl Nauk, 2009,2 H39 7,33 3
- Page 60 and 61: Farm Przegl Nauk, 2009,2 Tabela 5.
- Page 62 and 63: Farm Przegl Nauk, 2009,2 czy CYP2B1
- Page 64 and 65: Farm Przegl Nauk, 2009,2 Ryc. 3. [n
- Page 66 and 67: Farm Przegl Nauk, 2009,2 reduktazy
- Page 68 and 69: Farm Przegl Nauk, 2009,2 12 godzina
- Page 70 and 71: Farm Przegl Nauk, 2009,2 70 wym. Iz
- Page 72: Farmaceutyczny PISMO POD PATRONATEM
Change language