Pokaż cały numer - Farmaceutyczny Przegląd Naukowy

Farm Przegl Nauk, 2009,2, 52-60
Badanie zależności pomiędzy strukturą
i działaniem pochodnych benzodiazepiny.
Część I. Nie-nukleozydowe inhibitory
odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-1
Structure-activity relationship of benzodiazepine derivatives.
Part I. Non-nucleoside reverse transcriptase HIV-1 inhibitors
piotr włodno, elżbieta brzezińska
zakład chemii Analitycznej, katedra chemii Medycznej, wydział farmaceutyczny
uniwersytetu Medycznego w łodzi
kierownik: elżbieta brzezińska
Streszczenie
Przeprowadzono analizę ilościowej zależności pomiędzy
strukturą i działaniem (QSAR) 52 pochodnych 4,5,6,7-tetrahydro-imidazolo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)onu
o działaniu hamującym na RT HIV-1. W analizie zastosowano
parametry fizykochemiczne badanych związków
obliczone z zastosowaniem metody pół-empirycznej
PM3. Zastosowano analizę regresji wielokrotnej (MR),
analizę skupień (CA) i analizę funkcji dyskryminacyjnej
(DFA) w celu wyłonienia grupy zmiennych klasyfikujących
pochodne benzodiazepiny zgodnie z poziomem ich
aktywności anty-HIV-1 RT. Dzięki zastosowaniu analizy
MR ustalono istotną rolę parametrów hydrofobowych
i elektronowych badanych związków dla ich aktywności
biologicznej. Istotne równanie regresji wieloczynnikowej
uzyskane w MR może być użyte do przewidywania
poziomu aktywności różnych pochodnych benzodiazepiny.
Zależność ta zawiera parametry użyte w metodach
CA i DFA. Analiz DFA i CA wykazały, że parametry:
log P (współczynnik podziału), N-N (odległość pomiędzy
atomami azotu BDZ), Q1 (ładunek elektryczny zgromadzony
na atomie azotu N1 BDZ), %PSA (powierzchnia
polarna cząsteczki), HD (liczba wiązań wodorowych)
i V (objętość cząsteczki) są odpowiedzialne za klasyfikację
związków jako silnie i słabo działające. Zdolność
przekraczania bariery krew-mózg odgrywa ważną rolę
w tej klasyfikacji. Zastosowane analizy pozwoliły zaproponować
zasadę klasyfikacji BDZ wykazujących działanie
anty-HIV-1 RT.
Słowa kluczowe: ilościowa zależność pomiędzy struktura
i aktywnością; analiza regresji; analiza funkcji dyskryminacyjnej;
analiza skupień; pochodne benzodiazepiny
52
Abstract
A quantitative structure-activity relationship (QSAR)
analysis of 52 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5,1-jk][1,4]
benzodiazepin-2(1H)-one derivatives as RT HIV-1 inhibitors
was carried out. The semi-empirical method
PM3 was employed to calculate a set of physicochemical
parameters for investigated compounds. The Multiple
Regression analysis (MR), Cluster Analysis (CA), and
Discriminant Function Analysis (DFA) were employed
to reduce dimensionality and investigate which subset of
variables is effective for classifying the benzodiazepine
derivatives according to their degree of anti- HIV-1 RT
activity. By using the MR we have found the important
role of the hydrophobic and electronic parameters of
investigated benzodiazepines H1-H52 for their activity.
The good multivariate relationship obtained by the use
of MR method can be used for predicting the quantitative
effect of anty-HIV-1 RT activity of different benzodiazepine
derivatives. These relationships involved the parameters
used in CA and DFA methods. The DFA and CA
methods showed that the parameters log P (partition coefficient),
N-N (distance between BDZ nitrogen atoms),
Q1 (electric charge focused on BDZ N1 atom), %PSA
(polar surface area), HD (number of hydrogen bounds)
and V (molecular volume) are responsible for separation
between compounds with higher and lower activity. The
blood-brain barrier permeability plays very important
role in this classification. From used analysis we present a
prediction rule of classifying benzodiazepine derivatives
with anty-HIV-1 RT activity.
Keywords: quantitative structure-activity relationship;
regression, discriminant and cluster analysis, benzodiazepine
derivatives