Pokaż cały numer - Farmaceutyczny Przegląd Naukowy

Farm Przegl Nauk, 2009,2
Ryc. 1. Izoformy receptora leptyny; Ob-Ra – krótka izoforma receptora leptyny, Ob-
Rb – długa izoforma receptora leptyny, Ob-Re – rozpuszczalna forma receptora
leptyny, Lep – leptyna, regiony – box-1, box-2, box-3; JAK2 – kinaza tyrozynowa
Janusa 2 (ang. Janus Kinase 2), Tyr 985 , Tyr 1077 , Tyr 1138 – reszty tyrozynowe w obrębie
wewnątrz komórkowej domeny długiej izoformy receptora leptyny, p – fosforylacja,
białka STAT (ang. the Signal Transducers and Activators of Transcription), MAP – kinazy
aktywowane mitogenami (ang. mitogen-activated protein kinases)
wymagana jest także obecność odcinka złożonego z 31-36
reszt aminokwasowych [2].
Długa izoforma receptora leptyny OB-Rb, ze względu
na podobieństwo strukturalne do podjednostki gp 130, aktywuje
po połączeniu się z ligandem ścieżki przekazu sygnału
w komórce. Białko gp 130 oddziałuje z kinazami tyrozynowymi
z rodziny JAK (Janus Kinase) i jest łącznikiem przenoszącym
pobudzenie z aktywowanego receptora na kinazę
tyrozynową
Jak pokazano na rycinie 1, Ob-Rb posiada w obrębie
wewnątrzkomórkowej domeny trzy konserwatywne reszty
tyrozynowe; Tyr 985, Tyr 1077 i Tyr 1138, które wykazują
różną zdolność aktywowania przekazu sygnału w komórce
i określają plejotropową naturę receptora leptyny. Leptyna
łącząc się na powierzchni komórki z receptorem OB-Rb powoduje
jego dimeryzację i aktywuje poprzez transfosforylację
kinazę tyrozynową Janusa JAK2, co w dalszej kolejności
prowadzi do fosforylacji reszt tyrozynowych w obrębie wewnątrzkomórkowej
domeny OB-Rb.
Tyr 985 uczestniczy w aktywacji w komórce szlaku
ERK1/2 – szlaku kinaz regulowanych przez sygnały zewnątrzkomórkowe
(ang. extra cellular signal-regulated
kinases). Kinaza tyrozynowa JAK 2 asocjuje z Ob-Rb za
pośrednictwem domeny box1 oraz fragmentu złożonego
z 31-36 aminokwasów. Ufosforylowane reszty tyrozynowe
na powierzchni Ob-Rb stanowią miejsca przyłączania białek
sygnałowych z domenami SH2 (ang. Src homology). Ufosforylowana
reszta Tyr 985 przyłącza fosfatazę tyrozynową
SHP-2, która następnie ulega fosforylacji i przyłącza białko
adaptorowe Grb2. W konsekwencji w komórce zostaje uruchomiony
przekaz sygnału za pośrednictwem kaskady kinaz
MAP-2 białkowych kinaz aktywowanych przez czynniki
mitogenne (ang. mitogen activated protein kinases), w który
ostatecznie zaangażowane są kinazy ERK (ERK1; MAPK3
ang. extracelluarly regulated protein kinases1; mitogenactivated
protein kinase 3 i ERK2; MAPK1 – extracelluarly
regulated protein kinases2; mitogen-activated protein
44
kinase1) oraz kinazy MEK1/MAP2K1
i MEK2/MAP2K2 (ang. mitogen-activated
protein kinase kinase 1; mitogenactivated
protein kinase kinase 2) i kinaza
Raf [2]. Kinazy MAP przemieszczają się
do jądra komórkowego, gdzie dochodzi
do fosforylacji i aktywacji czynników
transkrypcyjnych, takich jak c-jun, c-fos,
c-myc, erg-1 i w konse kwencji prowadzi
do indukcji ekspresji genów związanych
z procesami proliferacji i różnicowania].
Ufosforylowana Tyr 985 jest miejscem
przyłączania się zarówno fosfatazy tyrozynowej
SHP-2 jak i białka hamującego
przekaz sygnału, białka SOCS3 (ang.
suppressor of cytokine signaling 3). Przyłączenie
białka SOCS3 do reszty Tyr 985
znosi sygnał przekazywany za pośrednictwem
Ob-Rb z powodu uniemożliwienia
przyłączenia się JAK2 do receptora. Białko
SOCS3 oddziałuje poprzez domeny SH2
z ufosofrylowaną resztą Tyr 985 receptora
leptyny blokując jego aktywność [2].
Badania ostatnich lat wykazały obecność
jej receptorów (LEPR) w wielu komórkach i narządach,
a co za tym idzie zaangażowanie leptyny w: angiogenezę,
dojrzewanie układu rozrodczego, tworzenie kości,
gojenie ran, a także funkcjonowanie układu immunologicznego
[3,4,5,]. Badania ostatnich lat dowodzą, że leptyna indukuje
wzrost komórek nowotworowych poprzez aktywację
różnych ścieżek sygnałowych w komórce [6,7,8,9,10,].
Poznanie plejotropowej aktywności leptyny w komórkach
zmienionych nowotworowo może w przyszłości być wykorzystane
do projektowania strategii terapeutycznych
w walce z rakiem. Chociaż ilość prac dotyczących funkcji
leptyny i jej receptora w różnych typach nowotworów stale
wzrasta, to jednak nadal jest to temat nie do końca poznany.
Do dzisiaj nie została w pełni poznana funkcja leptyny i jej
receptora w progresji różnych typów nowotworów, w tym
w raku endometrium, który jest piątym pod względem częstości
występowania nowotworem złośliwym kobiet [11].
Nowotwory zaliczane na podstawie badania klinicznego
i patomorfologicznego do tego samego stadium zaawansowania,
leczone w ten sam sposób, w różnym stopniu poddają
się terapii. Różnice te przypisywane są cechom molekularnym,
które odpowiedzialne są za różny przebieg kliniczny
nowotworów o podobnym obrazie histologicznym. Analiza
molekularna nowotworów umożliwia poszukiwanie genów,
które są zaangażowane w proces nowotworzenia. Duże nadzieje
w leczeniu nowotworów wiąże się z terapią celowaną,
której głównym przesłaniem jest poszukiwanie leków
z grupy związków oddziałujących na receptory substancji
będących czynnikami wzrostu. Szlaki przekazywania sygnału
w komórce odgrywające rolę w regulacji proliferacji,
apoptozie i transformacji nowotworowej stanowią podstawę
badań mających na celu poszukiwanie potencjalnych
markerów mających znaczenie w procesie nowotworzenia.
Ponieważ zasadniczym założeniem terapii celowanej jest
poszukiwanie leków, które byłyby w stanie hamować receptory
komórkowe, za pośrednictwem których dochodzi w ko-