Pokaż cały numer - Farmaceutyczny Przegląd Naukowy

More documents

Recommendations

Info

Farm Przegl Nauk, 2009,2 wyjaśnione. Biguanidy zmieniają potencjał elektrostatyczny błony mitochondrialnej, co prowadzi do zmniejszenia stężenia ATP, a tym samym wpływa na hamowanie glukoneogenezy wątrobowej, nasilenie glikolizy beztlenowej w tkankach obwodowych oraz hamowanie wchłaniania jelitowego glukozy, witaminy B12, kwasu foliowego i aminokwasów. Metformina zwiększa wrażliwość na insulinę zarówno hepatocytów, jak i mięśni szkieletowych, nie wpływając przy tym na wydzielanie insuliny. Dodatkowo wykazano korzystne działanie metforminy na przemianę lipidową (obniżanie stężenia tri glicerydów, VLDL i LDL przy jednoczesnym niewielkim wzroście HDL) oraz na właściwości reologiczne krwi (hamowanie agregacji płytek krwi oraz nasilenie fibrynolizy). Biodostępność dla organizmu preparatów metforminy wynosi 50 – 60%. Po podaniu doustnym biguanidy wchłaniają się w dwunastnicy oraz początkowym odcinku jelita cienkiego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 2-3 godzinach po zażyciu, przy czym pokarm może opóźnić wchłanianie. Biguanidy mogą być stosowane w monoterapii lub w terapii skojarzonej z pochodnymi sulfonylomocznika, glinidami lub z insuliną. Po zastosowaniu biguanidów działania niepożądane obserwuje się u około 20 – 30% chorych. Do najczęstszych działań niepożądanych należą dolegliwości żołądkowo-jelitowe (suchość w jamie ustnej, uczucie metalicznego smaku, brak apetytu, nudności, wzdęcia, biegunka lub zaparcia). W większości przypadków objawy te są przemijające, a dodatkowo można je ograniczyć poprzez stopniowe zwiększanie dawki leku. Z innych działań niepożądanych należy wymienić zaburzenia wchłaniania witaminy B 12 i kwasu foliowego, co może prowadzić do niedokrwistości oraz kwasicę mleczanową występującą jednak bardzo rzadko, a wynikającą głównie ze współistnienia innych schorzeń u chorego na cukrzycę (niewydolność nerek, wątroby czy też wstrząs kardiogenny lub septyczny). Przeciwwskazaniem do stosowania metforminy jest uczulenie na biguanidy, wiek powyżej 75. lat, obecność ostrych powikłań cukrzycy, niewydolność wątroby, ostre infekcje ciężkiego stopnia, okres okołooperacyjny, niewydolność nerek oraz ciąża i laktacja. 2. 16 Pochodne sulfonylomocznika Pochodne sulfonylomocznika są sulfonamidami o ogólnym wzorze chemicznym R1-SO2NHOCNH-R2. Pierwsza generacja pochodnych sulfonylomocznika (tolbutamid, chlorpropamid) posiada na końcu R 1 pierścień fenolowy, a na końcu R 2 pierścień alifatyczny. W przypadku pochodnych sulfonylomocznika drugiej generacji (glibenklamid, gliklazyd, glipizyd i glimepiryd) zarówno podstawnik R 1 jak i R 2 posiadają pierścienie aromatyczne. Poprzez zastą- pienie alifatycznego podstawnika R 2 ugrupowaniem aromatycznym zwiększono swoistość wiązania pochodnych sulfonylomocznika z receptorem SUR kanału potasowego w komórkach β oraz siłę działania. Pochodne sulfonylomocznika działają hipoglikemizująco poprzez zwiększanie wydzielania insuliny przez komórki β trzustki. Zwiększone wydzielanie insuliny jest wynikiem pobudzenia receptorów SUR1 (podjednostek kanałów potasowych komórek β trzustki), co skutkuje zamknięciem kanałów potasowych, depolaryzacją błony komórkowej, która z kolei wywołuje otwarcie bramkowanych napięciem kanałów wapniowych. Napływ jonów wapnia do komórki wyzwala wydzielanie insuliny z ziarnistości wydzielniczych. Poza wspólnym dla pochodnych sulfonylomocznika wpływem na komórki β, wykazują one szereg specyficznych działań pozatrzustkowych, różnie wyrażonych w przypadku poszczególnych pochodnych. Do najważniejszych należy tutaj: zwiększanie glikolizy, lipogenezy oraz wątrobowej syntezy glikogenu, zmniejszanie glukoneogenezy oraz utleniania kwasów tłuszczowych. W mięśniach szkieletowych powodują zwiększanie transportu glukozy oraz stymulują syntezę glikogenu. W przypadku niektórych pochodnych sulfonylomocznika (gliklazyd) opisuje się również działanie antyoksydacyjne. Aktualnie dostępne na rynku pochodne sulfonylomocznika drugiej generacji mimo wspólnego mechanizmu działania na receptor SUR, różnią się pod względem niektórych właściwości farmakokinetycznych. Glipizyd jest szybko działającą pochodną sulfonylomocznika. Godzinę po podaniu osiąga maksymalne stężenie w osoczu. Jednocześnie przy czasie półtrwania wynoszącym 7 godzin, glipizyd klasyfikuje się jako lek krótkodziałający. W celu umożliwienia podawania glipizydu raz na dobę, a więc zagwarantowania wygodnego dla pacjentów dawkowania, stworzono postać z przedłużonym uwalnianiem – glipizyd GITS. System GITS oparty jest na 2 warstwach: pierwszej nieprzepuszczalnej dla wody, posiadającej jedynie jeden mikroskopijny otwór wykonany promieniem laserowym oraz drugiej, złożonej głównie z tlenku polietylenu. Wewnętrzna warstwa tabletki chłonąc wodę pęcznieje, powodując wypychanie rozpuszczonej substancji czynnej przez mikroskopijny otwór, zapewniając stałe stężenie leku w surowicy. Z działań pozatrzustkowych glipizydu wymienić należy: poprawę parametrów krzepnięcia krwi oraz korzystny wpływ na profil lipidowy chorych na cukrzycę. Dawkowanie glipizydu GITS wynosi 5 – 10 mg na dobę. Gliklazyd charakteryzuje się podwójnym działaniem: metabolicznym i naczyniowym. Oprócz wpływu na komórki β zmniejsza adhezję i agregację płytek, poprawia funkcję wydzielniczą śródbłonka oraz wykazuje właściwości antyoksydacyjne. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po 2 – 6 godzinach, a okres połowicznego wydalania wynosi 12 godzin. W celu zmniejszenia skutecznej dawki gliklazydu oraz zapewnienia optymalnego, dobowego profilu farmakokinetycznego powstała forma gliklazydu MR. Oparta jest ona na hydrofilnej macierzy, która chłonąc wodę przechodzi w stan żelu, z którego w sposób kontrolowany uwalnia się substancja czynna. Gliklazyd MR podawany jest raz na dobę w dawce 30 -120 mg. Glimepiryd to pochodna sulfonylomocznika drugiej ge-
neracji, posiadająca aktywny hipoglikemicznie metabolit. Dzięki temu może być stosowany raz na dobę bez konieczności modyfikacji budowy tabletki. Maksymalne stężenie w surowicy osiąga 2,5 godziny po podaniu, a okres półtrwania wynosi 5 – 8 godzin. Glimepiryd działa również obwodowo zmniejszając insulinooporność. Stosowany jest raz na dobę w dawce 1 – 6 mg. Po zastosowaniu pochodnych sulfonylomocznika mogą wystąpić działania niepożądane w postaci: hipoglikemii, zmian w obrazie szpiku kostnego, zmian skórnych, zaburzeń czynności wątroby. Nie należy stosować pochodnych sulfonylomocznika w przypadku nadwrażliwości na dany preparat, kwasicy ketonowej, stanów przedśpiączkowych oraz ciąży. 3. Inhibitory α-glukozydazy Inhibitory α-glukozydazy to związki chemiczne posiadające w swojej strukturze aminocukier, który z powodu wiązania C-N nie może ulec enzymatycznej hydrolizie przez α-glukozydazy. Najlepiej poznanym lekiem z tej grupy jest pseudotetrasacharyd – akarboza. Mechanizm działania akarbozy polega na kompetycyjnym blokowaniu α-glukozydazy, jednego z enzymów znajdujących się w rąbku szczoteczkowatym kosmków jelita cienkiego. α-glukozydazy rozkładają oligosacharydy do monosacharydów, które ulegają wchłanianiu. Na skutek zablokowania α-glukozydazy dochodzi do spowolnienia rozkładu węglowodanów, które przesuwają się do dalszej części jelita, gdzie są powoli wchłaniane. W ten sposób praktycznie nie wchłaniana do organizmu akarboza (1 – 2%) przyczynia się do „spłaszczenia” krzywej glikemii po przyjęciu posiłku węglowodanowego. Akarboza jest lekiem słabszym od pochodnych sulfonylomocznika, metforminy czy tiazolidinedionów. Wskazana jest do leczenia cukrzycy typu 2 w początkowych stadiach, w terapii złożonej z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, a także insuliną. Głównym działaniem niepożądanym akarbozy, wynikającym z jej mechanizmu działania, są zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, spowodowane nadmierną fermentacją w jelitach. U 35 – 50% chorych leczonych akarbozą może się to manifestować wzdęciami, biegunką, uczuciem przelewania w jamie brzusznej a czasem również bólem. Przeciwwskazaniem do stosowania akarbozy jest zespół upośledzonego wchłaniania, stany zapalne jelit, niewydolność wątroby oraz stany zaawansowanych zaparć. Akarbozę powinno się podawać w dawkach podzielonych (3 razy dziennie) 25 - 100 mg. 4. Tiazolidinediony (glitazony) Tiazolidinediony zbudowane są z pierścienia tiazolidyno-2,4-dionowego oraz łańcuchów bocznych, charakterystycznych dla poszczególnych leków. Pierwszym lekiem z grupy glitazonów był troglitazon, a następnie zostały wprowadzone rozyglitazon i pioglitazon. Mechanizm działania glitazonów jest związany z oddziaływaniem na jądrowe receptory aktywujące proliferację peroksysomów (określane jako PPAR), pełniących w orga- copyright © 2009 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073 nizmie funkcję czynników transkrypcyjnych. Konsekwencją interakcji tiazolidinedionów z PPARγ (izoforma występująca głównie w tkance tłuszczowej) jest zmiana ekspresji ponad 100 różnych genów, w tym regulujących wychwyt, magazynowanie i metabolizm lipidów, wychwyt i zużywanie glukozy, a także ekspresję adiponektyny, IL-6 i TNF-α. W odróżnieniu od doustnych leków przeciwcukrzycowych z grupy pochodnych sulfonylomocznika glitazony nie zwiększają wydzielania insuliny i nie powodują występowania hipoglikemii. Glitazony zmniejszają wytwarzanie glukozy w wątrobie oraz uczulają tkanki na działanie insuliny. Ponadto zwiększają zużycie glukozy w mięśniach i innych tkankach. TZD wpływają również na profil lipidowy, przy czym wpływ ten różnie zaznacza się w przypadku poszczególnych leków. Coraz liczniejsze obserwacje sugerują, że TZD mogą wywierać ochronny wpływ na strukturę i funkcję komórek β trzustki. Obecnie w Polsce stosuje się tylko rozyglitazon, który działa ok. 100 razy silniej od troglitazonu. Maksymalne stężenie we krwi, po podaniu doustnym występuje po 1,75 h. Czas połowicznej eliminacji jest długi i wynosi 103 – 158 h. Rozyglitazon może być stosowany zarówno w monoterapii jak i terapii dwu, trzylejkowej z metforminą oraz pochodnymi sulfonylomocznika. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi tej grupy leków są obrzęki, anemia oraz przyrost masy ciała. W ostatnim czasie pojawiły się kontrowersyjne doniesienia dotyczące negatywnych skutków działania TZD na układ krążenia oraz możliwość wywoływania obrzęku plamki żółtej, jednak ażeby wyciągnąć jednoznaczne wnioski potrzebne są dalsze obserwacje. Przeciwwskazaniem do stosowania glitazonów jest niewydolność krążenia w każdej klasie oraz niewydolność wątroby. Leku nie wolno podawać kobietom w ciąży oraz w okresie karmienia. 5. Glinidy Glinidy to pochodne kwasu karbamoilometylobenzoesowego, będące analogami meglitynidu. Stanowią nową grupę krótkodziałających stymulatorów wydzielania endogennej insuliny przez komórki β trzustki. Do obecnie dostępnych na rynku pochodnych meglitynidu należą: repaglinid oraz nateglinid. Mechanizm działania glinidów jest częściowo podobny do mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika. Wiążąc się z zależnymi od ATP receptoremi kanałów potasowych (innym niż w przypadku pochodnych sulfonylomocznika) powodują zamknięcie tych kanałów. Prowadzi to do depolaryzacji błony komórkowej, następstwem czego jest otwarcie potencjałozależnych kanałów wapniowych. Napływ jonów wapnia do komórki stymuluje wydzielanie insuliny na drodze egzocytozy. Glinidy zaliczane są do leków regulujących glikemię spowodowaną spożyciem posiłku, a stymulacja wydzielania insuliny odbywa się w sposób zależny od stężenia glukozy. Glinidy są lekami bezpiecznymi, nie powodują hiperinsulinomii i hiperglikemii. Glinidy po podaniu doustnym przed posiłkiem wchłaniają się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po ok. 1 godzinie. Okres połowicznej eliminacji z osocza wynosi również ok. 1 h. 17
Page 1: copyright © 2009 Grupa dr. A. R. K
Page 4 and 5: Szanowni Państwo, Koleżanki i Kol
Page 6 and 7: Register at www.fip.org/istanbul200
Page 8 and 9: Farm Przegl Nauk, 2009,2 WSTĘP Nad
Page 10 and 11: Farm Przegl Nauk, 2009,2 Tabela I.
Page 12 and 13: Farm Przegl Nauk, 2009,2 torzy [9].
Page 14 and 15: Farm Przegl Nauk, 2009,2, 14-18 Cuk
Page 18 and 19: Farm Przegl Nauk, 2009,2 Pochodne g
Page 20 and 21: Farm Przegl Nauk, 2009,2 alkoholowe
Page 22 and 23: Farm Przegl Nauk, 2009,2 diolu we k
Page 24 and 25: Farm Przegl Nauk, 2009,2, 24-27 1.
Page 26 and 27: Farm Przegl Nauk, 2009,2 na skróce
Page 28 and 29: Farm Przegl Nauk, 2009,2, 28-34 Dep
Page 30 and 31: Farm Przegl Nauk, 2009,2 Fig. 3. We
Page 32 and 33: Farm Przegl Nauk, 2009,2 DISCUSSION
Page 34 and 35: Farm Przegl Nauk, 2009,2 45. Hart J
Page 36 and 37: Farm Przegl Nauk, 2009,2 Wprowadzen
Page 38 and 39: Farm Przegl Nauk, 2009,2 Ryc. 3. Mo
Page 40 and 41: Farm Przegl Nauk, 2009,2 ne lipidy
Page 42 and 43: Farm Przegl Nauk, 2009,2 49. Silipo
Page 44 and 45: Farm Przegl Nauk, 2009,2 Ryc. 1. Iz
Page 46 and 47: Farm Przegl Nauk, 2009,2 selekcjono
Page 48 and 49: Farm Przegl Nauk, 2009,2, 48-51 Rek
Page 50 and 51: Farm Przegl Nauk, 2009,2 wego (ang.
Page 52 and 53: Farm Przegl Nauk, 2009,2, 52-60 Bad
Page 54 and 55: Farm Przegl Nauk, 2009,2 niezawiera
Page 56 and 57: Farm Przegl Nauk, 2009,2 Tabela 1.
Page 58 and 59: Farm Przegl Nauk, 2009,2 H39 7,33 3
Page 60 and 61: Farm Przegl Nauk, 2009,2 Tabela 5.
Page 62 and 63: Farm Przegl Nauk, 2009,2 czy CYP2B1
Page 64 and 65: Farm Przegl Nauk, 2009,2 Ryc. 3. [n
Page 66 and 67:
Farm Przegl Nauk, 2009,2 reduktazy
Page 68 and 69:
Farm Przegl Nauk, 2009,2 12 godzina
Page 70 and 71:
Farm Przegl Nauk, 2009,2 70 wym. Iz
Page 72:
Farmaceutyczny PISMO POD PATRONATEM
show all

Pokaż cały numer - Farmaceutyczny Przegląd Naukowy

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?