vox pediatriae 12/2007 - Dětský lékař

obr. č. 4
Virus kóduje nejprve proteiny, které umožňují
hostitelským enzymům rozpoznat a využít
jeho replikační počátek a replikovat tak virový
genom, několik málo kopií.
Ty nejsou zatím integrovány, jsou v episomálním
stavu tj. mimo aktivní hmotu
chromosomů, existují v buňce jako plasmidy
v podobě monomerických klubíčkových molekul.
Virové populace se nezmnoží dělením
buněk, protože jsou acellulární, stimulují však
lokální proliferaci epitelových buněk.
Proliferace dlaždicového epitelu a její
průvodní děj diferenciace do vyzrálé podoby
buněk připomínajících střešní krytinu, by
ostatně probíhala i bez infekce: jejím růstovým
podnětem jsou zejména estrogeny. Dceřiné
kopie bazální buňky, odpoutání od bazální
membrány a výstup k povrchu spolu s kondenzací
jádra a plošným roztažením cytoplasmy.
Celý děj trvá 5 – 7 dní a diferenciace končí
deskvamací z povrchu.
Epitel infikovaný HPV reaguje několika
tendencemi, nikoli zcela uniformně: ztluštěním
(akantózou) nebo rohověním (keratózou),
pseudoepiteliomatózní hyperplazií. Při produktivní
infekci se v buňkách intermediární
vrstvy dlaždicového epitelu replikuje DNA viru
HPV a vzniká značné množství kopií (vegetativní
amplifikace). Následně se exprimují
proteiny pozdní, kódující vznik kapsid, viry
se vážou na membrány malých váčků, vznikají
samostatné viriony, chráněné před atakou
imunitního systému, a mohou se vyplavit
(„vypučením“) jako exozomy mimo buňku.
Přetrvávající produkci infekčních virionů HPV
provázejí cytopatické efekty epiteliálních
buněk (aneuploidie a zmnožení jader, vznik
keratohyalinních granulí a balonovité vakuoly
cytoplasmy do podoby koilocytů) a také
ložiskové změny epiteliální tkáně: retardace
postupu vyzrávání ve vertikálním vrstvení
26
V O X P E D I A T R I A E
dlaždicového epitelu s expanzí proliferujících
parabazálních elementů, s proměnami krevního
řečiště ve stromatu, LSIL (low grade
intraepithelial lesions).
Imunitní reakce je odezvou buněčné složky
(humorální reakce je bezvýznamná): infiltrují
sem T-lymfocyty - rozeznávají antigeny cizích
peptidů na povrchu infikovaných keratinocytů
molekulami histokompatibilního komplexu
HLA a v bradavicích navodí jejich nekrózu
včetně okolních buněk a clearance virů HPV.
Užití názvu „neoplázie“ pro změny LG (low
grade lesions) je zavádějící, změny mají transitorní
ráz a u 90% žen se spontánně zhojí (do
dvou let u 81% infikovaných).
Klinické problémy vznikají při persistenci
virů HPV v epiteliální tkáni (přetrvávání přítomnosti
virové HPV více než 1-2 roky) a integrace
virového genomu typu HR do buněčného
jádra (kopie seřazené jedna za druhou na
zranitelných místech chromosomu): to vede
často ke ztrátě funkce virového proteinu E2,
což usnadní imortalizaci buněk.Časné proteiny
E6 a E7 virů HPV „vysokého rizika“ potlačují
(zvýšenou degenerací) hlavního ochránce
integrity původního buněčného genomu
- tumor supresorický protein p53 a aktivují
enzym telomerázu, E7 jako hlavní transformující
onkogen se váže na tumor supresorickou
skupinu buněčných proteinů pRB. To vše stimuluje
přechod buňky do S-fáze buněčného
cyklu a vede k replikaci.Oba proteiny jsou
onkogeny, imortalizují buňky. Brání normální
buněčné reakci, jíž by byla programovaná smrt
– apoptóza. Buňka permanentně infikovaná
HPV prochází serií buněčných dělení a není
schopna reagovat apoptózou. Virus přebírá
určité kontrolní mechanismy buněčného cyklu
a preferuje replikaci svou vlastní. Infikované
buňky jsou geneticky nestabilní. Je narušen
i průběh mitózy, vznikají proto atypické mito-
tické figury.
Jen tyto ženy mohou mít léze HG (heavy
grade lesions), pravé prekurzory možného
zvratu v karcinom: ztrácí se diferenciace, tj.
převládají malé bazaloidní buňky i v horní části
epitelu, je patrná aneuploidie se zvětšením
jader a změnou poměru velikosti jádra k cytoplazmě,
s větším počtem mitotických figur,
s možností progrese.
Názvosloví těchto změn vzešlo z konfrontace
prebioptických vyšetřovacích metod
(kolposkopie a cytologie) s histopatologií
(standardem diagnózy) a vyvíjelo se v souladu
s poznáním společné příčiny a variant
morfologických znaků.
V šedesátých letech minulého století
převládaly pojmy dysplázie (lehká, střední
a těžká) a karcinom in situ (v naší zemi se
dosud často užívají – viz. obr. 3), pak cervikální
intraepiteliální neoplázie (CIN1,2,3),až
k soudobému třídění na low grade low grade
intraepihelial lesions (LSIL) a high grade intrapithelial
lesions (HSIL). Léze žlázového epitelu
GIL (glandular intraepithelial lesions) se nyní
označují jako žlázové buněčné atypie (AGC-
FN)a adenokarcinom in situ (AIS). Vyvíjejí se
v kratším časovém sledu, proto náleží k lézím
HG.
Infekce viry HPV obdaří buňky „nesmrtelností“
ale nestačí k jejich maligní transformaci.
Buněčná imortalizace vyžaduje obnovu
délky chromosomální teloméry aktivací telomerázy.
Exprese časného virového proteinu E6
ji pouze indukuje.
Kromě základní predispozice, tj. persistence
virové DNA jsou známy i další faktory,
zvyšující relativní riziko neoplastické transformace:
■ sexuální chování muže a počet sexuálních
partnerů v průběhu života
■ etnicky daná genetická predispozice (rozdíly
haplotypu leukocytárního antigenu
HLA)
■ multiparita donošených dětí u mladých
žen (trauma cervixu, imunosuprese)
■ infekce dalšími sexuálně přenosnými
patogeny (některé genotypy chlamydií)
■ tabakismus, zvláště kouření cigaret (silné
argumenty epidemiologické)
■ poruchy imunitní odezvy, zejména imunodeficience,
HIV
■ kohabitarché v době pubertálních somatických
změn
■ poruchy výživy s nízkou hladinou alfatokoferolů
a vitaminu C, antioxidantů
■ neúčast na screeningových vyhledávacích
programech
VOX PEDIATRIAE - prosinec/2007 - č. 10 - ročník 7