Niepożądane działania kofeiny

Niepożądane działania kofeiny 357
ARTYKUŁ REDAKCYJNY
Niepożądane działania kofeiny
WOJCIECH DWORZAŃSKI, GRZEGORZ OPIELAK, FRANCISZEK BURDAN
Uniwersytet Medyczny w Lublinie, Pracownia Teratologii Doświadczalnej Katedry i Zakładu Anatomii Prawidłowej Człowieka, kierownik:
prof. dr hab. med. Z. Wójtowicz
Niepożądane działania kofeiny
Dworzański W., Opielak G., Burdan F.
Uniwersytet Medyczny w Lublinie, Pracownia Teratologii Doświadczalnej
Katedry i Zakładu Anatomii Prawidłowej Człowieka
Kofeina jest jednym z najczęściej spożywanych alkaloidów, który
występuje m.in. w kawie, herbacie, czekoladzie oraz wielu napojach
orzeźwiających i energetyzujących. Najnowsze doniesienia wskazują,
że metyloksantyna potęguje ryzyko choroby niedokrwiennej
serca i nadciśnienia tętniczego, zwiększa również stężenie cholesterolu
i homocysteiny w surowicy. Przyjęcie dużych, jednorazowych
dawek kofeiny może wpływać na stężenie glukozy oraz zwiększenie
insulinooporności. Jednak długotrwałe spożywanie kofeiny zmniejsza
częstość występowania cukrzycy typu 2. Kofeina przyjmowana
w dużych dawkach może powodować wystąpienie różnych reakcji
niepożądanych w wyniku nadmiernej stymulacji ośrodkowego układu
nerwowego. Zmniejsza również napięcie dolnego zwieracza przełyku
oraz zwiększa ryzyko przedwczesnego przerwania ciąży i wewnątrzmacicznego
zaburzenia wzrostu płodu. Końcowy skutek działania
używki zależy od wrażliwości osobniczej i genotypu, zwłaszcza
polimorfizmu genów kodujących enzymy uczestniczące w metabolizmie
metyloksantyny, tj. cytochromu P450 – CYP1A2 i katecholo-O-metylotransferazy
(COMT).
Słowa kluczowe: kofeina, choroba niedokrwienna serca, cukrzyca,
ciąża, laktacja, toksyczność
Pol. Merk. Lek., 2009, XXVII, 161, 357
Kofeina (1,3,7-trimetyloksantyna) jest naturalnym alkaloidem
szeroko rozpowszechnionym w przyrodzie. Występuje
w liściach, nasionach i owocach ponad 60 gatunków
roślin, m.in. w nasionach krzewu kawowego (Coffea Arabia),
a także w roślinach z rodzin Sterculiaceace i Theace,
w których pełni funkcję naturalnego pestycydu [30]. Historia
kofeiny nierozerwalnie związana jest z kawą, której właściwości
po raz pierwszy odkryli mieszkańcy górskich rejonów
Etiopii. W XV wieku zwyczaj picia kawy rozpowszechnił
się w Turcji, a do Europy ziarno kawowe przywędrowało
dopiero w wieku XVI przez Wenecję. Słowo kawa pochodzi
od arabskiego gehwa i oznacza „zmniejszający
zmęczenie”. W 1819 roku Friedrich Ferdinand Runge
(1795-1867) wyizolował czystą kofeinę z nasion kawy, a
pierwszą chemiczną syntezę przeprowadził w 1861 roku
Adolf Strecker (1822-1897) [2].
Obecnie kofeina należy do najczęściej stosowanych substancji
psychoaktywnych. Największym jej źródłem jest kawa,
herbata, czekolada, kakao oraz napoje orzeźwiające i energetyzujące
(tab. 1). Dzienne spożycie kofeiny mieści się w
granicach 3-7 mg/kg m.c. (200 mg/osobę/dzień; 4,5 kg/osobę/rok)
i w głównej mierze zależy od zwyczajów żywieniowych
panujących na danym terenie (ryc. 1). W krajach
Europy północnej spożycie jest większe i sięga nawet 12,2
kg/osobę/rok [5]. Zgodnie z dyrektywą 2002/67/E Unii Europejskiej
występowanie kofeiny w produktach spożywczych
powinno być jasno określane. Jeśli jej zawartość w gotowym
Side effects of caffeine
Dworzański W., Opielak G., Burdan F.
Medical University of Lublin, Poland, Experimental Teratology Unit
of Human Anatomy Department
Caffeine is one of the most commonly ingested alkaloids worldwide.
It is present in coffee, tea, soft and energy drinks, chocolate, etc.
Currently published data has been stressed that the metyloxantine
consumption increases the risk of coronary heart disease, arterial
hypertension, arterial stiffness, and an elevation of cholesterol and
homocysteine plasma concentration. The acute high consumption
may also modulate insulin sensitivity and glucose blood level. However,
the long-term consumption reduces the incidence of the type
2 diabetes mellitus. When administered in high doses the substance
may cause various side effects, related to abnormal stimulation of
the central nervous system, decrease tonus of the lower esophageal
sphincter, as well as increase risk of miscarriage and intrauterine
growth retardation. The final manifestation of side reactions is dependent
on the genotype, especially polymorphisms of genes associated
with caffeine metabolism, i.e., cytochrome P450 – CYP1A2
and catechol-O-methyltransferase (COMT).
Key words: caffeine, coronary heart disease, diabetes mellitus, pregnancy,
lactation, toxicity
Pol. Merk. Lek., 2009, XXVII, 161, 357
Tabela 1. Zawartość kofeiny w wybranych produktach spożywczych [5, 9]
Table 1. Amount of caffeine in selected food products [5, 9]
Napoje Zawartość kofeiny [mg/100 ml]
Kawa parzona 78
Kawa z ekspresu 84
Kawa bezkofeinowa 4
Kawa/herbata rozpuszczalna 46
Herbata w torebkach 40
Herbata liściasta 8
Kakao 17
Napoje orzeźwiające 13
Napoje energetyzujące 30-55
Wyroby cukiernicze Zawartość kofeiny [mg/100 g]
Cukierek czekoladowy 12
Czekolada ciemna (gorzka) 20
Czekolada mleczna 6
do spożycia produkcie przekracza 150 mg/l, należy umieścić
na etykiecie informację „wysoka zawartość kofeiny” oraz podać
stężenie w mg/100 ml. Zasada ta nie obowiązuje jedynie
dla kawy i herbaty oraz ich wyciągów, a także w przypadku
napojów, których nazwa wskazuje, że zostały wyprodukowane
na bazie obu naparów [11].

358
Kofeina jest dobrze i szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego
u ludzi, a maksymalne stężenie w surowicy osiąga
już po około 40-60 min. W wyniku bezpośredniej stymulacji
mięśniówki żołądka oraz pobudzenia zakończeń nerwowych
w błonie podśluzowej, wchłanianie metyloksantyny
do krwiobiegu jest przyspieszane. Około 90% spożytej
kofeiny przenika przez barierę komórek nabłonkowych błony
śluzowej żołądka i w formie niezdysocjowanej jest rozprowadzana
po całym organizmie [8]. Pozostała część
wchłaniana jest w dalszych częściach przewodu pokarmowego,
a rozmieszczenie związku w tkankach jest proporcjonalne
do ich uwodnienia i stężenia metyloksantyny we krwi.
Kofeina z łatwością przenika przez barierę krew-mózg,
łożysko, a także do płynu owodniowego, jak również do mleka
i nasienia [31]. Substancja nie kumuluje się, a jej biologiczny
okres półtrwania wynosi 3-4 h. Czas ten wydłuża się
u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne (5-10
h), w ciąży (9-11 h) oraz u pacjentów z rozpoznanymi chorobami
wątroby. U donoszonych noworodków okres półtrwania
wynosi około 80 h, u wcześniaków natomiast może ulec wydłużeniu
nawet do 100 h, ze względu na mniejszą aktywność
głównego enzymu uczestniczącego w przemianie substancji
– cytochromu P450 (CYP), jak również niedojrzałość mechanizmów
acetylacji i demetylacji. W najwcześniejszych okresach
rozwojowych, główny szlak przemian kofeiny prowadzi
do powstania teofiliny, która – w wyniku kolejnych reakcji –
jest ponownie przetwarzana w kofeinę. Skrócenie okresu półtrwania
o 30-50% wykazano natomiast u nałogowych palaczy
tytoniu. Leki aktywujące cytochrom P450, tj. ryfampicyna, fenobarbital
i fenytoina, przyspieszają metabolizm kofeiny.
U dorosłych kofeina metabolizowana jest głównie w wątrobie
na drodze N-demetylacji, acetylacji i oksydacji. Efektem
tych przemian jest powstanie trzech aktywnych metabolitów:
paraksantyny (84%), teobrominy (12%) oraz teofiliny
(4%), które odpowiadają za główne działania biologiczne
obserwowane po podaniu kofeiny. W N-demetylacji kofeiny
do paraksantyny uczestniczy izoforma cytochromu P450 –
CYP1A2 [22]. Wymienione metabolity ulegają dalszej demetylacji
i oksydacji do pochodnych kwasu moczowego i
ksantyny (kwasy 1-metylomoczowy i 1,3-dimetylomoczowy,
7-metyloksantyna, 1,7-dimetyloksantyna). Predyspozycje genetyczne
mają również wpływ na szybkość jej biotransformacji.
Homozygotyczni nosiciele allela CYP1A2*1A szybko
metabolizują kofeinę, podczas gdy posiadacze allela
CYP1A2*1F – wolniej [7].
kg/osobę/rok
>11
7-10
7-5
W. Dworzański, G. Opielak, F. Burdan
5-3
3-1

Niepożądane działania kofeiny 359
W wielu pracach wykazano zwiększenie sztywności ściany
tętnic w trakcie przyjmowania kofeiny, czego skutkiem jest
zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi [18, 40]. Papaioannou
i wsp. [40] stwierdzili, że spożywanie kofeiny w dawce powyżej
250 mg/dobę powoduje zwiększenie ciśnienia skurczowego
o 5-15, a rozkurczowego o 5-10 mm Hg. Jak zauważyli
autorzy, zwiększenie tych wartości nie było uzależnione od
wieku, płci, rasy oraz ciśnienia poczatkowego. Po spożyciu
kofeiny w dawce 3,3 mg/kg m.c., Hartley i wsp. [18] zaobserwowali
zwiększenie pojemności minutowej i wyrzutowej serca
u kobiet, a podwyższenie oporu naczyniowego, przy braku
zmian w objętości minutowej serca u mężczyzn.
Niepokojące wyniki przedstawił także Papamichael i wsp.
[33] oceniający rozszerzalności tętnic zależną od śródbłonka
– FMD (ang. endothelium dependent flow mediated dilatation)
u osób, które nie piły kawy. Autorzy, podając jedną filiżankę
kawy zawierającą 80 mg kofeiny lub taką samą objętość napoju
bez kofeiny (

360
zdenerwowanie, rozdrażnienie i bezsenność [36]. Efekt psychostymulujący
kofeiny podobny jest do działania kokainy i
amfetaminy. Substancje te różnią się jednak zarówno mechanizmami
działania, jak i drogą regulacji stanu ufosforylowania
32DARPP (ang. dopamine- and cyclic AMP-regulated
phosphoprotein of relative molecular mass 32,000) [10].
Wrażliwość organizmu człowieka na pobudzające działanie
kofeiny jest ściśle skorelowana ze zwyczajowym jej spożywaniem.
Attwood i wsp. [1] prowadzili ocenę funkcji poznawczych
oraz nastroju u osób, które regularnie piły kawę o
wysokiej i niskiej zawartości kofeiny. Po zwiększeniu dawki o
400 mg osobom, które spożywały duże ilości kofeiny, wykazano
znacznie szybszy czas reakcji w porównaniu z grupą,
która przyjmowała placebo. Z kolei podanie dużej dawki kofeiny
w grupie spożywającej niewielkie jej ilości, spowodowało
zwiększenie ciśnienia, pobudzenie i euforię [4].
WPŁYW KOFEINY NA UKŁAD POKARMOWY
Metyloksantyny zawarte w kawie, herbacie i kakao, działają
rozkurczowo na mięśnie gładkie oskrzeli i przewodu pokarmowego.
Lohsirvat i wsp. [25] wykazali, że podanie kofeiny
(3,5 mg/kg m.c.) znacząco obniża napięcie dolnego zwieracza
przełyku (DZP), którego dysfunkcja może prowadzić do
choroby refluksowej przełyku lub dysfagii. Z kolei Deventer i
wsp. [39] zaobserwowali, że metyloksantyna powoduje zwiększenie
stężenia gastryny (substancja powodująca rozkurcz
zwieracza), przy jednoczesnym zmniejszeniu napięcia DZP
po spożyciu kawy. Otrzymane wyniki wskazują, że metyloksantyna,
oprócz pobudzania wydzielania gastryny, działa na
zwieracz przełyku w inny sposób, najprawdopodobniej poprzez
pobudzanie syntezy cholecystokininy, która upośledza
czynność tego mięśnia [25].
WPŁYW KOFEINY NA CIĄŻĘ I LAKTACJĘ
Badania doświadczalne wskazują na teratogenne działanie
kofeiny, chociaż u ludzi toksyczność rozwojowa używki jest
dyskusyjna [3, 5, 9]. Obserwacje kliniczne i epidemiologiczne
wskazują, że spożywanie substancji w dawce >300 mg/dzień
zwiększa ryzyko przedwczesnego przerwania ciąży [12, 18].
Przyjmowanie niższych dawek (>150 mg/dzień) zwiększa zaś
ryzyko porodu potomstwa o niskiej masie urodzeniowej [9].
Kofeina może także potęgować ryzyko śmierci płodu, poprzez
zmiany w stężeniu glikokortykosteroidów, progesteronu, testosteronu
oraz Na + [8]. Przy zapłodnieniu in vitro zauważono
zwiększone ryzyko obumarcia płodu i poronienia u kobiet,
które przyjmowały kofeinę w dawce powyżej 2-50 mg/
dzień w tygodniu zapłodnienia. U kobiet, które spożywały
kofeinę w dawce >50 mg/dzień zmniejszał się wiek ciążowy
noworodków, średnio o 3,8-3,5 tygodnia [23].
Ryu [35] wykazał, że stężenie kofeiny w mleku w 5. dniu przyjmowania
używki w dawce 750 mg/dzień wynosi 4,3 g/ml, natomiast
po czterech dniach powstrzymywania się od spożywania
metyloksantyny jej stężenie było nieoznaczalne. W 5. dniu
badania średnie stężenie kofeiny w surowicy u 7 noworodków
wynosiło 1,4 g/ml (u 2 było nieoznaczalne), natomiast w 9.
dniu jedynie u 2 dzieci udało się oznaczyć stężenie kofeiny,
które wynosiło odpowiednio 0,6 oraz 2,4 g/ml.
W innym badaniu wykazano, że w godzinę po przyjęciu
36-335 mg kofeiny, jej stężenie w mleku wynosiło 2,09-
7,17 g/ml [2]. Badacze szacują, że wypicie filiżanki kawy
zawierającej 100 mg kofeiny, naraża dziecko karmione piersią
na przyjęcie wraz z mlekiem 0,01-1,64 mg używki. Należy
jednak pamiętać, że ze względu na mniejszą aktywność
enzymów uczestniczących w przemianie kofeiny,
okres jej półtrwania u noworodków, a zwłaszcza u wcześniaków,
jest znacząco dłuższy niż u dorosłych. Może to
prowadzić do jej kumulacji i stwarzać możliwość działania
toksycznego.
PODSUMOWANIE
W. Dworzański, G. Opielak, F. Burdan
Istnieje wiele dowodów wskazujących na korzystne działanie
kofeiny na organizm ludzki. Jednak metyloksantyna, jak
każdy inny ksenobiotyk, nie jest obojętna dla zdrowia. Spożywanie
kawy powoduje zwiększenie stężenia cholesterolu i
homocysteiny, wpływa niekorzystnie na śródbłonek naczyń,
co zwiększa ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca.
Zmiany te są najbardziej nasilone u osób wolno metabolizujących
kofeinę. Związek ten może powodować również zwiększenie
stężenia insuliny i insulinooporności, zmniejszenie
tolerancji glukozy, zaburzenie funkcji dolnego zwieracza przełyku
oraz wiele zmian behawioralnych. Kofeina przyjmowana
w nadmiarze wpływa niekorzystnie na dobrostan płodu i
przebieg ciąży. Zważywszy na przytoczone dane spożywanie
produktów zawierających kofeinę powinno być ograniczone,
szczególnie u osób z obciążającym wywiadem rodzinnym
w kierunku chorób sercowo-naczyniowych i metabolicznych,
u kobiet planujących zajść w ciążę oraz u matek oczekujących
potomstwa i karmiących piersią.
PIŚMIENNICTWO
1. Attwood A.S., Higgis S., Terry P.: Differential responsiveness to caffeine
and perceived effects of caffeine in moderate and high regular caffeine
consumers. Psychopharmacology, 2007, 190, 469-477.
2. Berlin C.M., Denson H.M., Daniel C.H. i wsp.: Deposition of dietary caffeine
in milk, saliva and plasma of lactating women. Pediatrics, 1984, 73,
59-63.
3. CARE Study Group, Maternal caffeine intake during pregnancy and risk
of fetal growth restriction: a large prospective observational study. BMJ,
2008, 337, a2332.
4. Childs E., de Wit H.: Subjective, behavioral, and physiological effects of
acute caffeine in light, nondependent caffeine users. Psychopharmacology,
2006, 185, 514-523.
5. Christian M.S., Brendt R.L.: Teratogen updake: Evaluation of the reproductive
and developmental risks of caffeine. Teratology, 2001, 64, 51-78.
6. Cornelis M.C., El-Sohemy A.: Coffee, caffeine, and coronary heart disease.
Curr. Opin. Lipidol., 2007, 18, 13-19.
7. Cornelis M.C., El-Sohemy A., Kabagambe E.K. i wsp.: Coffee, CYP1A2
genotype, and risk of myocardial infarction. JAMA, 2006, 295, 1135-1141.
8. Eteng M.U., Eyong E.U., Akpanyung E.O. i wsp.: Recent advances in
caffeine and theobromine tixicities: a review. Plant Foods Hum. Nutr.,
1997, 51, 231-243.
9. Fernandes O., Sabharwal M., Smiley T. i wsp.: Moderate to heavy caffeine
consumption during pregnancy and relationship to spontaneous abortion
and abnormal fetal growth: a meta-analysis. Reprod. Toxicol., 1998,
12, 435-444.
10. Fisone G., Borkvist A., Usiello A.: Caffeine as a psychomotor stymulant:
mechanizm of action. Cell. Mol. Life Sci., 2004, 61, 857-872.
11. Food and Agriculture Organization of the United Nations 2003. http://
faostat.fao.org/site/609/defeault.aspx#ancor (ostatni dostęp 10.04.2009)
12. Giannelli M., Doyle P., Roman E. i wsp.: The effect of caffeine consumption
and nausea on the risk of miscarriage. Paediatr. Perinat. Epidemiol.,
2003, 17, 316-323.
13. Happonen P., Voutilainen S., Tuomainen T.P. i wsp.: Catechol-o-methyltransferase
gene polymorphism modifies the effect of coffee intake on
incidence of acute coronary events. PLoS ONE, 2006, 1, e117.
14. Harland B.F., Caffeine and nutrition. Nutrition, 2000, 16, 522-526.
15. Hartley T.R., Lovallo W.R., Whitsett T.L.: Cardiovascular effects of caffeine
in men and women. Am. J. Cardiol., 2004, 93, 1022-1026.
16. Horrigan L.A., Kelly J.P., Connor T.J.: Caffeine suppresses TNF-alpha
production via activation of the cyclic AMP/protein kinase A pathway. Int.
Immunopharmacol., 2004, 4, 1409-1417.
17. Horrigan L.A., Kelly J.P., Connor T.J.: Immunomodulatory effects of caffeine:
friend or foe? Pharmacol. Ther., 2006, 111, 877-892.
18. Infante-Rivard C., Fernández A., Gauthier R. i wsp.: Fetal loss associated
with caffeine intake before and during pregnancy. JAMA, 1993, 270,
2940-2943.
19. Jafari M., Rabbani A., Studies on the mechanism of caffeine action in
alveolar macrophages: caffeine elevates cyclic adenosine monophosphate
level and prostaglandin synthesis. Metabolism, 2004, 53, 687-692.
20. Jee, S.H., He J., Appel, L.J. i wsp.: Coffee consumption and serum lipids:
A meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Am. J. Epidemiol.,
2001, 153, 353-362.
21. Keijzers G.B., De Galan B.E., Track C.J., i wsp. Caffeine can decrease
insulin sensitivity in humans. Diabetes Care, 2002, 25, 364-369.
22. Kerrigan S., Lindsey T.: Fatal caffeine overdose: Two case reports. Forensic.
Sci. Int., 2005, 153, 67-69.
23. Klonoff-Cohen H., Bleha J., Lam-Kruglick P.: A prospective study of the
effects of female and male caffeine consumption on the reproductive endpoints
of IVF and gamete intra-Fallopian transfer. Hum. Reprod., 2002,
17, 1746-1754.

Niepożądane działania kofeiny 361
24. Leblanc J., Richard D., Racotta I.S.: Metabolic and hormone- related responses
to caffeine in rats. Pharmacol. Res., 1995, 32, 129-133.
25. Lohsiriwat S., Puengna N., Leelakusolvong N.: Effect of caffeine on lower
esophageal sphincter pressure in Thai healthy volunteers. Dis. Esophagus,
2006, 19, 183-188.
26. Lopez-Garcia E., Rodriguez-Artalejo F., Rexrode K.M. i wsp.: Coffee consumption
and coronary heart disease in men and women: a prospective
cohort study. Circulation, 2006, 113, 2045-2053.
27. MacKenzie T., Comi R., Sluss P. i wsp.: Metabolic and hormonal effects
of caffeine randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial.
Metab. Clin. Exp., 2007, 56, 1694-1698.
28. Meyer F.P., Canzler E., Giers H. i wsp.: Time course of inhibition of caffeine
elimination in response to the oral depot contraceptive agent deposition.
Hormonal contraceptives and caffeine elimination. Zentralbl. Gynakol.,
1991, 113, 297-302.
29. Moisey L.L., Kacker S., Bickerton A.C. i wsp.: Caffeinated coffee consumption
impairs blood glucose homeostasis in response to high and
low glycemic index meals in healthy men. Am. J. Clin. Nutr., 2008, 87,
1254-1261.
30. Nathanson J.A.: Coffeine and related methylxanthines: possibile natually
occurring pesticides. Science, 1984, 226, 184-187.
31. Nawrot P., Jordan S., Eastwood J. i wsp.: Effects of caffeine on human
health. Food. Addit. Contam., 2003, 20, 1-30.
32. Nehling A., Are we dependent upon coffee and caffeine? A review on
human and animals data. Neurosci. Biobehav. Rev., 1999, 23, 563-
676.
WSPÓŁCZESNE LECZENIE ASTMY
pod redakcją prof. dr. hab. med. Tadeusza Płusy
do nabycia: www.medpress.com.pl
33. Papamichael C.M., Aznaouridis K.A., Karatzis E.N. i wsp.: Effect of coffee
on endothelial function in healthy subjects: the role of caffeine. Clin.
Sci., 2005, 109, 55-60.
34. Pereira M.A. Parker E.D, Folsom A.R.: Coffee consumption and risk of
type 2 diabetes mellitus: an 11-year prospective study of 28 812 postmenopausal
women. Arch. Intern. Med., 2006, 166, 1311-1316.
35. Ryu J.E.: Caffeine in human milk and in serum of breast-fed infants. Dev.
Pharmacol. Ther., 1985, 8, 329-337.
36. Smith A.: Effects of caffeine on human behavior. Food Chem. Toxicol.,
2002, 40, 1243-1255.
37. Sofi F., Conti A.A., Gori A.M. i wsp.: Coffee consumption and risk of coronary
heart disease: a meta-analysis. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 2007,
17, 209-223.
38. Strandhagen E., Thelle D.S.: Filtered coffee raises serum cholesterol:
Results from a controlled study. Eur. J. Clin. Nutr., 2003, 57, 1164-1168.
39. Van Deventer G., Kamemoto E., Kuznicki J.T. i wsp.: Lower esophageal
sphincter pressure, acid secretion, and blood gastrin after coffee consumption.
Dig. Dis. Sci., 1992, 37, 558-569.
40. Vlachopoulos C., Panagiotakos D., Ioakeimidis N. i wsp.: Chronic coffee
consumption has a detrimental effect on aortic stiffness and wave reflections.
Am. J. Clin. Nutr., 2005, 81, 1307-1312.
Otrzymano 21 kwietnia 2009 r.
Adres: Franciszek Burdan, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, Pracownia Teratologii
Doświadczalnej, Katedra i Zakład Anatomii Prawidłowej Człowieka,
20-059 Lublin, ul. Jaczewskiego 4, tel.: 603 767 649, e-mail: fb3@wp.pl