Skripta - Departman za Biologiju i Ekologiju - Univerzitet u Novom ...

Tatjana Kosti i Silvana Andri 

Molekularna i elijska 

imunologija 

Skripta za sve zainteresovane studente 

WUS Austria – Daniel Print

Tatjana Kosti, PhD 

vanredni profesor na grupi predmeta iz Fiziologije životinja 

Departman za biologiju i ekologiju 

Prirodno-matematiki fakultet 

Univerzitet u Novom Sadu 

E-mail: tanjak@ib.ns.ac.yu 

Silvana Andri, PhD 

vanredni profesor na grupi predmeta iz Fiziologije životinja 

Departman za biologiju i ekologiju 

Prirodno-matematiki fakultet 

Univerzitet u Novom Sadu 

E-mail: silvana@ib.ns.ac.yu 

Naslovnu stranu osmislili: 

NINI i TEJ 

Grafiko oblikovanje korica: 

Predrag Nikoli 

The publishing of this script is part of the project CDP+ 118/2006 financed by Austrian 

Cooperation through WUS Austria 

This copy is not for sale 

Ova skripta je objavljena u okviru projekta WUS Austria CDP+ 118/2006 finansiranog od 

strane Austrian Cooperation 

Besplatan primerak

Predgovor 

Ova skripta je rezultat realizacije projekta finansiranog od strane WUS-Austrija u okviru programa CDP+ 

(Course Development Program), u smislu unapredjenja predmeta Molekularna i elijska imunologija 

namenjenog studentima osnovnih, Master i PhD studija na Prirodno-matematikom fakultetu, Univerziteta u 

Novom Sadu. 

Namera autora je bila da studentima uine dostupnim informacije koje e im pomoi da savladaju osnovne 

principe molekularne i elijske imunologije, naglašavajui uticaj modernih tehnika i multidisciplinarni 

nauni pristup u razumevanju funkcije imunog sistema. Skripta je pisana sa željom da se informacije 

poredjaju u osnovni i jednostavan koncept koji bi pomogao studentima da razumeju kako radi imuni sistem. 

Tekst skripte je organizovan tako da prati porogram predavanja iz kursa Molekularna i elijska imunologija, 

ali ne sadrži opise specifine funkcije imunog sistema, u razliitim obolenjima. Studentima zainteresovanim 

za ovu problematiku preporuujemo knjigu „Osnovna imunologija“ (Data Status; prevod knjige Basic 

Immunology, Abbas AK & Lichtman AH) u kojoj su opisani osnovni poremeaji funkcije imunog sistema, kao 

i kako imuni sistem funkcioniše u specifinim situacijama. Sve slike u skripti su preuzete iz knjige Cellular 

and Molecular Immunology (Abbas AK & Lichtman AH, 2005). 

S’ obzirom da je tekst skripte prvi pisani trag o sadržaju kursa, koji nema dugu tradiciju, sve kritike, 

sugestije i komentari su više nego dobrodošli. 

Veliko hvala Mariji Janji i Nataši Stojkov, saradnicama na grupi predmeta Fiziologija životinja, na pomoi 

oko korekture teksta, kao i Predragu Nikoliu za tehniko i grafiko oblikovanje korica. 

Na kraju, jedno jednostavno i ogromno hvala organizaciji WUS Austrija, Pokrajinskom sekretarijatu za 

obrazovanje i kulturu, kao i i gospodinu Gezi Danijelu (štamparija Danijel Print) na ogromnom razumevanju 

i finansijskoj podrsci u nameri da našim studentima obezbedimo skriptu koja e im, nadamo se, bar donekle 

olakšati savladavanje predvienog programa kursa. 

Autori

S A D R Ž A J 

01. UVOD U IMUNOLOGIJU 1 

02. FUNKCIONALNA ORGANIZACIJA IMUNOG SISTEMA 7 

2.1. OSNOVNE KARAKTERISTIKE ORGANIZACIJE I FUNKCIJE IMUNOG SISTEMA 7 

2.1.1. Uroeni i adaptivni imunitet 7 

2.1.2. Tipovi adaptivnog imunog odgovora 11 

2.1.3. Osnovne karakteristike / obeležja adaptivnog imunog odgovora 13 

2.1.4. elijske komponente adaptivnog imunog sistema 17 

2.1.5. Faze adaptivnog imunog odgovora 19 

2.1.5.1. Prepoznavanje antigena 20 

2.1.5.2. Aktivacija limfocita 21 

2.1.5.3. Efektorna faza adaptivnog imunog odgovora: eliminacija antigena 21 

2.1.5.4. Homeostaza: Slabljenje / opadanje / nestajanje imunog odgovora 22 

2.2. ELIJE I TKIVA IMUNOG SISTEMA 23 

2.2.1. elije imunog sistema 24 

2.2.1.1. Limfociti 25 

2.2.1.2. Antigen-prezentujue elije (APCs) 29 

2.2.2. Anatomija i funkcija limfoidnih tkiva 31 

2.2.2.1. Kosna srž 31 

2.2.2.2. Timus 33 

2.2.2.3. Limfni vorovi i limfatini sistem 33 

2.2.2.4. Slezina 35 

2.2.2.5. Kožni imuni sistem 36 

2.2.2.6. Mukozni imuni sistem 37 

2.2.2.7. Putevi i mehanizmi recirkulacije limfocita 39 

03. PREPOZNAVANJE ANTIGENA 43 

3.1. KARAKTERISTIKE ANTIGENA 43 

3.2. ANTITELA 45 

3.2.1. Molekularna struktura antitela 45 

3.2.2. Sinteza i ekspresija Ig molekula 49 

3.2.3. Karakteristike antitela vezane za prepoznavanje antigena 50 

3.2.4. Antigen-antitelo interakcija 51 

3.2.5. Karakteristike antitela vezane za efektorne funkcije 52 

3.3. MOLEKULE GLAVNOG HISTOKOMPATIBILNOG KOMPLEKSA (MHC) 53 

3.3.1.Osobine MHC gena 53 

3.3.2. Osobine MHC molekula 54 

3.3.3. MHC molekuli klase I 55

3.3.4. MHC molekuli klase II 56 

3.3.5. Osobine peptid-MHC interakcija 56 

3.3.6. Ekspresija MHC molekula 57 

3.4. PROCESOVANJE I PREZENTACIJA ANTIGENA T LIMFOCITIMA 60 

3.4.1. Karakteristike antigena koje prepoznaju T limfociti 60 

3.4.2. Prezentacija proteinskih antigena CD4 + T limfocitima 62 

3.4.2.1. Tipovi elija koje prezentuju antigene CD4 + T elijama 62 

3.4.2.2. „Hvatanje“ i prezentacija proteinskih antigena 64 

3.4.3. Prezentacija proteinskih antigena CD8 + T limfocitima 64 

3.4.4. Procesovanje antigena 65 

3.4.4.1. Procesovanje internalizovanog antgena 65 

3.4.4.2. Procesovanje citosolnog antigena 68 

3.5. RECEPTOR ZA ANTIGENE NA T LIMFOCITIMA (TCR) I POMONE MOLEKULE 71 

3.5.1. Struktura TCR 72 

3.5.2. Uloga TCR-a u prepoznavanju peptida+MHC kompleksa 73 

3.5.3. CD3 i proteini 74 

3.5.3.1. Struktura CD3 i proteina 74 

3.5.3.2. Funkcija CD3 i proteina 75 

3.5.4. TCR 75 

3.5.5. Pomone molekule 76 

3.5.6. CD4 i CD8 koreceptori ukljueni u aktivaciju T limfocita 77 

3.5.6.1. Struktura CD4 i CD8 koreceptora 78 

3.5.6.2. Funkcija CD4 i CD8 koreceptora 78 

3.5.7. CD28 i CTLA-4: receptori koji regulišu aktivaciju T elija 79 

3.5.8. CD45 i CD2: molekuli koji uestvuju u signalnoj transdukciji 80 

3.5.9. Adhezione molekule T limfocita: integrini, selektini, CD44 80 

3.5.10. Efektorne molekule T limfocita 82 

04. AKTIVACIJA I REGULACIJA T I B LIMFOCITA 83 

4.1. AKTIVACIJA T LIMFOCITA 83 

4.1.1. Funkcionalni odgovor T limfocita 84 

4.1.2. Uloga kostimulatora u aktivaciji T limfocita 86 

4.1.3. Signalna transdukcija preko TCR receptora 88 

4.1.3.1. Rani dogaaji na membrani: formiranje imunološke sinapse i aktivacija protein kinaza i adapternih 89 

proteina 

4.1.3.2. Signalni put Ras-MAP kinaze u T limfocitima 92 

4.1.3.3. Kalcijum- i protein kinaza C-posredovan signalni put u T limfocitima 93 

4.1.3.4. Aktivacija transkripcionih faktora koji regulišu ekspresiju gena u T limfocitima 94 

4.2. AKTIVACIJA B LIMFOCITA 97

4.2.1. Generalne karakteristike humoralnog imunog odgovora 97 

4.2.2. Prepoznavanje antigena i antigenom-indukovana aktivacija B elija 98 

4.2.2.1. Signalna transdukcija od BCR kompleksa 98 

4.2.2.2. Receptori za komplement obezbeuju sekundarni signal 101 

4.2.2.3. Funkcionalni odgovor B elija na prepoznavanje antigena 102 

4.2.3. Humoralni odgovor na proteinske antigene zavisi od T elija pomonica 102 

4.2.3.1. Rane faze humoralnog odgovora koji je zavisan od T elija su: interakcija T-B elija, proliferacija B elija, 103 

sekrecija antitela i „isotype switching“ 

4.2.3.2.Kasnije faze humoralnog odgovora zavisnog od T elija pomonica: reakcije germinalnog centra 108 

4.2.4. Humoralni odgovor na T-nezavisne antigene 110 

4.2.5. Regulacija humoralnog imunog odgovora preko Fc receptora 111 

05. EFEKTORNI MEHANIZMI IMUNOG ODGOVORA 113 

5.1. CITOKINI 114 

5.1.1. Osnovne karakteristike citokina 115 

5.1.1.1. Funkcionalne kategorije citokina 117 

5.1.1.2. Citokinski receptori i signaling 118 

5.1.2. Citokini koji posreduju i regulišu uroeni imunitet 121 

5.1.2.1. Faktor nekroze tumora (TNF) 122 

5.1.2.2. Interleukin-1 (IL-1) 123 

5.1.2.3. Hemokini 124 


5.1.2.5. Tip I interferoni (IFNs) 127 


5.1.2.7. Drugi citokini uroenog imuniteta 129 

5.1.2.8. Uloga citokina u uroenom imunitetu i inflamaciji 130 

5.1.3. Citokini koji posreduju i regulišu adaptivni imunitet 131 




5.1.3.4. Interferon- (INF-) 134 

5.1.3.5. Faktor transformacije rasta (TGF-) 136 

5.1.3.6. Drugi citokini adaptivnog imuniteta 137 

5.1.3.7. Uloga citokina T elija u specijalizovanom adaptivnom imunom odgovoru 138 

5.1.4. Citokini koji regulišu hematopoezu („hematopoezni“ citokini) 138 

5.1.4.1. Faktor stem elija (c-kit ligand) 140 



5.1.4.4. Drugi hematopoezni citokini 141

5.2. EFEKTORNI MEHANIZMI UROENOG / NESPECIFINOG IMUNOG ODGOVORA 143 

5.2.1. Karakteristike uroenog imunog prepoznavanja 144 

5.2.2. Komponente uroenog imunog sistema 147 

5.2.2.1. Epitelijalne barijere 149 

5.2.2.2. Fagociti: neutrofili i makrofagi 151 

5.2.2.3. Uroeno-ubilake elije – elije prirodne ubice – NK elije 166 

5.2.2.4. Sistem komplementa 169 

5.2.2.5. Drugi cirkulišui proteini uroenog imuniteta 171 

5.2.2.6. Citokini 172 

5.2.3. Uloga uroenog imuniteta u stimulaciji adaptivnog imunog odgovora 174 

5.3. EFEKTORNI MEHANIZMI IMUNOG ODGOVORA POSREDOVANOG ELIJAMA 177 

5.3.1. Tipovi elijama-posredovanih imunih reakcija 177 

5.3.2. Razvoj efektornih elija 178 

5.3.2.1. Prepoznavanje antigena od strane T elija i kostimulacija 178 

5.3.2.2. Klonalna ekspanzija T elija 181 

5.3.2.3. Diferencijacija naivnih CD4 + T elija u efektorne elije 181 

5.3.2.4. Diferencijacija naivnih CD4 + T elija u citolitine T elije (CTLs) 186 

5.3.3. Migracija efektornih T elija i drugih leukocita na mesto gde je antigen 187 

5.3.4. Efektorni mehanizmi elijama-posredovanog imuniteta 188 

5.3.4.1. T-elijama posredovana aktivacija makrofaga i drugih leukocita 188 

5.3.4.2. Mehanizmi CTL-posredovanog uništavanja inficiranih elija 191 

5.4. EFEKTORNI MEHANIZMI HUMORALNOG IMUNOG ODGOVORA 195 

5.4.1. Pregled humoralnog imunog sistema 195 

5.4.2. Neutralizacija mikroba i njihovih toksina 196 

5.4.3. Antitelima-posredovana opsonizacija i fagocitoza 198 

5.4.3.1. Fc receptor fagocita 199 

5.4.3.2. elijama-posredovana citotoksinost koja zavisi od antitele 200 

5.4.4. Sistem komplementa 201 

5.4.4.1. Putevi aktivacije komplementa 202 

5.4.4.2. Receptori za proteine komplementa 209 

5.4.4.3. Regulacija aktivacije komplementa 210 

5.4.4.4. Funkcije komplementa 211 

5.4.5. Funkcija antitela na specijalnim anatomskim mestima u organizmu 212 

5.4.5.1. Mukozni imunitet 212 

5.4.5.2. Neonatalni imunitet 213 

D. DODATAK 215 

D.1. LABORATORIJSKE TEHNIKE KOJE SE KORISTE U IMUNOLOGIJI 215 

D.1.1. Laboratorijske metode koje koriste antitela 215

D.1.1.1. Kvantifikacija antigena imunoesejima 215 

D.1.1.2. Puifikacija i identifikacija proteina 216 

D.1.1.3. Markiranje i detekcija antigena u elijama i tkivima 219 

D.1.1.4. Odreivanje/merenje interakcije antigen-antitelo 221 

D.1.2. Analiza genske strukture i ekspresije 221 

D.1.2.1. „Southern Blot“ hibridizacija 221 

D.1.2.2. „Northern Blot“ hibridizacija 223 

D.1.2.3. Lanana reakcija polimeraze 223 

D.1.3. Transgeni miševi i „knock-out“ ciljnih gena 224 

L. LITERATURNI IZVORI 227

UVOD U IMUNOLOGIJU 01 

U ovom delu skripte je dat kratak uvod u imunologiju, kao i najosnovniji pojmovi o evoluciji 

imunog sistema. 

Imunologija je nauka koja prouava mehanizme koji su se razvili u toku evolucije, a u cilju 

odbrane organizma od štetnog uticaja stranih agenasa tj. svega onoga što organizam ne 

prepoznaje kao svoje i što remeti ili preti da poremeti homeostazu. Re imunitet (imunost, 

otpornost) je izvedena od latinske rei immunitas koja se koristila da opiše zaštitu Rimskih 

senatora od javnih tužilaca tokom njihovog rada u senatu. Istorijski, imunost oznaava zaštitu od 

bolesti, ili preciznije zaštitu od svega što može dovesti do poremeaja homeostaze, a potom 

eventualno i bolesti. elije i molekuli koji su odgovorni za zaštitu organizma ine imuni sistem, 

a njihova zajednika i dobro koordinisana aktivnost, kao odgovor na strane agense, ini 

imuni odgovor. Fiziološka funkcija imunog sistema je odbrana. Dugo vremena se imunologija 

razvijala kao povezana sa mikrobiologijom u nameri da proui neutralisanje i uklanjanje 

delovanja patogenih mirkoorganizama, pa su se i teorije o postanku i funkcionisanju imunog 

sistema svodile samo na prirodnu selekciju koja je, ini se, dopustila razvoj samo viših 

organizama iji se imunološki sistem mogao delotvornije odupreti napadu mikroorganizama. 

Pokazalo se da imunološka reakcija postoji i na nepatogene mikroorganizme, pa je uloga imunog 

sistema šira i mnogostrukija, te je vrlo teško jednostavno i precizno definisati fiziološku ulogu 


Imunologija je eksperimentalna nauka bazirana na eksperimentalnim zapažanjima i zakljucima 

koji se iz njih izvode. Evolucija imunologije kao eksperimentalne discipline zavisi od sposobnosti 

da se manipuliše funkcijom imunog sistema u kontrolisanim uslovima. Istorijski, prvi jasan 

primer ovakve manipulacije i jedan koji je ostao zabeležen kao najdramatiniji je svakako uspešna 

vakcinacija Edvarda Dženera (engl. Edward Jenner) protiv malih boginja. Ovaj lekar je ustanovio 

1

da pacijenti koji su se oporavili od kravljih boginja nisu bii zaraženi malim boginjama. Na osnovu 

ovih zapažanja on je ubrizgao sadržaj fistule kravljih boginja u rame osmogodišnjeg deaka. 

Kasnije je isti deak namerno inficiran malim boginjama, ali se bolest nije razvila. Dženerovo 

otkrie vakcine (lat. vaccinus kravlji, od krava) je prouzrokovalo znaajan napredak u imunologiji i 

ekspanziju primene vakcina, što se pokazalo kao najefikasniji metod za prevenciju infektivnih 

bolesti. 

U prošlom veku, posebno zadnjih 40 godina prošlog veka, novi eksperimentalni pristupi i 

sofisticirane naune metode doprineli su boljem razumevanju funkcije imunog sistema. 

Ekspanzivnim razvojem i napredkom metoda biotehnologije (produkcija monoklonalnih antitela; 

knock-out i transgene elijske linije; tehnologije rekombinantne DNK; proizvodnja rekombinantih 

proteina, posebno antigena i antitela i njihovih fragmenata, kao i himernih i humaniziranih 

antitela; proizvodnje citokina i drugih biološki aktivnih materija i dr.), poinje brži razvoj 

imunologije, te nova saznanja brzo nalaze i praktinu primenu u transplantacijskoj i tumorskoj 

medicini. Iskustvo da pri transplantaciji davalac (donor) i primalac (akceptor) moraju biti što 

sliniji, nametnulo je potrebu istraživanja njihovih slinosti i razlika i razvilo novu disciplinu – 

imunogenetiku, a tumorska imunologija je dobila mogunost klinike primene kroz 

imunodijagnostiku i imunoterapiju 

Stoga se danas, fiziološka uloga/funkcija imunog sistema ogleda u odbrani od infekcije, 

zaštiti i odbrani od tumora, kao i u održanju antigenske i genske homeostaze organizma. 

Odbrana protiv štetnih agenasa je posredovana ranom reakcijom urodjenog imuniteta 

(prirodna otpornost organizma) i kasnom reakcijom steenog (adaptivna otpornost 

organizma) imuniteta. 

Prirodna i adaptivna otpornost su komponenete integrisanog odbrambenog odgovora organizma u 

kome brojne elije i molekuli funkcionišu kooperativno. Imuni sistem prepoznaje stranog agensa, 

a takodje, dovodi i do njegove destrukcije. Imuni sistem mora da prepozna štetni agens, a 

takodje, mora da razlikuje stranog napadaa od sastavnih konstituenata sopstvenog organizma. 

Ako se to ne desi, dolazi do pojave tzv. autoimunih bolesti kada imuni mehanizmi deluju protiv 

sopstvenih molekula (prvenstveno proteinskih). Pored toga, imuni sistem može da uništi 

kancerozne elije i/ili sprei razvoj odredjenih tumora. Takodje, imuni sistem je ukljuen u 

odbacivanje transplantata, sa izuzetkom transplantata od jednojajanog blizanca. 

2

Osnovni pojmovi o evoluciji imunog sistema 

Iako i biljke i najprostiji životinjski oblici imaju odbrambene mehanizme, složenija evolucija 

višeelijskih organizama je nametnula i vitalnu potrebu razvoja internog odbrambenog sistema 

koji e ih štititi od razliitih stranih agenasa. Mehanizmi za odbranu organizma su prisutni u 

„nekoj formi“ kod svih višeelijskih organizama i oni ine/predstavljaju tzv. urodjeni (prirodni, 

nespecifini) imunitet. Mnogo specijalizovaniji odbrambeni mehanizmi se javljaju kod 

vertebrata i oni ine još jedan odmbrambeni sistem tzv. steeni (adaptivni, specifini) imunitet 

koji fukcioniše zajedno sa urodjenim inei moan odbrambeni sistem. 

Taksonomska 

grupa 

Tabela 1.1. Prisustvo odredjenih odbrambenih mehanizama kod razliitih organizama 

Prirodni 

imunitet 

Steeni 

imunitet 

Fagocitoza T i B 

limfociti 

Antitela Antimikrobni 

Više biljke + - - - - + 

Sundjeri + - + - - ? 

Gliste + - + - - ? 

Insekti, rakovi + - + - - + 

Ribe + + + + + + 

Žabe + + + + + + 

Reptili + + + + + + 

Ptice + + + + + + 

Sisari + + + + + + 

Razliite vrste elija kod beskimenjaka reaguju na mikroorganizme i/ili druge štetne agense tako 

što ih okružuju i uništavaju, ali nemaju antigen specifine limfocite i ne produkuju 

imunoglobuline (Ig), niti proteine sistema komplementa. Ovi organizmi sadrže brojne solubilne 

molekule kojima vezuju i liziraju mikroorganizme. Neki beskimenjaci poseduju specijalizovane 

elije (acelomata- fagocitni amebociti; Mollusca & Arthropoda – hemocite; Annelides – celomociti; 

tunicata – leukociti) koje su pretea elijama imunog sistema viših kimenjaka. Takodje, 

dokazano je da su beskimenjaci sposobni da ispolje reakciju odbacivanja stranog tkivnog 

transplantata. Smatra se da su se razliite komponenete imunog sistema sisara pojavile zajedno u 

filogeniji i da se tokom evolucije poveavala njihova specifinost i kompleksnost delovanja (Tabele 

1.1. i 1.2.). 

peptidi 

3

Tabela 1.2. Evolucija imunog sistema - prisustvo odgovarajuih odbrambenih mehanizama kod 

razliitih organizama 

I n v e r t e b r a t a 

Prirodna otpornost ( imunost) Adaptivna otpornost (imunost) 

Fagocite NK elije Antitela T i B limfociti Limfni 

vorovi 

Protozoa + - - - - 

Spongia + + - - - 

Annelides + - - - - 

Arthropodes + - - - - 

V e r t e b r a t a 

Elasmobranchia + + + (samo IgM) - 

Teleostea + + + (IgM, drugi?) - 

Amphibia + + + (2-3 klase) - 

Reptilia + + + (3 klase) - 

Aves + + + (3 klase) + (neke) 

Mamalia + + + (8 klasa) + 

NK elije (engl. natural killer cells) - urodjeno-ubilake elije ili elije prirodne ubice; + prisutan, - nije prisutan. 

(preuzeto iz Abbas AK & Lichtman AH (2005): Cellular and Molecular Immunology) 

S porastom veliine i složenosti telesne gradje, kao i sa stepenom encefalizacije organizama, i 

odbrambeni sistem postajao je sve složeniji da bi odgovorio svim nametnutim zadacima. To je 

posebno izraženo kod kimenjaka jer je kod njih odbrana od mirkoorganizama bila preduslov 

njihovog opstanka, te se razvio sistem, tzv. adaptivni imuni sistem koji funkcioniše po principu 

prepoznavanja i uenja. Osnovne osobine adaptivnog imunog odgovora (prepoznavanje; 

uenje/memorisanje; razlikovanje sopstveno/strano) su prisutne i kod nižih kimenjaka, ali se 

tokom evolucije progresivno uveavala sposobnost razlikovanja razliitih antigena. 

Prvi susret sa bakterijskim, gljivinim, virusnim agensom obino rezultira infekcijom praenom 

razvojem bolesti. Imuni sistem pomaže da se organizam oporavi od infekcije, a nakon toga 

organizam razvija odgovarajue mehanizme koji ga ine otpornim na sledeu infekciju istim 

agensom. Pored toga, prilino velika sklonost kimenjakih elija ka zloudnim tumorskim 

promenama morala je usloviti razvoj vrlo osetljivog sistema koji bi mogao prepoznati veoma fine i 

4

tanane razlike izmedju zdrave i maligno-transformisane sopstvene elije. Kontinuirana borba 

kimenjaka sa mikroorganizmima rezultirala je razvojem odbrambenog sistema koji radi na 

principu prepoznavanja i neutralisanja (prirodni, urodjeni ili nespecifini mehanizmi 

odbrane) i/ili prepoznavanja, neutralisanja i uenja/pamenja (adaptivni, steeni ili 

specifini mehanizmi odbrane). 

5

FUNKCIONALNA ORGANIZACIJA 

IMUNOG SISTEMA 02 

U ovom delu skripte se definišu i opisuju osnovni pojmovi (tzv. “imunološku nomenklaturu”) i 

komponente imunog sistema u pogledu njihove funkcionalne organizacije. U prvom poglavlju e 

biti definisani i opisani tipovi imunog odgovora i osnovne karakteristike i osnovni principi 

funkcionisanja komponenti imunog sistema. Drugo poglavlje je posveeno opisu elija i tkiva 

imunog sistema, sa posebnim osvrtom na odnos strukture i funkcije. Na ovaj nain se stvara 

osnova za razumevanje naina na koji imuni sistem prepoznaje štetene agense i razvija 

ogovarajuu odbrambenu reakciju. 

2.1. OSNOVNE KARAKTERISTIKE ORGANIZACIJE I FUNKCIJE IMUNOG SISTEMA 

2.1.1. Urodjeni i adaptivni imunitet 

Odbrana organizma od 

mikroorganizama i/ili drugih 

štetnih agenasa je posredovana 

mehanizmima i ranim reakci- 

jama urodjenog imuniteta i 

kasnijom reakcijom adaptivnog 

imuniteta (Slika 2.1. i Tabele 

2.1. i 2.2.). 

Slika 2.1. Osnovni mehanizmi urodjenog i 

steenog imuniteta 

7

Urodjeni i adaptivni imunitet su funkcionalno neodvojive komponente imunog sistema i rade na 

principu prepoznavanja i neutralisanja (prirodni, urodjeni ili nespecifini mehanizmi 

odbrane) i/ili prepozavanja, neutralisanja i uenja/pamenja (adaptivni, steeni ili 

specifini mehanizmi odbrane). 

Tabela 2.1. Opšte karakteristike imunog odgovora 

I M U N I O D G O V O R 

URODJENI - PRIRODNI - NE SPECIFINI STEENI - ADAPTIVNI - SPECIFINI 

Evolutivno STARIJI MLADJI 

Antigen 

(specifina funkc. grupa) 

antigen ne zavistan 

i antigen ne specfian odgovor 

Maksimalni odgovor skoro trenutno 

izlaganje antigenu ne ostavlja nikakav 

Memorijski zapis 

zapamen trag o prethodnom susretu 

Osnovne komponente Fizike barijere 

Hemijski medijatori (sekretovane molekule) 

elije: fagocite (neutrofili, makrofagi), NK 

elije, K elije, LAAK elije 

antigen zavistan 

i antigen specifian odgovor 

postoji latentni period izmedju izlaganja antigenu i 

maksimalnog odgovora 

izlaganje antigenu rezultira zapamivanjem tj. 

imunološkom memorijom u vidu memorijskih elija – 

elija pamenja 

Antigen Prezentujue elije (APC) 

B limfociti i antitela (humoralni imuni odg.) 

citotoksini T limfociti (elijski imuni odg.) 

memorijski B i T limfociti 

Zajednike komponente bilo u pogledu 

Brojni hemijski medijatori (interleukini, komplement) 

aktivacije, efektornih 

Fagocitne i Antigen Prezentujue elije (APC) 

mehanizama/reakcija ili pomoi 

Mastociti, Eozinofili, Bazofili 

… 


Urodjeni imunitet (prirodna ili nespecifina otpornost organizma) je predstavljen skupom 

elijskih i biohemijskih odbrambenih mehanizama koji se nalaze u stanju pripravnosti ak i pre 

infekcije i veoma brzo odgovaraju na infekciju. Ovi mehanizmi odgovaraju iskljuivo na infekcije 

mikroorganizmima i u osnovi razvijaju isti odgovor prilikom ponovljene infekcije. Osnovne 

komponenete urodjenog imuniteta su: 

(1) fizike i hemijske barijere, kao što su epitel i antimikrobijalne supstance produkovane na 

površini epitela; 

(2) fagocitne elije (neutrofili i makrofagi) i urodjeno-ubilake elije (engl. Natural Killer - NK 

cells) ili elije prirodne ubice; 

(3) proteini iz krvi, ukljuujui proteine lanove sistema komplementa, kao i druge medijatore 

inflamacije; 

8

(4) proteini koji se nazivaju citokini, a regulišu i koordinišu brojne aktivnosti elija nespecifinog 


Mehanizmi urodjenog imunog sistema prepoznaju i specifini su za strukture koje su sline za 

pojedine grupe mikroorganizama, ali ne mogu da definišu fine i male razlike izmedju stranih 

supstanci. Urodjeni imunitet obezbedjuje prvu, ranu, odbranu protiv invazije mikroorganizama. 

Suprotno urodjenom imunitetu, razvio se specifian sistem imunih mehanizama koje stimulišu 

izlaganje infektivnom agensu i poveava im se veliina odbrambene sposobnosti pri svakom 

narednom izlaganju specifinom agensu. S obzirom da se ova forma imunog odgovora razvija kao 

odgovor na infekciju i adaptira se prema infekciji naziva se adaptivna imunost ili adaptivni 

imunitet. Osnovna obeležja adaptivnog imuniteta su veoma izražena specifinost za odredjene 

molekule, kao i sposobnost »pamenja« (memorisanja) i na osnovu toga izraženije i brže reakcije 

pri ponovljenom izlaganju istom stranom agensu. Adaptivni imuni odgovor je sposoban da 

prepozna i reaguje na veoma veliki broj tzv. »mikrobijalnih« , ali i »nemikrobijalnih« supstanci. 

Pored toga, poseduje neverovatno veliku sposobnost i kapacitet da razlikuje ak i veoma bliske 

mikroorganizme i/ili molekule i zbog toga se naziva i specifini imunitet. Komponente 

adaptivnog imuniteta su limfociti i njihovi produkti. Strane supstance koje indukuju specifian 

imuni odgovor i/ili interaguju sa produktima imunološke reakcije nazivaju se antigeni. 

Urodjeni (prirodni) mehanizmi odbrane su filogenetski stariji i u pripravnosti su za efikasno 

delovanje pre bilo kakve naznake o tome da e homeostaza biti poremeena stranim agensom. U 

sluaju susreta sa stranim agensom deluju brzo i svaki put sa jednakom efikasnošu aktiviraju 

raspoložive resurse elija i molekula iako se komponente ovog sistema nisu prethodno srele sa 

»napadaem«. Usmereni su relativno nespecifino protiv stranih agenasa (prepoznaju generalno 

motive makromolekula koji grade zid bakterijskih elija i sl., ali ne specifine funkcionalne grupe). 

Razlikuju strano od sopstvenog (prisutnog u homeostazi), ali nikako ne razlikuju vrstu stranog 

agensa i ne ostavljaju nikakav memorijski zapis o susretu sa stranim agensom. Na suprot tome, 

adaptivni (steeni) mehanizmi odbrane, iako filogenetski mladji, usmereni su protiv tano 

odredjene i specifine funkcionalne grupe koja igra ulogu specifinog »aktivatora« elija 

adaptivnog imunog sistema. Kao rezultat aktiviranja adaptivnih mehanizama odbrane razvijaju se 

specifine efektorne reakcije elijske (citotoksini T limfociti) ili humoralne (antitela) 

komponente adaptivnog imunog sistema. Pored toga, adaptivni mehanizmi imunog odgovora 

ostavljaju memorijski zapis o susretu sa specifinim stranim agensom i nakon ponovljenog 

susreta reakcija usmerena ka uništavanju štetnog agensa je snažnija i brža, tj. efikasnija. 

9

Tabela 2.2. Poreenje urodjenog i adaptivnog (humoralnog i elijskog) imunog odgovora 

Karakteristike Urodjeni imuni odgovor Humoralni imuni odgovor elijski imuni odgovor 

Primarne elije Neutrofilni, eozinofilni i bazofilni 

granulociti, mastociti, monociti i 

makrofagi 

B elije T elije 

Poreklo elija Crvena koštana srž Crvena koštana srž Crvena koštana srž 

Mesto maturacije Crvena koštana srž (neutrofilni, 

Mesto gde se nalaze zrele 

elije 

Produkti primarne 

sekrecije 

eozinofilni i bazofilni granulociti i 

monociti) i tkiva (mastociti i makrofagi) 

Crvena koštana srž Timus 

Krv, vezivno tkivo, limfatino tkivo Krv i limfatino tkivo Krv i limfatino tkivo 

Histamin, kinini, komplement, 

prostaglandini, leukotrijeni, interferon 

Antitela Citokini 

Primarno dejstvo Inflamatorni odgovor i fagocitoza Zaštita od ekstracelularnih 

Reakcije 

hipersenzitizacije 

(preosetljivosti) 

antigena (bakterije, toksini, 

paraziti, virusi) 

Nema Trenutna hipersenzitivnost 

(atopija, anafilaksija, 

citotoksine reakcije, 

kompleksni imuni poremeaji) 


Zaštita od intracelularnih antigena (virusi, 

intracelularne bakterije i gljive) i tumora: 

regulacija antitelo-posredovanog i elijskog 

imunog odgovora (T elije pomonice i 

supresorske T elije) 

Odložena hipersenzitivnost (alergija ili infekcija i 

kontaktna hipersenzitivnost) 

Urodjena i adaptivna otpornost su komponenete integrisanog odbrambenog odgovora organizma u 

kome brojne elije i molekuli funkcionišu kooperativno. Iako je urodjena otpornost usmerena na 

eliminaciju mikroorganizama, veliki broj patogenih vrsta je tokom evolucije stekao sposobnost 

rezistencije na mehanizme urodjenog imuniteta, te njihova eliminacija zaheva mone mehanizme 

adaptivnog imunog odgovora. Dve najznaajnije veze ova dva sistema su u tome što: (1) urodjeni 

mehanizmi imunog odgovora stimulišu adaptivni imuni odgovor i utiu na prirodu adaptivnog 

imunog odgovora, dok (2) adaptivni imuni mehanizmi koriste veliki broj efektornih mehanizama 

urodjenog imuniteta u eliminaciji mikroorganizama, esto uveavajui odbrambene aktivnosti 

urodjenih odbrambenih mehanizama. 

Prema konvenciji/dogovoru termin imuni odgovor i imuni sistem se odnosi na adaptivni 

imunitet, dok se za urodjeni imunitet više koristi termin urodjena (prirodna) otpornost organizma, 

ukoliko nije drugaije naznaeno. 

10

2.1.2. Tipovi adaptivnog imunog odgovora 

U pogledu korišenja razliitih komponenti i posrednika imunog sistema, kao i u pogledu razliite 

funkcije u eliminisanju razliitih antigena, razlikuju se dva tipa adaptivnog imunog odgovora: 

humoralni imunitet i elijama-posredovani imunitet (Slika 2.2.). Humoralni imunitet je 

posredovan molekulama u krvi i mukoznim sekretima, koje se nazivaju antitela, a produkuju ih 

elije koje se nazivaju B limfociti (ili B elije). Antitela prepoznaju antigene mikroorganizama, 

neutrališu infektivnost mikroorganizama i 

»oznaavaju« mikroorganizme za eliminaciju 

preko razliitih drugih efektornih mehani- 

zama imunog sistema. Humoralni imunitet je 

osnovni odbrambeni mehanizam uperen 

protiv vanelijskih (ekstracelularnih) anti- 

gena i mikroorganizama i njihovih toksina 

zbog toga što sekretovana antitela imaju 

sposobnost vezivanja za ove mikroorganizme 

i/ili njihove toksine i na taj nain asistiraju u 

njihovoj eliminaciji. Antitela su veoma 

specijalizovana, te razliita antitela mogu 

aktivirati razliite efektorne mehanizme (npr. 

neka stimulišu fagocitozu, druga aktiviraju 

oslobadjanje inflamatornih medijatora iz 

mastocita, i dr.). 

Slika 2.2. Tipovi adaptivnog imuniteta 

elijama-posredovani imunitet koji se još naziva elijski imunitet je posredovan specifinim 

elijama koje se nazivaju T limfociti (ili T elije). elijski imunitet je odgovoran za imune 

mehanizme kojima se uništavaju unutarelijski (intracelularni) antigeni i mikroorganizmi. 

Ovaj tip imunog odgovora se razvio kao odgovor na unutarelijske mikroorganizme, kao što su 

virusi i neke bakterije koji preživljavaju i proliferišu i unutar fagocita ili drugih elija organizma 

domaina, a njihovi antigeni su nedostupni cirkulišuim antitelima. Odbrana organizma od 

ovakvih tipova infekcije je funkcija elijama-posredovanog imuniteta, a time se poboljšava 

destrukcija mikoorganizama »nastanjenih« u fagocitima ili se uništava inficirana elija, kako bi se 

eliminisao izvor/rezervoar infekcije. 

11

Zaštitna uloga imunosti uperena protiv razliitih vrsta mikroorganizama i njihovih antigena 

može biti indukovana odgovorom organizma domaina na strani antigen ili prenošenjem 

antitela ili limofocita koji su specifini za antigen/mikroorganizam. Forma imuniteta koja se 

indukuje prilikom prvog izlaganja stranom antigenu naziva se aktivni imunitet, zato što 

organizam ima aktivnu ulogu u odgovoru na antigen (Slika 2.3.). Individue i limfociti koji nisu bili 

izloženi specifinom antigenu nazivaju se naivni (intaktni, virgini). Suprotno, individue koje su 

odgovorile specifinom reakcijom na antigen zaštiene su prilikom narednog izlaganja istom 

antigenu i kaže se da su imune (otporne) na taj specifini antigen. U zavisnosti od naina 

kontakta sa stranim agensom, i u odnosu na to da li organizam aktivno uestvuje u formiranju 

odgovora, razlikuju se aktivan prirodni imunitet (sluajan kontakt sa antigenom izaziva 

primarni odgovor; pri prvom kontaktu mogu da se razviju simptomi bolesti, ali ne moraju, a 

razvija se otpornost na dati antigen) i aktivan veštaki imunitet - vakcinacija (vakcina sadrži na 

neki nain promenjen 

antigen tj. on nema 

sposobnost virulentnosti ne- 

go samo imunogeninosti, 

tako da ne izaziva simptome 

bolesti; prva vakcinacija 

izaziva primarni odgovor, a 

sledea odgovor memorijskih 

elija, visok titar antitela i 

dugotrajnu protekciju). 

Slika 2.3. Aktivni i pasivni imunitet 

Pasivni imunitet se može ostvariti prenošenjem seruma koji sadrži antitela i/ili limfocita od 

specifino imunizovane individue (u procesu koji se naziva adaptivni transfer u eksperimentalnim 

situacijama), pri emu primalac seruma/limfocita postaje imun na specifian antigen iako nikada 

nije došao u kontakt sa njim, niti je razvio imuni odgovor (Slika 2.3.). Pasivna imunizacija je 

koristan metod za poboljšanje rezistentnosti u veoma kratkom vremenu, bez potrebe za ekanjem 

da se razvije adaptivni imuni odgovor. Pasivan prirodni imunitet stie fetus preko placente 

majke, kao i odoje preko majinog mleka. Pasivan veštaki imunitet formira se aplikacijom 

gotovih antitela, što prouzrokuje momentalnu, ali kratkotrajnu zaštitu i koristi se kao tretman 

koji spašava život kod potencijalno letalnih infekcija kakav je npr. tetanus (ubrizgavanje antitela 

12

koja su izolovana iz životinje koja je imunizovana bakterijskim toksinima). U klinikim uslovima 

se stepen imuniteta na prethodno izlaganje antigenu/mikoorganizmu meri indiretno, ili analizom 

prisustva produkata imunog odgovora (serumska antitela specifina za antigene) ili 

administracijom supstanci izolovanih i purifikovanih od mikroorganizama i praenjem/merenjem 

reakcije na ove supstance. Reakcija na antigene je vidljiva/merljiva jedino kod individua koje su 

ranije bile izlagane istom antigenu i za ovakve osobe se kaže da su “senzibilisane” na dati 

specifian antigen, a reakcija njihovog organizma je indikator “senzibilisanosti”. Iako reakcija na 

izolovani i preišeni antigen nema znaajnu zaštitnu funkciju, pokazano je da su senzibilisane 

individue sposobne da ispolje zaštitni imuni odgovor protiv mikroba. 

2.1.3. Osnovne karakteristike/obeležja adaptivnog imunog odgovora 

Svi humoralni i elijama-posredovani imuni odgovori prema stranim antigenima ispoljavaju 

nekoliko fundamentalnih karakteristika koje su posledica osobina limfocita koji zapravo i 

posreduju u ovim odgovorima. 

Specifinost (engl. specificity) – sigurnost da e veliki broj razliitih antigena izazvati specifian 

odgovor. 

Diverzitet (engl. diversity)– raznolikost omoguava imunom sistemu da odgovori na veliki broj 

razliitih antigena. 

Memorija (engl. memory) – dovodi do poveanja odgovora prilikom ponovljenog izlaganja istom 

antigenu. 

Specijalizacija (engl. specialization) – generiše odgovore koji su optimalni za odbranu protiv 

razliitih tipova mikroorganizama i njihovih antigena. 

Ograniavanje sopstvenog (limitacija) tzv. »samoograniavajui« odgovor (engl. self-limitation) 

– dozvoljava/omoguava imunom sistemu da se »vrati« u stanje homeostaze. 

Ne reaktivnost (tolerantnost) prema sopstvenom (engl. nonreactivity/tolerance to self)– 

spreava ošteenje organizma domaina prilikom odgovora na strane antigene. 

Specifinost i diverzitet se ispoljavaju kao sposobnost adaptivnog imunog sistema da razvija 

specifian mehanizam imunog odgovora na veoma razliite antigene, ak i na razliite delove 

jednog kompleksa proteina, polisaharida ili drugih makromolekula (Slika 2.4.). Delovi ovakvih 

antigena koji se specifino prepoznaju od strane pojedinanih limfocita nazivaju se determinante 

(antigene determinante) ili epitope. Ova visoka specifinost postoji zbog toga što pojedini 

limfociti ekpresuju membranske receptore koji su sposobni da razlikuju suptilne razlike u 

13

strukturi izmedju odredjenih antigena. Klonovi limfocita sa razliitim specifinim receptorima su 

prisutni kod neimunizovane (naivne) individue i sposobni su da prepoznaju i reaguju na 

specifian antigen, na emu se zasniva osnovna postavka hipoteze klonske selekcije koja e 

kasnije u tekstu (deo 2.1.5.1. Prepoznavanje antigena) biti malo detaljnije objašnjena. Ukupan 

broj antigenih specifinosti limfocita jedne individue se naziva limfocitni repertoar i on je veoma 

veliki. Procenjeno je da jedan organizam može razlikovati/odvojiti izmedju 10 7 i 10 9 razliitih 

antigenih determinanti. Ovo svojstvo limocita se naziva diverzitet i rezultat je varijabilnosti u 

strukturi antigen-vezjueg mesta na limfocitnom receptoru koji vezuje antigene. Drugim reima, 

postoji veoma veliki broj klonova limfocita koji se razlikuju po strukturama njihovih antigenih 

receptora, te se na taj nain kreira ukupan »repertoar« koji je ekstremno raznolik. Limfociti svakog 

klona, nakon aktiviranja specifinim antigenom imaju sposobnost brze proliferacije, stvarajui 

potomstvo iste specifinosti koje broji više hiljada elija. To je tzv. klonska ekspanzija koja 

osigurava da se adaptivni imunitet suprotstavi brzoj proliferaciju mikoorganizama. Molekularni 

mehanizmi koji omoguavaju i generišu veliki diverzitet u populaciji antigenih receptora bie 

pomenuti u Odeljku 4. Maturacija, aktivacija i regulacija limfocita. 

Tabela 2.3. Osnovne osobine adaptivnog imunog odgovora 

OSOBINA FUNKCIONALNI ZNACAJ 

Specifinost Razliiti Ag izazivaju specifine odgovore. Osnova za specifine odgovore leži u tome što limfociti ekspresuju membranske 

receptore koji razlikuju fine razlike u strukturi koje postoje izmedju razliitih antigena. 

Diverzitet 

Memorija 

Imuni sistem specifino odgovara na širok spektar razliitih Ag (repertoar limfocita - izuzetno veliki; izraunato je da imuni sistem 

može da razlikuje, i odgovori specifino, na 10 7-10 9 razliitih imunih determinanti). Drugim reima, postoje mnogi, razliiti klonovi 

limfocita koji se razlikuju u strukturi svojih receptora za antigene i u specifinosti za antigene 

Ponovljeno izlaganje istom Ag izaziva vei i brzi imuni odgovor. Stimulacija naivnih limfocita sa Ag stimuliše ekspanziju klonova I 

njihovu diferencijaciju na efektorne i dugo živee memorijske elije. Memorijski limfociti imaju specijalne karakteristike koje ih ine 

efikasnijim od naivnih limfocita (koji nisu bili u kontaktu sa Ag) u eliminaciji Ag. 

Specijalizacija Odgovori su specifini i optimalni za razliite tipove Ag 

Limitacija Imuni odgovor je vremenski ogranien - imuni sistem se vraa na nivo bazalne aktivnosti kada se eliminiše Ag 

Tolerancija za 

sopstveno tkivo 

Mehanizmi odbrane na strani patogen ne oštecuju sopstvene elije 

14

Memorija se ispoljava kao sposobnost elija adaptivnog imunog sistema da na odredjeni nain 

»memorišu« (zapamte) prethodni kontakt sa 

antigenom i da se na taj nain povea 

sposobnost reakcije/odgovora prilikom 

ponovljenog susreta sa istim antigenom. 

Reakcija/odgovor na drugo i svako naredno 

izlaganje istom antigenu naziva se 

sekundarni imuni odgovor i on je obino 

mnogo brži, vei, a esto i kvalitativno razliit 

od prvog tzv. primarnog imunog odgovora 

na isti antigen (Slika 2.4.). 

Slika 2.4. Specifinost, memorija i tolerantnost na sopstveno 

ad 

aptivnog imunog odgovora 

Primarni imuni odgovor se aktivira nakon prvog prodora antigena u organizam tj. kada 

predhodno nestimulisani «naivni» limfociti prepoznaju antigen. Svaki naredni kontakt sa istim 

antigenom, uglavnom, dovodi do razvijanja sekundarnog imunog odgovora. Sekundarni imuni 

odgovor zapoinje kada memorizujue elije (odredjenog primarnim kontaktom aktiviranog i 

proliferisanog klona) prepoznaju iste antigene. Nakon prepoznavanja, one proliferišu i 

diferenciraju se u efektorne elije, koje neutrališu antigen. Dakle, sekundarni imuni odgovor se 

razvija brže od primarnog i ima veu amplitudu odgovora (npr. vei je titar antitela u serumu). 

Smatra se da se zajedno sa sekundarnim, ponovo razvija i primarni imuni ogovor, koji e nakon 

proliferacije i diferencijacije limfocita, ostaviti odredjeni broj memorizujuih elija u limfatinom 

tkivu, cirkulaciji ili kosnoj srži. Imunološka memorija se javlja delimino zbog toga što svako 

izlaganje specifinom antigenu dovodi do ekspanzije klona koji poseduje receptore za dati antigen. 

Pored toga, stimulacija naivnih limfocita antigenima generiše tzv. dugo-živee memorijske elije 

(ovaj fenomen e biti opisan u Poglavlju 2.2. elije i tkiva imunog sistema). Ove memorijske elije 

imaju specijalne karakteristike koje im omoguavaju da budu mnogo efikasnije u eliminaciji 

antigena nego naivni limfociti koji nisu bili u kontaktu sa antigenom (npr. memorijski B limfociti 

produkuju antitela, koja vezuju antigene sa veim afinitetom, nego antitela produkovana prilikom 

primarnog imunog odgovora; memorijske T elije imaju veu sposobnost »dolaska« na mesto 

infekcije nego naivne T elije). Imunološka memorija na neki nain vrši optimizaciju mehanizama 

imunog odgovora u borbi sa infekcijama, jer svaki novi susret sa mikroorganizmom i/ili 

antigenom generiše sve više memorijskih elija, a aktiviraju se i one koje su prethodno nastale. 

15

Sposobnost memorisanja je jedan od razloga zbog kojeg vakcine obezbedjuju dugotrajnu zaštitu 

protiv infekcija. 

Specijalizacija se ogleda u sposobnosti imunog sistema da, na razliite mikroorganizme, odgovori 

na veoma razliite, tano definisane i specijalne naine, maksimalno pojaavajui odbrambene 

mehanizme usmerene protiv mikroorganizama. Prema tome, humoralni imunitet i elijama- 

posredovani imunitet mogu biti aktivirani razliitim klasama mikroorganizama ili istim 

mikroorganizmom u razliitim stadijumima infekcije (vanelijske i unutarelijske) i svaki tip 

imunog odgovora štiti organizam domaina od date klase mikroorganizama. ak i u okviru 

humoralnog i elijama-posredovanog imunog odgovora, priroda antitela ili T limfocita koji se 

generišu može da varira od jedne do druge klase antigena (o specijalizaciji e biti diskutovano u 

Odeljku 3. Prepoznavanje antigena i Odeljku 4. Maturacija, aktivacija i regulacija limfocita). 

Ograniavanje sopstvenog (limitacija) ili tzv. »samoograniavajui« odgovor se ogleda u 

sposobnosti imunog sistema da se vrati u stanje »homeostaze« odnosno mirovanja, u kome je bio 

»zateen« prilikom invazije štetnog agensa, spreman da odgovori na naredni napad antigena. 

Naime, svaki normalan imuni odgovor slabi tokom vremena nakon stimulacije sa antigenom, a 

imuni sistem se »vraa« u svoje bazalno stanje mirovanja do uspostavljanja homeostaze. 

Homeostaza se održava u najveoj meri zbog toga što su imuni odgovori uzrokovani antigenima i 

funkcionišu u cilju eliminacije antigena, te je stoga neophodna eliminacija osnovnih stimulusa za 

preživljavanje i aktivaciju limfocita. Pored toga, antigeni i imuni odgovori na date antigene 

inhibišu sam imuni odgovor. 

Nereaktivnost (tolerantnost) prema sopstvenom se ogleda u sposobnosti adaptivnog imunog 

sistema da se bori protiv velikog broja razliitih mikroorganizama, kao i drugih stranih antigena, 

ali da u normalnim, fiziološkim uslovima, ne reaguje protiv sopstvenih antigena i/ili potencijalno 

antigenih molekula. Jedna od najmarkantnijih karakterijstika svakog normalnog imunog sistema 

je njegova sposobnost da prepoznaje, reaguje/odgovara i eliminiše veliki broj stranih (onih koji 

organizmu ne pripadaju) antigena, a da istovremeno ne reaguje i stvara ošteenja protiv 

sopstvenih (onih koji organizmu pripadaju) antigenih molekula. Tolerancija prema sopstvenim 

antigenima ili tolerancija prema sopstvenom se održava na raun nekoliko medjusobno- 

koordinisanih mehanizama. Jedan od njih je eliminacija limfocita koji ekspresuju receptore 

specifine za neke od sopstvenih antigena. Drugi mehanizam je dozvoljavanje limfocitima da se 

»sretnu« sa drugim sopstvenim antigenima u situaciji kada je onemoguena stimulacija limfocita 

16

koji reaguju na sopstveno (engl. self-reactive lymphocytes) ili postoji funkcionalna inaktivacija 

ove grupe limfocita. Ovi mehanizmi tolerancije prema sopstvenom i diskriminacije izmedju 

sopstvenih i stranih antigena bie detaljnije opisani u Odeljku 4. Maturacija, aktivacija i regulacija 

limfocita. Abnormalnosti u indukciji ili održavanju tolerancije prema sopstvenom dovode do 

imunog odgovora upravljenog prema sopstvenim tzv. autolognim antigenima i esto rezultira 

poremeajima koji se nazivaju autoimune bolesti. 

Sve nabrojane karakteristike imunog sistema su neophodne, ukoliko se želi ostvariti odbrambena 

funkcija imunog sistema. Specifinost i memorija omoguavaju imunom sistemu da veoma 

efikasno eliminiše perzistentne i ponovljenje stimulacije sa istim antigenom, te da sanira infekcije 

koje su prolongirane ili uestale. Diverzitet/raznolikost je neophodna da bi imuni sistem odbranio 

organizam od mnogih i raznovrsnih potencijalnih patogena iz okruženja. Specijalizacija 

omoguava imunom sistemu da formira »sopstveni dizajn« odgovora kako bi najbolje i 

najefikasnije eliminisao razliite vrste antigena. Ograniavanje sopstvenog imunog odgovora 

omoguava imunom sistemu da se »vrati« u prvobitno stanje mirovanja nakon eliminacije svakog 

stranog antigena i da bude u pripravnosti i sposoban da odgovori pri narednom susretu sa 

antigenom. Tolerancija prema sopstvenom je vitalna za prevenciju ošteenja sopstvenih elija i 

tkiva tokom održavanja funkcije raznolikog repertoara limfocita specifinog za strane antigene. 

2.1.4. elijske komponente adaptivnog imunog sistema 

Osnovne elije imunog sistema su limfociti, antigen prezentujue elije i efektorne elije. 

Limofociti su elije koje specifino prepoznaju i odgovaraju na antigen i zbog toga su one 

medijatori humoralnog i elijskog imuniteta. Postoje razliite populacije limfocita specifine po 

nainu prepoznavanja antigena i funkcijama (Slika 2.5). B limfociti su jedine elije sposobne da 

produkuju antitela. Oni prepoznaju ekstracelularne antigene ukljuujui i one na površini elije, a 

potom se diferenciraju u elije koje sekretuju antitela, te na taj nain predstavljaju medijatore 

humoralnog imuniteta. T limfociti ne produkuju antitela. Ovi limfociti prepoznaju antigene 

intracelularnih mikroorganizama i funkcionišu u smislu uništavanja ovih mikroorganizama ili 

inficiranih elija, te predstavljaju medijatore elijama-posredovanog imuniteta. Antigeni receptori 

T limfocita su membranski molekuli razliiti od antitela, ali strukturno povezani sa njima. T 

limfociti imaju ogranienu specifinost za antigene, te oni prepoznaju iskljuivo peptidne antigene 

koji su zakaeni za proteine ekspresovane na površini elija domaina, kodirane genima velikog 

17

histokompatibilnog kompleksa (engl. 

Major Histocompatibility Complex – 

MHC). Stoga T elije prepoznaju i 

odgovaraju iskljuivo na antigene 

vezane za površinu elije (engl. cell 

surface antigens), dok na solubilne 

antigene ne reaguju. T limfociti 

podrazumevaju razliite subpopulaci- 

je, a najbolje definisne su pomone T 

elije (pomonice) i citolitini ili 

citotoksini T limfociti (engl. 

Cytolytic T Lymphocites - CTLs). Kao 

markeri za fenotipsko razlikovanje 

subpopulacija limfocita mogu se 

koristiti membranski proteini. 

Slika 2.5. Klase limfocita 

Na primer, elije pomonice ekspresuju membranski protein CD4, dok citotoksini T limfociti 

ekspesuju CD8 protein. T i B limfociti imaju klonalno distribuirane receptore za antigen tj. postoji 

veliki broj klonova za razliite antigene, a pripadnici istog klona imaju iste receptore za antigene 

na svojim membranama. Geni koji kodiraju receptore za antigene, se formiraju rekombinacijom 

DNA segmenata, tokom razvoja ovih elija. Somatske rekombinacije generišu milione razliitih 

gena za receptore, formirajui vrlo širok repertoar razliitih limfocita. Kao odgovor na stimulaciju 

antigenom, pomone T elije sekretuju proteine koji se nazivaju citokini, a njihova funkcija je da 

stimulšu proliferaciju i diferencijaciju kako samih T elija, tako i drugih elija ukljuujui B elije, 

makrofage i druge leukocite. Citotoksine T elije uništavaju elije koje produkuju strane 

antigene, kao što su elije inficirane virusim ili drugim intracelularnim mikroorganizmima. 

Specifini T limfociti ija je funkcija da uestvuju uglavnom u inhibiciji imunog odgovora nazivaju 

se regulatorni T limfociti. Njihovo stvaranje i precizna fiziološka uloga još uvek nije precizno 

definisana. Pored B i T limfocita, trea klasa limfocita su tzv. urodjeno-ubilake elije (engl. 

Natural Killer - NK cells) ili elije prirodne ubice ukljuene u urodjenoj otpornosti na viruse i 

druge intracelularne mikroorganizme. Inicijacija i razvoj adaptivnog imunog odgovora zahteva 

da antigeni budu »uhvaeni« i »izloženi« specifinim limfocitima. elije koje ispunjavaju ova dva 

zadatka i koje su u službi »serviranja« antigena limfocitima nazivaju se antigen prezentujue 

18

elije (engl. Antigen Presenting Cells - APC). Najspecijalizovanije APC su dendritske elije kože 

osposobljene da hvataju antigene koji dospevaju iz spoljašnjeg okruženja, da ih transportuju do 

limfoidnih organa i na kraju da prezentuju ove antigene naivnim T limfocitima kako bi se aktivirao 

imuni odgovor. Drugi elijski tipovi funkcionišu kao APC u razliitim stadijumima humoralnog i 

elijama-posredovanog imuniteta. Aktivacija limfocita antigenima vodi ka generisanju velikog 

broja razliitih medjusobno koordinisanih mehanizama koji imaju za cilj eliminaciju antigena i 

veoma esto zahtevaju prisustvo specifinih elija koje se nazivaju efektorne elije. U razliitim 

tipovima imunog odgovora efektorne elije mogu biti npr. aktivirani T limfociti, mononuklearni 

fagociti i druge elije imunog sistema. Limfociti i »dodatne« elije koje su u funkciji imunog 

sistema su koncentrisani u anatomski diskretnim limfoidnim organima gde one medjusobno 

interaguju i iniciraju imuni odgovor. Limfociti su takodje prisutni i u krvi i odatle mogu da 

recirkulišu u limfoidna tkiva, a potom na periferiju koja je izložena antigenu i da ga tamo 

eliminišu. Detaljnije informacije o elijskoj komponeneti imunog sistema bie predoene u 

Poglavlju 2.2. elije i tkiva imunog sistema. 

2.1.5. Faze adaptivnog imunog odgovora 

Adaptivni imuni odgovor se odvija kroz nekoliko faza – prepoznavanje antigena, aktivacija 

limfocita i efektorna faza eliminacije antigena – praena »povratkom« u stanje homeostaze i 

održavanja memorije (Slika 2.6.). 

Svi imuni odgovori zapoinju 

prepoznavanjem specifinog atigena. 

Ovo prepoznavanje prouzrokuje i 

vodi ka aktivaciji limfocita koji su 

prepoznali antigen, a kulminira u 

razvoju efektornih mehanizama koji 

posreduju fiziološku funkciju 

imunog odgovora, odnosno, 

eliminaciju antigena. Nakon 

eliminacije anitigena, imuni odgovor 

slabi i obnavlja se homeostaza. 

Slika 2.6. Faze adaptivnog imunog odgovora 

19

U narednim delovima teksta je dat sažet prikaz pojedinih faza adaptivnog imunog odgovora, a 

detaljnije informacije bie predoene u posebnom poglavlju. 

2.1.5.1. Prepoznavanje antigena 

Svaka individua poseduje veliki broj limfocita klonskog porekla, pri emu je svaki klon nastao od 

jednog jedinog prekursora i sposoban je da prepozna i reaguje na odredjenu antigenu 

determinantu, te se nakon ulaska antigena »selektuje« specifian postojei klon i aktivira 

antigenom (Slika 2.7.). Ovaj fundamentalni princip imunog sistema se naziva hipoteza klonske 

selekcije, a predložena je kao hipoteza koja objašnjava kako imuni sistem može da ogovori na 

veliki broj razliitih antigena. Prema ovoj hipotezi, antigen-specifini klonovi limfocita se razvjaju 

ranije i nezavisno od izlaganja 

antigenu. elije unutar jednog 

klona poseduju identine antigene 

receptore koji se razlikuju od 

antigenih receptora na elijama 

lanicama drugih klonova. Iako je 

veoma teško postaviti gornju gra- 

nicu broja antigenih determinanti 

koje prepoznaje imuni sistem 

sisara, naješe se koriste 

vrednosti izmedju 10 7 i 10 9. Ovo je 

razumljiva aproksimacija broja 

razliitih antigenskih receptornih 

proteina koji se produkuju te 

reflektuje broj pojedinih klonova 

limfocita prisutnih u svakom 

organizmu. 

Slika 2.7. Hipoteza klonske selekcije 

Ovo je razumljiva aproksimacija broja razliitih antigenskih receptornih proteina koji se 

produkuju, te reflektuje broj pojedinih klonova limfocita prisutnih u svakom organizmu. Strani 

antigeni interaguju i aktiviraju postojee klonove antigen-specifinih limfocita tj. onih koji imaju 

20

eceptore za datu antigenu determinantu, u specijalizovanom limfoidnom tkivu gde imuni odgovor 

zapoinje. 

2.1.5.2. Aktivacija limfocita 

Aktivacija limfocita zahteva prepoznavanje dva razliita signala: prvi je antigen a drugi je 

komponenta urodjenog imunog odgovora na mikroorganizme koji su oštetili eliju (Slika 2.8.). 

Ovaj fenomen je definisan kao hipoteza dva signala za aktivaciju 

limfocita. Potreba za antigenom (tzv. signalom 1 ili prvim 

signalom) garantuje specifinost imunog odgovora (registrovae ga 

samo klon koji ima specifini receptor za taj antigen). Potreba za 

dodatnim stimulusom iniciranim od strane mirkoorganizama ili 

reakcije urodjenog imuniteta na mikroorganizme (tzv. signal 2 

ili drugi signal) garantuje da e imuni odgovor biti indukovan 

onda kada bude potreban (protiv mikroorganizama ili drugih 

štetnih agenasa) a ne protiv bezopasnih molekula ukljuujui i 

sopstvene antigene. 

Slika 2.8. Dva signala su neophodna za aktivaciju limfocita 

Odgovor limfocita na antigene i drugi signal ukljuuje sintezu novih proteina, proliferaciju 

elija i diferencijaciju u efektorne i memorijske elije. To podrazumeva aktivaciju transkripcije 

gena koji ranije nisu bili aktivni tj. sintezu novih proteina, i proliferaciju elija odredjenog klona. 

U sluaju nekih akutnih virusnih infekcija, veliina klona aktivranog antigenom može biti 50 000 

puta vea od bazalne. Antigenom-aktivirani limfociti se diferenciraju u efektorne elije, 

(citotoksini T limfociti, elije pomonice i plazma elije), ija je funkcija da eliminišu antigene, i 

memorijske elije, koje su dugoživee i pokazuju uvean odgovor prilikom ponovnog susreta sa 

istim antigenom. Periferni limfatini vorovi su mesto gde B i T limfociti odgovaraju na antigene 

(koji pristižu iz perifernog tkiva putem limfe). U slezini limfociti odgovaraju na antigene poreklom 

iz krvi. 

2.1.5.3. Efektorna faza adaptivnog imunog odgovora: eliminacija antigena 

Tokom efektorne faze imunog odgovora limfocti koji su bili specifino aktivirani antigenima 

ostvaruju efektorne funkcije koje vode do eliminacije antigena. Efektorne i neke memorijske elije, 

napuštaju limfne vorove, odlaze u periferno tkivo na mesto infekcije gde su neophodne za 

21

eliminaciju mikroba. Eliminacija ekstracelularnih i intracelularnih antigena posredstvom antitela 

i T limfocita veoma esto zahteva ueše kako drugih, tzv. nelimfatinih elija, tako i ueše 

odbrambenih mehanizama koji su operativni u urodjenom imunom odgovoru. Prema tome, isti 

mehanizmi urodjenog imunog odgovora, koji obezbedjuju prvu liniju odbrane protiv infektivnih 

agenasa, mogu biti korišeni prilikom odredjenih adaptivnih odgovora u eliminaciji 

mikroorganizama. Pored toga, kao što je napomenuto ranije, veoma važna generalna funkcija 

adaptivnog imunog odgovora je da pojaava efektorne mehanizme urodjenog imuniteta i da ih 

fokusira na ona tkiva i elije koji su napadnuti stranim antigenom. 

2.1.5.4. Homeostaza: Slabljenje/opadanje/nestajanje imunog odgovora 

Na kraju imunog odgovora, imuni sistem se vraa u svoje bazalno stanje mirovanja, najveim 

delom zbog toga što veina antigen-stimulisanih limfocita umire apoptozom. Apoptoza je forma 

regulisane, fiziološke elijske smrti u kojoj nukleus prolazi kondenzaciju i fragmentaciju, plazma 

membrana postaje »mehurasta« i ispunjena vezikulama, interna struktura i poredak 

membranskih lipida se gubi, te mrtva elija biva veoma brzo fagocitirana i pre izlivanja njenog 

sadržaja. Apoptoza je proces suprotan nekrozi, obliku elijske smrti, u toku koga nuklearana i 

elijska membrana pucaju i sadržaj se izliva što aktivira mehanizme lokalne inflamatorne reakcije. 

Velika frakcija antigenima-aktiviranih limfocita ulazi u proces apoptoze verovatno zbog toga što 

preživljavanje limfocita zavisi od antigena i antignenom-indukovanih faktora rasta, te kada imuni 

odgovor eliminiše antigen kojim je bio iniciran, limfociti ostaju bez stimulusa esencijalnih za 

preživljavanje i umiru. Za preživljavanje memorizujuih elija nije potrebna stimulacija sa 

antigenom. Izvestan broj memorizujuih elija migriraja u limfne noduse (gde obezbedjuje pul 

antigen specifinih limfocita, koji mogu biti brzo aktivirani i diferencirani u efektorne elije, 

prilikom ponovnog izlaganja istom antigenu), dok druge ostaju u mukoznom tkivu ili cirkulišu u 

krvi (odakle mogu biti regrutovane za brzi odgovor u bilo kom delu tela). 

Osnovni pojmovi i principi uvedeni u ovom poglavlju detaljnije e biti objašnjeni u tekstu poglavlja 

koja slede. 

22

2.2. ELIJE I TKIVA IMUNOG SISTEMA 

elije koje ine imuni sistem (IS) i koje su odgovorne za funkciju IS, se nalaze rasute po svim 

tkivima u organizmu, prisutne su u cirkulaciji (cirkulišu krvotokom i limfotokom), ili su 

organizovane u anatomski definisane grupacije elija tzv. limfne organe. Anatomska organizacija 

ovih elija i njihova sposobnost da cirkulišu po organizmu tj. da se stalno kreu i rasporedjuju 

izmedju krvi, limfe i tkiva, je od suštinskog znaaja za nastajanje imunog odgovora (IO). 

Da bi IS bio efikasan u borbi protiv razliitih patogena mora da zadvolji sledee zahteve: 

1. treba da odgovori na mali broj razliitih mikroba koji mogu da prodru na bilo kom 

mestu u organizam; 

2. mali broj elija IS (tzv. naivnih limfocita), treba da specifino prepozna i odgovori na 

strane antigene; 

3. efektorni mehanizmi imunog sistema (Ab i efektorni T limfociti) treba da unište strane 

mikrobe na mestima njihovog prodora u organizam, kao i na mestima koja su udaljena od 

mesta prodora mikroba. 

Sposobnost IS da se suoi sa ovim zahtevima i da efikasno zastiti organizam od stranih Ag, zavisi 

od organizacije i karakteristika elija i tkiva IS. 

Specijalizovana tkiva (periferni limfatini organi) vezuju (koncentrišu) antigene koji prodiru 

kroz glavne ulaze u organizam (koža, GIT, RS). Vezivanje antigena i njihov transport do 

limfatinih organa je prvi korak u adaptivnom IO. 

Naivni limfociti (limfociti koji nisu bili u kontaktu sa antigenom) migriraju kroz periferne 

limfatine organe i tu se susreu sa antigenom, prepoznaju ga i iniciraju IO. (Memorijski i 

efektorni limfociti nastaju od antigen-stimulisanih naivnih limfocita). 

Efektorni i memorijski limfociti cirkulišu krvotokom i dospevaju i do mesta prodora 

antigena i tu se zadržavaju. Time je omogueno sistemsko delovanje imuniteta tj. da imuni 

mehanizmi funkcionišu bilo gde u organizmu. 

23

2.2.1. elije imunog sistema 

elije koje su ukljuene u adaptivni IO su: 

antigen-specifini limfociti, 

specijalizovane elije koje iskazuju antigene i time aktiviraju limfocite (engl. antigen- 

presenting cells, APCs), 

efektorne elije koje eliminišu antigene. 

Tabela 2.4. elije imunog sistema i njihova primarna funkcija 

TIP ELIJE PRIMARNA FUNKCIJA TIP ELIJE PRIMARNA FUNKCIJA 

P R I R O D N I IM U N I T E T S T E E N I I M U N I T E T 

Neutrofilni 

Fagocitoza i inflamatorni procesi; naješe prvi 

granulociti 

napuštaju cirkulaciju i dolaze do inficiranog tkiva 

Monociti Napuštaju cirkulaciju i u tkivima se razvijaju u 

makrofage 

Makrofagi Najmoniji fagociti; znaajni u kasnim 

stadijumima infekcije i reparacije tkiva, 

rasporeeni su u celom organizmu u cilju 

pravovremenog »hvatanja« stranih agenasa; 

produkuju antigene; uestvuju u aktivaciji T i B 

limfocita 

Bazofilni granulociti Pokretljive elije, napuštaju cirkulaciju, dospevaju 

do tkiva gde pospešuju oslobaanje jedinjenja 

koja uestvuju u inflamatornim procesima 

Mastociti Nepokretne elije u vezivnom tkivu; pospešuju 

Eozinofilni 

granulociti 

inflamatorne procese 

B elije Nakon aktivacije, diferenciraju se u 

plazma elije ili memorijske B elije 

Plazma elije Produkuju antitela koja su direktno ili 

indirektno odgovorna za destrukciju 

antigena 

Memorijske B elije 

Brzo i efikasno odgovaraju na antigen 

na koji je imuni sistem prethodno ve 

reagovao; odgovorne za imunitet 

Citotoksine C elije Odgovorne za destrukciju elija 

liziranjem ili produkcijom citokina 

T elije odgovorne za 

odgodjenu hipersenzitivnost 

Produkuju citokine koji pospešuju 

inflamatorne procese 

Iz krvi prelaze u razliita tkiva i oslobaaju 

jedinjenja koja inhibišu inflamatorne procese T elije pomonice Aktiviraju B elije i efektorne T elije 

Prirodne elije ubice Liziraju tumorske elije i elije inficirane virusima Supresorske T elije Inhibiraju B elije i efektorne T elije 

Memorijske T elije Brzo i efikasno odgovaraju na antigen 

na koji je imuni sistem prethodno ve 

reagovao; odgovorne za steeni 

imunitet 

Dendritske elije Procesuju antigene i uestvuju u 

aktivaciji B i T elija 

24

položeno jedro i tanak sloj citoplazme u kojoj se nalaze 

oskudno zastupljene organele (nekoliko mitohondrija, 

ribozoma, lizozoma bez specijalizovanih organela). Pre 

stimulacije sa antigenom, naivni limfociti se nalaze u stanju 

mirovanja, u G0 fazi elijskog ciklusa. Nakon susreta sa 

antigenom, naivni limfociti, ulaze u G1 fazu, postaju vei 

(10-12 µm u dijametru), imaju više citoplazme i organela, i 

povišen nivo citiplazmatine RNA, i dobijaju naziv veliki 

limfociti ili limfoblasti. 

Slika 2.9. Kretanje elija imunog sistema tokom 

imunog odgovora 

Dendritske elije “love” antigene na mestu njihovog 

prodora u organizam i transportuju/koncentrišu ih do 

limfnih vorova, gde aktiviraju naivne limfocite koji 

su putem krvi dospeli u limfne vorove. Efektorne i 

memorijske elije, koje su nastale u limfnom voru, 

ulaze u cirkulaciju i putem krvi dospevaju do bilo kog 

tkiva. Antitela, takodje, dospevaju u krvotok i tako 

mogu da lociraju antigene bilo gde u organizmu. 

Memorijske elije, mogu da ostanu u perifernom 

limfatinom tkivu ili mogu da udju u krvotok. 

2.2.1.1. Limfociti 

Limfociti su jedine elije u organi- 

zmu sposobne da specifino pre- 

poznaju antigene. Oni su odgo- 

vorni za dve osnovne karakteristi- 

ke adaptivnog IO, za specifinost i 

postojanje imunološke memorije. 

Morfologija limfocita 

Naivni limfociti su elije koje nisu 

bile u kontaktu sa antigenom. 

Zbog njihove veliine i izgleda 

morfolozi ih nazivaju mali limfociti. 

To su elije dijametra 8-10 µm, 

koje imaju veliko, centralno 

Slika 2.10. Faze elijskog ciklusa limfocita 

25

Klase limfocita 

Iako su morfološki posmatrano isti, limfociti se razlikuju po svojoj funkciji kao i po proteinskim 

produktima. B limfociti (nosioci humoralnog imuniteta), su dobili naziv zato što kod ptica ove 

elije sazrevaju u Bursi Fabricii. Sisari ne poseduju anatomski ekvivalent Burse Fabricii, te oni 

sazrevaju u kosnoj srži. T limfociti (medijatori elijske imunosti), nastaju u kosnoj srži, a zatim 

migriraju i sazrevaju u timusu. T limfocite ine dve grupe limfocita, T elije pomonice i citolitiki 

(citotoksini) T limfociti (CTLs). T i B limfociti poseduju klonalno distribuirane receptore za 

antigene. Drugim reima, postoji mnogo klonova ovih elija koji se medjusobno razlikuju po 

specifinosti njihovih receptora za odredjene antigene (pripadnici istog klona ekspresuju iste 

receptore za antigen, koji se razlikuje od receptora pripadnika drugog klona). Geni koji kodiraju 

receptore za antigene se formiraju rekombinacijom segmentata DNA u toku razvoja ovih elija. 

Zahvaljujui ovim somatskim rekombinacijama nastaju geni za milione razliitih receptora i tako 

nastaje vrlo velik i raznolik repertoar limfocita. Urodjeno-ubilake elije (engl. natural killer cells; 

NK) su trea populacija limfocita koja poseduje razliite receptore od T i B limfocita i ija je 

funkcija vezana za nespecifinu imunost (prirodnu otpornost). 

Tabela 2.5. Klase limfocita 

KLASA FUNKCIJA RECEPTOR ZA ANTIGEN FENOTIPSKI MARKER 

T limfociti - pomonice Stimulišu rast i diferencijaciju B 

Citolitiki T limfociti 

(citotoksini) 

limfocita. 

Aktiviraju makrofage sekrecijom 

citokina. 

Uništavaju virusom inficirane elije, 

tumorske elije; odbacivanje alografta. 

heterodimer CD3 +, CD4 +, CD8 - 

heterodimer CD3 +, CD4 -, CD8 + 

B limfociti Produkcija antitela Antitelo vezano za membranu 

Urodjeno-ubilake 

elije 

Uništavaju virusom inficirane elije, 

tumorske elije; 

limfocita (imunoglobulin) 

Imunoglobulinu-slian receptor na 

ubilakim elijama 

Fc receptori; klasa II MHC; 

CD19; CD21 

Fc receptor za IgG 

Membranski proteini se mogu koristiti kao fenotipski markeri za razlikovanje funkcionalno 

razliitih populacija limfocita. Na primer, veina T elija pomonica ekspresuje površinske 

proteine tzv CD4, dok veina CTLs ekspresuje površinske proteine CD8. Antitela specifina za te 

markere, obeležena odgovarajuim probama, mogu se koristiti za identifikaciju i izolaciju razliitih 

populacija limfocita. *Prihvaena nomenklatura za markere limfocita je CD nomenklatura. CD 

(CD16) 

26

(cluster of differentiation) je istorijski termin koji oznaava kolekciju monoklonalnih antitela, koja 

su specifina za razliite markere diferencijacije limfocita. CD sistem obezbedjuje uniforman 

pristup u identifikaciji površinskih molekula na limfocitima, APCs i mnogim drugim elijskim 

tipovima imunog sistema. Mnogi od ovih proteina/markera imaju znaajnu ulogu u funkciji 

Diferencijacija limfocita 

limfocita. 

Slika 2.11. Morfologija limfocita. A- limfocit u perifernoj krvi (svetlosna mikroskopija); 

B- mali limfocit (elektronska mikroskopija); C- veliki limfocit (elektronska mikroskopija). 

Kao i ostale elije krvi, i limfociti nastaju u kosnoj srži. U toku kompleksnog procesa sazrevanja 

(maturacije) oni ekspresuju receptore za antigene i dobijaju funkcionalne i fenotipske 

karakteristike zrele elije. B limfociti sazrevaju u kosnoj srži, dok T limfociti napuštaju kosnu srž, 

nastanjuju timus, i tu maturiraju u zrelu formu. Zrele forme limfocita napuštaju kosnu srž i 

timus, ulaze u cirkulaciju i 

nasta-njuju periferne limfne 

organe. Zrele forme limfocita, 

koje se nalaze u limfnim voro- 

vima, a nisu bile u kontaktu sa 

antigenom, nazivaju se naivni 

limfociti. 

Slika 2.12. Sazrevanje limfocita 

Funkcija naivnih limfocita je da prepoznaju antigene i iniciraju adaptivni IO. Ukoliko se ne sretnu 

sa antigenom, naivni limfociti posle nekog vremena bivaju izloženi apoptozi i umiru, a populacija 

se održava na odredjenom nivou zahvaljujui nastajanju novih naivnih limfocita od progenitornih 

elija kosne srži. Procenjeno je da poluživot naivnih limfocita miša iznosi oko 3-6 meseci, dok 

humani limfociti žive nekoliko godina. Veruje se da je za preživljavanje naivnih limfocita 

neophodno “slabo” prepoznavanje sopstvenih antigena, tako da elije primaju signale koji ih 

održavaju u životu, a nedovoljni su da aktiviraju diferencijaciju u efektorne elije. Priroda ovih 

auto-antigena znaajnih za preživljavanje naivnih limfocita, za sada nije poznata. Drugim reima, 

receptor za antigen na naivnim limfocitima je neophodan ne samo za prepoznavanje stranog 

antigena i iniciranje diferencijacije u efektorne elije, nego i za preživljavanje naivnih elija. 

Takodje, smatra se da su i citokini znaajni za preživljavanje naivnih limfocita. 

27

Aktivacija limfocita 

Antigeni i drugi stimuluisi aktiviraju naivne limfocite da se diferencijraju u efektorne i memorijske 

elije. Ova aktivacija se odvija u nekoliko faza. 

Sinteza novih (de novo) proteina. Odmah nakon stimulacije zapoinje transkripcija gena, 

koji su predhodno bili u mirovanju, i sinteza novih proteina. Sintetišu se citokini (u T elijama), 

koji stimulišu rast i diferencijaciju limfocita i drugih efektornih elija; citokinski receptori, koji 

ine limfocite senzitivnim na stimulaciju 

citokinima; i mnogi drugi proteini 

ukljueni u transkripciju gena i deobu 

elija. 

Proliferacija elija. Kao odgovor 

na antigen i faktore rasta produkovane iz 

elija, antigen-specifini limfociti bivaju 

zahvaeni mitotikim deobama. Ovo vodi 

ka proliferaciji i poveanju antigen- 

specifinog klona tj. ekspanziji klona. 

Kod nekih akutnih infekcija virusima, 

broj virus-specifinih T limfocita može da 

poraste pedeset hiljada puta u odnosu na 

bazalni (nestimulisani) broj. 

Slika 2.13. Faze aktivacije limfocita 

Diferencijacija u efektorne elije. Neki od antigen-stimulisanih limfocita se diferenciraju 

u efektorne elije, ija je funkcija eliminacija antigena. Efektorni limfociti su: pomone T elije, 

CTLs i B limfociti koji produkuju antitela. Diferencirane T elije pomonice, na membrani 

ekspresuju proteine, koji mogu da reaguju sa ligandima drugih elija (kao sto su makrofage i B 

limfociti), a takodje sekretuju citokine koji aktiviraju druge elije. Diferencirani CTLs imaju 

granule koje sadrže proteine ukljuene u uništavanje virusom-inficiranih elija kao i tumorskih 

elija. B limfociti se diferenciraju u elije koje sintetišu i sekretuju antitela (plazma elije). One 

imaju širi sloj citoplazme sa dobro razvijenim granuliranim endoplazmatskim retikulumom (gde se 

sintetišu antitela i drugi proteini, koji se sekretuju ili ulaze u sastav membrane limfocita), kao i 

perinuklearni Golgi kompleks (gde molekule antitela dobijaju konanu formu i gde se pakuju u 

sekretorne vezikule). Smatra se da više od 1/2 ukupne mRNA plazma elija kodira proteine 

antitela. Plazma elije se razvijaju u limfoidnim organima na mestu IO, i mogu da migriraju nazad 

28

u kosnu srž, gde neke od njih žive duži period nakon završetka IO. Ipak veina plazma elija ne 

živi dugo nakon eliminacije antigena. 

Diferencijacija u memorijske elije. Neki od antigen-stimulisanih B i T limfocita se 

diferenciraju u memorijske elije, koje su odgovorne za brzi i masovan IO, nakon ponovnog 

susreta sa istim antigenom (sekundarni IO). Memorijske elije preživljavaju u stanju 

funkcionalnog mirovanja i nekoliko godina nakon eliminacije antigena. Od naivnih i efektornih 

limfocita se razlikuju po proteinima koje ekspresuju na svojoj membrani. Memorijski B limfociti 

na membrani ekspresuju Ig kao što su IgG, IgE i IgA dok naivni B limfociti imaju IgM i IgD. 

Takodje, memorijski T limfociti u odnosu na naivne T elije na membrani imaju više adhezivnih 

molekula, kao što su integrini i CD44. Ovi proteini promovišu migraciju memorijskih elija na 

mesto infekcije. Neke memorijske elije migriraju u limfne vorove gde obezbedjuju pul antigen- 

specifinih limfocita, koji mogu brzo da odgovore na ponovni prodor antigena (mogu brzo da 

proliferišu u efektorne elije). Druge memorijske elije, nastanjuju mukozna tkiva ili cirkulišu 

krvotokom, odakle brzo mogu da budu regrutovane u efektorni odgovor, i usmerene na mesto 

prodora antigena. 

2.2.1.2. Antigen-prezentujue elije (APCs) 

Antigen-prezentujue elije (APCs) su populacije elija koje su specijalizovane da “hvataju” 

antigene i iskazuju ih na svojim membranama, T limfocitima. One, obezbedjuju signal koji 

stimuliše proliferaciju i diferencijaciju T limfocita. Najbrojnija populacija APCs, ukljuena u 

aktivaciju T limfocita su dendritske elije. Makrofage, kao i B limfociti, takodje, mogu da 

funkcionišu kao APCs (B limfociti mogu da iskažu antigene, na svojoj membrani, T elijama 

pomonicama). Specijalizovane elije tzv. folikularne dendritske elije, iskazuju antigene B 

limfocitima, tokom odredjenih faza humoralnog imunog odgovora. 

Dendritske elije. Dendritske elije imaju znaajnu ulogu u “hvatanju” proteinskih 

antigena i indukciji elijskog imunog odgovora (stimulaciji T limfocita). Ove elije se nalaze ispod 

epitela u veini organa, gde “hvataju” antigene, a zatim ih transportuju do perifernih limfoidnih 

organa. Tu se dendritske elije sreu sa T limfocitima. Veina potie od monocitne loze i otuda 

naziv mijeloidne dendritske elije. 

Mononuklearni fagociti. Sistem mononuklearnih fagocita se sastoji od elija ija je 

primarna funkcija fagocitoza. elije ovog sistema potiu od elija kosne srži, koje ulaze u 

cirkulaciju a potom sazrevaju i bivaju aktivirane u razliitim tkivima. 

Monociti su nepotpuno diferencirane elije koje napuštaju kosnu srž, i ulaze u 

cirkulaciju. Monociti su dijametra 10-15 µm, imaju bubrežasto jedro i granuliranu citoplazmu 

29

koja, izmedju ostalog, sadrži lizozome, fagocitne vakuole i citoskeletne filamente. Kada dospeju u 

tkiva, ove elije sazrevaju i postaju makrofage. Nakon aktivacije, makrofage se mogu razviti u 

razliite morfološke forme. One koje se nalaze u blizini epitelnih elija u koži, razvijaju izrazito 

veliku citoplazmu i nazivaju se epiteloidne elije. Aktivirane makrofage se mogu fuzionisti i tako 

formirati multinukleatne džinovske elije. Makrofage se nalaze u svim organima, i vezivnim 

tkivima, i u zavisnosti od lokalizacije imaju razliite nazive. Na primer, u CNS se zovu mikrogli- 

jalne elije; kada oblažu vaskularne sinuse u jetri, nazivaju se Kupferove elije; u pluima su 

alveolarne makrofage; dok se multinukleatni fagociti kosti zovu osteoklasti. 

Makrofage, koje su fagocitirale antigene, prikazuju te antigene na svojoj membrani, efektornim T 

limfocitima. Efektorni T limfociti, onda, aktiviraju makrofage da unište antigene. Ovakva 

Slika 2.14. Sazrevanje mononuklearnog fagocita 

dešavanja predsta- 

vljaju glavni mehani- 

zam elijskog imunog 

odgovora protiv intra- 

celularnih mikroba 

(antigena). 

Makrofage, takodje, aktiviraju naivne T limfocite i indukuju primarni IO. Ipak, smatra se da su 

dendritske elije mnogo efikasnije u indukovanju primarnog IO. Mononuklearni fagociti su, 

takodje, znaajne efektorne elije u nespecifinom i u specifinom IO (prirodnom i steenom IO). 

Efektorne funkcije makrofaga vezane za nespecifinu imunost su fagocitoza mikroba i produkcija 

citokina koji aktiviraju druge elije ukljuene u inflamatorni odgovor. U adaptivnom IO, 

makrofage takodje, imaju znaajne efektorne funkcije: u elijskom IO, antigen-stimulisani T 

limfociti aktiviraju makrofage da unište fagocitirani antigen; u humoralnom IO, receptori za 

antitela, koji se nalaze na membrani makrofaga, prepoznaju antigene okružene antitelima 

(opsonine) i fagocitiraju ih. 

Folikularne dendritske elije. Folikularne dendritske elije (FDCs) su prisutne u 

germinalnim centrima limfnih folikula u limfnim vorovima, slezini i mukoznim limfoidnim 

tkivima. Veina ovih elija nije poreklom od elija kosne srži i nije srodna dendritskim elijama. 

FDCs “hvataju” antigene u kompleksu sa antitelom ili produkte komplementa, i iskazuju ove 

antigene na svojim membranama, da bi bili prepoznati od B limfocita. 

30

2.2.2. Anatomija i funkcija limfoidnih tkiva 

Vrlo važna karakteristika IS, koja omoguava elijske interakcije neophodne za faze 

prepoznavanja i aktivacije IO, je da su limfociti i ostale elije koje pomazu IO, lokalizovane i 

koncetrisane u anatomski definisanim tkivima ili organima. Antigeni koji prodiru u organizam se 

transportuju do ovih tkiva, to su mesta njihove koncentracije, i tu se antigeni sreu sa T 

Slika 2.15. Limfoidni organi u organizmu oveka 

2.2.2.1. Kosna srž 

limfocitima. Limfoidna tkiva su klasifikovana 

kao: 

generativni organi (primarni 

limfoidni organi), u kojima limfociti 

ekspresuju receptore za antigene i 

fenotipski i funkcionalno maturiraju; 

periferni organi (sekundarni limfoidni 

organi), gde se inicira proliferacija i 

razvoj limfocita kao odgovor na prodor 

stranih antigena. 

Primarni limfoidni organi sisara su kosna srž, 

gde nastaju svi limfociti, i timus, gde T limfociti 

maturiraju i dobijaju funkcionalne kompe- 

tencije. 

Sekundarnim limfoidnim organima i tkivima 

pripadaju limfni vorovi, slezina, kožni i 

mukozni imuni sistem, kao i agregati limfocita 

koji se nalaze u vezivnom tkivu gotovo svih 

organa sa izuzetkom CNS. 

Kosna srž je mesto nastajanja svih elija krvi, ukljuujui i nezrele limfocite, kao i mesto gde B 

limfociti maturiraju. U toku fetalnog perioda hematopoeza se odvija u žumananoj kesi i para- 

aortinom mezenhimu, a kasnije i u fetalnoj jetri i slezini. Ovu funkciju postepeno, tokom 

vremena, preuzima kosna srž i to pogotovo kosna srž pljosnatih kostiju, tako da u pubertetu 

hematopoetsku sposobnost uglavnom imaju srži sternuma, kimenih pršljena, rebara i iliane 

31

kosti. Crvena kosna srž ovih kostiju (koja ima hematopoetsku sposobnost) je retikularna formacija 

smeštena izmedju trabekula. Prostori u ovoj sundjerastoj formaciji su ispunjeni masnim elijama, 

stromalnim fibroblastima i prekursornim elijama krvi. Ove prekursorne elije sazrevaju i ulaze u 

gustu mrežu vaskularnih sinusa, i tako ulaze u cirkulaciju. Kada je kosna srž ošteena ili postoje 

veliki zahtevi za krvnim elijama, jetra i slezina mogu da budu mesta ekstramedularne 

hematopoeze. Sve krvne elije potiu od zajednike stem celije, koja delovanjem odredjenih 

faktora postaje opredeljena elija za odredjenu lozu (eritroidnu, megakariocitnu, granulocitno- 

monocitnu i limfocitnu). Stem elije ne poseduju markere karakteristine za diferencirane krvne 

elije ali ekspresuju proteine CD34 i Sca-1 (engl. stem cell antigen-1), preko kojih je mogua 

njihova identifikacija. Proliferacija i matura-cija prekursorskih elija u kosnoj srži je stimulisana 

Slika 2.16. Hematopoeza 

citokini-ma (mnogi od 

ovih citokina se 

nazivaju stimulirajui 

faktori kolonije koji se 

sekre-tuju iz 

stromalnih elija i 

makrofaga i 

obezbedjuju lokalno 

okruženje po-godno za 

hematopoezu. 1 

Kosna srž, sadrži i 

dugoživece plazma eli- 

je koje sekretuju anti- 

tela, a koje su nastale 

u perifernim limfati- 

nim tkivima nakon 

susreta sa antigenom. 

1 Stem elije imaju potencijal da se razviju u razliite tipove elija. Klase stem elija (u koliko razliitih tipova elija mogu da se diferencijraju): 

Totipotentne elije (oplodjena jajna elija) 

Pluripotentne 

Multipotentne (HSCs, expresuju markere /proteine/ CD34 i Sca-1 – koriste se za identifikaciju stem elija iz suspenzije elija kosne srži, prilikom 

transplantacije kosne srži). 

32

2.2.2.2. Timus 

Timus je mesto maturacije T limfocita. Sastoji se iz dva režnja, a svaki režanj je fibroznim septama 

podeljen na vei broj lobulusa. 

2.2.2.3. Limfni vorovi i limfatini sistem 

Svaki lobulus je podeljen na korteks (spolja; gusto 

nastanjen T limfocitima - timociti) i medulu (unutra; 

redje naseljenu T limfocitima). Rasute po timusu su i 

nelimfoidne epitelijalne elije, makrofage i dendritske 

elije. Neke od timusnih dendritskih elija ekspresuju 

specifine markere, kao sto je CD8 koji je tipian za T 

limfocite, pa se zovu limfoidne dendritske elije (za 

razliku od mijeloidnih dendritskih elija opisanih ranije). 

Timus je dobro vaskularizovan i sadrži eferentni limfatini 

sud koji se drenira u medijastinalni limfni vor. Nezreli T 

limfociti dospevaju do korteksa krvotokom, i tu zapoinje 

njihova maturacija. U toku maturacije timociti migriraju u 

medulu, tako da medula sadrži uglavnom zrele T limfocite. 

Zreli T limfociti napuštaju timus i krvotokom dospevaju do 

perifernih limfatinih organa. 

Slika 2.18. Morfologija timusa 

Limfni vorovi su agregati elija bogatih limfocitima, smešteni duž limfnih sudova. Sastoje se od 

korteksa i medule. Okruženi su fibroznom kapsu-lom, a brojni aferentni limfatini sudovi izlivaju 

limfu u subkapsularni (marginalni) sinus. Limfa napušta vor preko eferentnih limfatinih 

sudova, koji izlaze kroz hilum. Ispod subkapsularnog sinusa korteks sadrži agregate elija tzv. 

folikule. Neki folikuli sadrže centralne delove, zvane germinalni centri, koji se svetlo boje 

klasinim histološkim bojama. Folikuli bez germinalnog centra su primarni folikuli, a oni sa 

germinalnim centrima, sekundarni folikuli. Oko limfatinih i vaskularnih sudova se nalaze 

prostori koji sadrže limfocite kao i dendritske elije i mononuklearne fagocite. Ispod korteksa, 

nalazi se medulla koja je nastanjena makrofagama i plazma elijama. Krv dospeva u limfni vor 

arterijama (kroz hilus) koje se u korteksu granaju u kapilare, a napušta vor venskim sudom koji 

izlazi kroz hilus. 

33

Razliite klase limfocita su rasporedjene u razliitim regionima limfnog vora. Folikuli su B 

elijske zone limfnog vora. Primarni folikuli sadrže 

uglavnom zrele, naivne B limfocite. Germinalni centri 

se razvijaju u zavisnosti od stimulacije antigenom. To 

su mesta intenzivne proliferacije B limfocita, selekcije 

elija koje produkuju specifina antitela, i mesta 

nastajanja memorijskih elija. Nastavci FDCs formiraju 

retikularnu mrežu u germinalnim centrima. T limfociti 

nastanjuju korteks ispod i izmedju folikula. Oko 70% T 

limfocita korteksa su CD4 + pomone T elije, izmedju 

njih se nalaze CD8 + T limfociti. Dendritske elije, 

takodje, nastanjuju T elijsku zonu limfnog vora. 

Razliita anatomska distribucija odredjenih klasa 

limfocita, u limfnom voru, je determinisana 

citokinima. Naivni T i B limfociti ulaze u limfni vor 

kroz arterije. Ove elije napuštaju cirkulaciju i ulaze u 

stromu korteksa limfnog vora kroz specijalizovane 

sudove tzv. “high endothelial venules” (HEVs). 

Slika 2.18. Morfologija limfnog vora 

Naivni T limfociti ekspresuju receptore za hemokine 

(citokine) tzv. CCR7. CCR7 prepoznaje hemokine koji 

se produkuju samo u T zoni nodusa tj. hemokini 

privlae naivne T limfocite u T zonu nodusa. 

Dendritske elije takodje ekspresuju CCR7 i migriraju 

u oblast koju nastanjuju naivni T limfociti. Naivne B 

elije, ekspresuju drugi hemokinski receptor, CXCR5, koji prepoznaje hemokine produkovane u 

folikulima tj. u B elijskoj zoni limfnog vora. Ovakva anatomska organizacija limfnog vora 

omoguava da je svaka populacija limfocita u bliskom kontaktu sa odgovarajucim APCs (npr. 

naivni T limfociti sa dendritskim elijama a B elije sa FDCs). 

34

Nakon stimulacije sa antigenima B i T elije gube receptore koji ih zadržavaju u odredjenim 

Slika 2.18. Raspored T i B limfocita u limfnom voru 

regionima limfnog vora. Aktivirani T limfociti izlaze 

iz vora i ulaze u cirkulaciju, dok aktivirane B elije 

migriraju u germinalne centre ili u medulu odakle 

sekretuju antitela. 

Antigeni, uglavnom, do limfnih vorova 

dospevaju kroz limfne sudove. Koža, epitel i 

parenhimatini organi poseduju brojne limfne 

kapilare koji absorbuju i dreniraju intersticijalnu 

tecnost, limfu. Iz limfnih kapilara limfa se drenira u 

vee limfne sudove, pa u još vee i vee a zatim u 

ductus toracicus koji se uliva u vena cava superior. 

Ovim putem se svakodnevno u krvotok vraa par 

litara limfe. Antigeni (mikrobi) esto u telo prodiru 

preko kože, gastrointestinalnog i respiratornog 

trakta. Ova tkiva ispod epitela imaju dendritske 

elije. Dendritske elije »hvataju« strane antigene, 

migriraju u limfni sud i dospevaju do limfnih vorova 

koji funkcionišu kao filteri pre ulivanja limfe u 

krvotok. Kada limfa kroz aferentne limfne sudove 

udje u limfni vor, ona se izliva u stromu limfnog 

vora. Dendritske elije koje nose antigene migriraju 

u T elijsku zonu (stromu) i tu se zadržavaju. 

Solubilni antigeni bivaju fagocitrani od strane 

dendritskih elija i makrofaga koje se nalaze u 

stromi limfnih vorova rezultat je akumulacija i koncentracija antigena u limfnim vorovima i 

njihova prezentacija u formi koja može biti prepoznata od strane specifinih T limfocita. 

2.2.2.4. Slezina 

Slezina je smeštena u gornjem levom kvadrantu trbušne duplje i izgradjena je od crvene i bele 

pulpe. Bela pulpa se sastoji od limfnog tkiva organizovanog u podruja koja sadrže odvojeno T i B 

limfocite. T limfociti su smešteni oko arteriola, tako da formiraju T elijsku zonu tzv. 

periarterijalna limfoidna zona. B limfociti su organizovani, slino limfnim vorovima u limfoidne 

folikule koji grade B elijsku zonu. B limfociti su organizovani vorovima u limfoidne folikule. 

35

Limfoidni folikuli gra- 

de B elijsku zonu. 

Arteriole se završavaju 

u vaskularnim sinusi- 

ma, oko kojih su rasu- 

ti eritrociti, makrofage, 

dendritske elije, nešto 

limfocita i plazma 

elija. Ovakva morfolo- 

ška organizacija ini 

crvenu pulpu slezine. 

Mehanizam raspodele 

razliitih klasa limfoci- 

ta je slian onom u li- 

mfnim vorovima, i za- 

visi od prisustva he- 

mokina. Antigeni i 

limfociti ulaze u slezi- 

nu kroz vaskularne si- 

nuse. U zavisnosti od 

hemokina T limfociti 

bivaju privueni u T elijske zone a B limfociti ulaze u folikule. Splenina vena nosi krv iz slezine 

u portalni krvotok. Slezina je mesto gde se odvija filtracija krvi, a crvena pulpa slezine je glavno 

mesto fagocitoze opsonizovanih mikroba (okruženih antitelima). Osobe bez slezine su izuzetno 

podložne bakterijskim infekcijama izazvnim meningokokama i pneumokokama zato što se ove 

bakterije eliminišu opsonizacijom i fagocitozom. 

2.2.2.5. Kožni imuni sistem 

Slika 2.20. Limfni sistem 

Koža sadrži specijalizovan imuni sistem koji se sastoji od limfocita i APCs. Koža je najvei organ u 

telu i znaajna fizika barijera izmedju organizma i spoljašnje sredine. Koža je aktivni uesnik u 

odbrani organizma od stranih patogena i ima sposobnost da generiše i podrži lokalnu imunu i 

inflamatornu reakciju. Epidermis kože sadrži vei broj elijskih populacija: keratinociti, 

melanociti, epidermalne Langerhansove elije i intraepitelijalne T elije. Melanociti i keratinociti 

nemaju naroitog znaaja u adaptivnom imunom odgovoru, iako keratinociti produkuju nekoliko 

36

citokina i tako doprinose nespecificnim imunim i inflamatornim reakcijama. Langerhansove elije 

su nezrele dendritske elije, koje svojim nastavcima formiraju gotovo kontinu-alnu mrežu za 

hvatanje antigena u suprabazalnom epidermisu. Nakon sti-mulacije citokinima, Langerhansove 

elije retrahuju svoje nastavke, gube 

adhezivne karakteristike koje ih vezuju za 

epide-rmalne elije i migriraju u dermis. 

Putem limfe dospevaju do limfnih 

vorova. Ovaj proces je sitimulisan 

hemokinima koji deluju specifino na 

Langerhansove elije. Intraepitelijalni 

limfociti ine oko 2% od ukupnog broja 

limfocita u koži (ostali se nalaze u 

dermisu), veina od njih su CD8 + T 

limfociti. Intraepidermalni T limfociti 

ekspresuju ogranien set receptora za 

antigene. Kod miševa (i još nekih vrsta) 

mnogi intraepidermalni T limfociti 

ekspresuju receptor koji nije tipian za T limfocite i sastoji se iz i lanaca (za razliku od tipinog 

receptora za antigene na CD4 + i CD8 + elijama, koji je izgradjen od i lanca). receptor za 

antigene je takodje karakteristian i za intraepitelijalne T limfocite intestinuma, što je verovatno 

povezano sa prepoznavanjem mikroba koji obino prodiru kroz epitel. Dermis, kao i druga vezivna 

tkiva, sadrži rasute makrofage i T limfocite (CD4 + i CD8 +) uglavnom oko krvnih sudova. Nije jasno, 

da li su ove elije stalno nastanjene u dermisu ili su se tu zatekle u recirkulaciji (u tranzitu) 

izmedju krvi i limfe. 

2.2.2.6. Mukozni imuni sistem 

Slika 2.21. Kožni imuni 

sistem 

Mukozna površina gastrointestinalnog i respiratornog trakta je nastanjena limfocitima i APCs koji 

iniciraju IO na progutane i inhalirane antigene. Kao i koža, epitel mukoze je mesto mogueg 

prodora stranih antigena, i predstavlja barijeru izmedju spoljašnje i unutrašnje sredine 

organizma. U mukozi gastrointestinalnog trakta, limfociti su u veem broju nadjeni u 3 regiona: u 

epitelijalnom sloju, rasuti po lamini proprii i u anatomski uoblienim tvorevinama u lamini proprii 

tankog creva u tzv. Pajerovim ploama. elije na svakoj od ovih lokacija imaju karakteristine 

fenotipske i funkcionalne karakteristike. Veina intraepitelijalnih limfocita su T elije. Kod ljudi, 

37

to su uglavnom CD8 +, od kojih 10% ima receptor za antigene na T celijama (TCR) u formi 

Slika 2.22. Mukozni imuni sistem 

lanaca. Lamina pro- 

pria sadrži mešanu 

populaciju elija koja 

ukljuuje T limfocite, 

uglavnom CD4 +, koji 

imaju fenotip aktivi- 

ranih elija. Verova- 

tno, T limfociti prepo- 

znaju i odgovaraju na 

antigene, u mezente- 

rinom limfnom vo- 

ru, a zatim migriraju 

nazad u intestinum 

gde naseljavaju lami- 

nu propriu. Lamina 

propria, takodje, sa- 

drži i veliki broj akti- 

viranih B limfocita, 

plazma elija, kao i 

makrofage, dendri- 

tske elije, eozinofile i 

mastocite. Pored ra- 

sutih limfocita, mu- 

kozni imuni sistem, 

sadrzi organizovana limfna tkiva tzv. Pajerove ploe. Kao limfoidni folikuli slezine i limfnih vo- 

rova centralni delovi folikula su B elijske zone koje esto sadrže i germinalne centre. U 

interfolikularnim regionima Pajerovih ploa se nalaze malobrojni CD4 + limfociti. Neke od 

epitelijalnih elija koje prekrivaju Pajerove ploe su specijalizovane M (membranske) elije. Ove 

elije su izgubile mikrovile, i zadobile funkciju aktivne pinocitoze tj. transportuju makromolekule 

iz crevnog lumena u subepitelijalno tkivo. Smatra se da M elije imaju važnu ulogu u transportu 

antigena do Pajerovih ploa. Folikuli slini Pajerovim ploama su zastupljeni u apendiksu i u 

manjem broju u ostalim regionima gastrointestinalnog i respiratornog trakta. 

38

2.2.2.7. Putevi i mehanizmi recirkulacije limfocita 

Limfociti se stalno kreu kroz krvotok i limfni sistem, kreui se od jednog do drugog perifernog 

limfatinog tkiva, kao i ka mestima prodora antigena tj. ka mestima inflamacije. 

Ovo stalno kretanje limfocita izmedju razliitih lokacija naziva se recirkulacija limfocita, a 

mehanizmi koji regulišu koji limfociti e nastaniti koja tkiva = ‘homing” limfocita (npr. odredjene 

populacije limfocita ulaze u jedna tkiva a ne u druga). Putevi recirkulacije naivnih limfocita se 

razlikuju od puteva efektornih i memorijskih elija. Tako naivni limfociti recirkulišu kroz periferne 

limfoidne organe, dok efektorni limfociti migriraju u periferna tkiva ka mestima infekcije i 

inflamacije. 

Slika 2.23. Putevi recirkulacije T limfocita 

39

Recirkulacija limfocita i njihova migracija u odredjeno tkivo je omoguena: 

adhezionim molekulima na limfocitima, endotelijalnim elijama i u ekstracelularnom 

matriksu; 

hemokinima koji se produkuju u endotelu i u drugim tkivima. 

Adhezija limfocita za endotelne elije koje oblažu postkapilarne venule, determiniše koja tkiva e 

biti nastanjena limfocitima. 

Adhezija limfocita za komponente ekstracelularnog matriksa u tkivu i njihovo odvajanje od 

matriksa, odredjuje koliko dugo e limfociti biti zadržani u odredjenom ekstravaskularnom 

prostoru, pre nego što limfom i limfotokom budu ponovo vraeni u krvotok. 

Adhezione molekule koje se ekspresuju na limfocitima se nazivaju “homing” receptori a ligandi 

koji se ekspresuju na vaskularno-endotelnim elijama su adresini. 

“Homing” receptori na limfocitima su molekule koje pripadaju familijama: 

selektina 

integrina i 

Ig superfamiliji. 

Naravno, ovi receptori su razliiti od receptora za antigen, a model recirkulacije limfocita je 

nezavisan od antigena. 

Recirkulacija naivnih T limfocita kroz limfoidne organe 

Naivni T limfociti uglavnom nastanjuju i recirkulišu kroz periferne limfatine organe, gde 

prepoznaju i odgovaraju na strane antigene. Kao što je poznato, antigeni su koncentrisani u 

limfnim vorovima i slezini, gde su iskazani na membranama dendritskih elija, a kretanje 

naivnih limfocita kroz limfne vorove i slezininu poveava verovatnou susreta sa tim antigenima 

(a samim tim i iniciranje adaptivnog imunog odgovora) 2. Naivni limfociti koji udju u limfni vor, 

napuštaju cirkulaciju kroz modifikovane postkapilarne venule tzv. “high endotelial venules” 

(HEVs), i migriraju u stromu limfnog vora. HEVs su prisutne i u mukoznim limfoidnim organima 

kao što su Pajerove ploe u crevu. Migracija naivnih limfocita iz cirkulacije u stromu limfnog vora 

ukljuuje seriju interakcija, izmedju limfocita i endotelnih elija HEVa. Naivni limfociti na svojoj 

membrani ekspresuju homing recepror, L-selektin (CD62L, pripada familiji selektina), a HEVs 

ekspresuju adresin (peripheral node addressin, PNAd) koji je ligand za L-selektin. Vezivanje L- 

selektina za ligand je interakcija niskog afiniteta, tako da strujanje krvi kroz venulu kida tu vezu, 

nakon ega se veza ponovo uspostavlja ali na drugom mestu. Drugim reima, T limfociti ostaju 

vezani za HEV samo nekoliko sekundi, zatim se odvajaju i vežu ponovo na drugom mestu. Ovo 

izgleda kao valjanje limfocita po površini endotela. U limfnom voru se produkuju hemokini, koji 

2 Neto protok limfocita kroz limfne ovorove je vrlo visok ~25 x 10 9 elija prodje kroz limfni vor u toku jednog dana 

40

se takodje iskazuju na površini endotelnih elija, tako da limfociti koji se valjaju po površni 

endotela reaguju i sa hemokinima. Ovo poveava silu vezivanja limfocita za endotel i oni mogu da 

se provuku izmedju endotelnih elija u stromu limfnog vora. U stromi limfociti migriraju prema 

gradijentu hemokina koji ih privlae. T elije, koje ekspresuju CCR7, migriraju u zonu koja 

produkuje hemokine koji e se vezati za ove receptore (T elijsku zonu), a B elije, koje ekspresuju 

CXCR5, migriraju u limfoidne folikule pod uticajem hemokina koji se vezuju za CXCR5. Naivni T 

limfociti koji ulaze u limfni vor mogu biti aktivirani antigenom. Nekoliko sati posle prodora 

antigena, protok krvi kroz limfni vor može biti povean i do 20 puta. Ovo poveava broj naivnih 

limfocita koji dospevaju 

na mesto koncentracije 

antigena. Naivne T elije 

koje ulaze u limfni vor 

“skeniraju” dendritske 

elije na prisustvo 

antigena i ako prepo- 

znaju antigen, one se 

aktiviraju, umnožavaju 

(klonalna ekspanzija) i 

diferenciraju na efekto- 

rne i memorijske T 

elije. T elije koje se ne 

susretnu sa antigenom, 

izlaze iz limfnog vora 

kroz eferentne limfatine 

sudove, vraaju se u ci- 

rkulaciju, a potom na- 

stanjuju drugi limfni 

vor. Malo se zna o ho- 

mingu limfocita u slezini 

-nema morfoloski difere- 

nciranih HEVs-a. 

Slika 2.24. Migracija naivnih i 

efektornih T limfocita 

41

Migracija efektornih i memorijskih T limfocita na mesto inflamacije 

Efektorne i memorijske elije koje napuštaju limfne vorove odlaze u periferno tkivo, na mesto 

infekcije gde su neophodne za eliminaciju mikroba u efektornoj fazi adaptivnog imunog odgovora. 

Diferencijacija naivnih u efektorne elije je praena i promenama ekspresije nekoliko adhezionih 

molekula. Ekspresija L-selektina opada, a nivo E- i P-selektina i CD44 raste. Diferencirane 

efektorne elije, takodje, gube ekspresiju CCR7 receptora za hemokine. Kao rezultat gubitka 

receptora, efektorne elije ne ostaju u limfnom voru, ve eferentnim limfatikim sudovima ulaze 

u cirkulaciju. Kao rezultat nespecifi-nog odgovora, na mestu infekcije, se produkuju citokini. 

Neki deluju na endotel i stimulišu ekspresiju liganda za integrine, kao i E- i P-selektine. Integrini 

T elija se vežu za svoje ligande na endotelnim elijama i migriraju iz krvnog suda u podruje 

infekcije. Integrini i CD44 se takodje vezuju za proteine ekstracelularnog matriksa što zadržava 

efektorne T elije u podruju infekcije. 

Memorijske elije poseduju heterogen model ekspresije adhezionih molekula, i u zavisnosti od njih 

migriraju i zadržavaju se u odredjenim limfoidnim tkivima. 

Recirkulacija B limfocita 

Migracija B limfocita u razliita tkiva je slina migraciji T limfocita, i regulisana je istim 

molekularnim mehanizmima. 

Naivne B elije migriraju u folikule limfnih vorova, (L-selektin CXCR5 receptor za hemokine na 

membrani naivnih B limfocita). Nakon aktivacije B elije gube ekspresiju CXCR5, napuštaju 

folikul i ulaze u T zonu limfoidnog organa. Aktivirane B elije ekspresuju integrine, koje koriste da 

migriraju u periferna tkiva. Neke plazma elije koje produkuju antitela, migriraju u kosnu srž. 

Mehanizam ove migracije nije poznat. Ostale elije koje produkuju antitela ostaju u limfoidnim 

organima, a antitela ulaze u cirkulaciju i putem krvi dospevaju do antigena. 

42

PREPOZNAVANJE ANTIGENA 03 

Adaptivni imuni odgovor zapoinje specifinim prepoznavanjem antigena od strane limfocita. U 

ovom delu e biti opisana molekularna i elijska osnova prepoznavanja antigena, kao i 

specifinosti T i B limfocita vezane za prepoznavanje antigena. 

Osnovni nosioci funkcije prepoznavanja antigena u adaptivnom IO su 3 klase molekula: 

antitela 

molekuli glavnog kompleksa histokompatibilnosti (major histocompatibility complex; MHC) 

receptor za antigen na T limfocitima (T cell antigen receptor; TCR). 

Medju njima, antitela su najbolje prouena, imaju najširi dijapazon vezivanja razliitih antigenih 

struktura, imaju veliku sposobnost razlikovanja razliitih antigena, i imaju najvei afinitet za 

antigene. 

3.1. KARAKTERISTIKE ANTIGENA 

Antigen je bilo koja supstanca koja može specifino da se veže za antitelo ili TCR. Antitela mogu 

da prepoznaju razliite biološke molekule, ukljuujui, jednostavne intermedijarne metabolite, 

šeere, lipide, hormone, kao i makromolekule kao što su kompleksi karbohidrata, fosfolipida, 

nukleinskih kiselina i proteina. Medjutim, samo su makromolekule sposobne da stimulišu B 

limfocite i iniciraju humoralni imuni odgovor. Molekuli koji su sposobni da iniciraju imuni 

odgovor se nazivaju imunogeni. Mali molekuli, mogu da se vežu za antitela ali nisu sposobni da 

iniciraju imuni odgovor (nisu imunogenini). U praksi, ovakve molekule (hapteni) se vezuju za 

makromolekule pre imunizacije. Kompleks hapten-nosa može da funkcioniše kao imunogen. 

Molekuli su obino mnogo vei nego deo preko koga se vežu za antitelo/receptor. 

43

Antitelo se vezuje za odredjen mali deo molekule antigena koji se zove antigena determinanta ili 

epitop. Antigene determinante mogu biti formirane kovalentnom strukturom ili kao u sluaju 

proteina i nukleinskih kiselina, nekovalentnim organizovanjem molekule u prostoru. Ukoliko 

epitope formira nekoliko susednih ostataka aminokiselina tj. determinisane su linearnom 

sekvencom zovu se linearne determinante. Ako ih ine ostaci aminokiselina koji nisu u linearnoj 

sekvenci nego predstavljaju ostatke aminokiselina u 3D prostoru onda su to konformacione 

determinante. Antitela koja prepoznaju konformacione determinante obino prepoznaju nativne 

proteine dok antitela koja prepoznaju linearne determinante obino prepoznaju denaturisane 

proteine. 

Makromolekule obino sadrže multiple determinante. Neke od njih se ponavljaju a za svaku može 

da se veže antitelo/receptor. Prisustvo multiplih identinih determinanti se oznaava kao 

multivalentnost ili polivalentnost antigena. Mnogi globularni proteini ne sadrže multiple 

identine epitope i nisu polivalentni ukoliko nisu u agregatima. Polisaharidi i nukleinske kiseline, 

obino imaju identine epitope koji se ponavljaju, koji su obino odvojeni nekim drugim epitopom 

(polivalnentni su). Površina elija, ukljuujui i mikrobe, obino sadrži polivalentne regione 

proteinskih i ugljenohidratnih antigenih determinanti. 

Determinante koje prepoznaju B elije: 

linearne sekvence determinanti (primarna sekvenca rezidua) ili konformacione determinante 

(sekundarna, tercijarna, kvaternarne); 

male, obino 4-8 rezidua (AK ili šeera) 

Determinante koje prepoznaju T elije: 

primarna sekvenca rezidua (ne prepoznaju polisaharide ili nukleinske kiseline; proteini su 

T-zavisni Ag, šeeri T-nezavisni Ag). 

Ag je proteolitiki degradiran u male peptide. T-elije ne prepoznaju slobodan peptid nego 

kompleks peptid + MHC; 

Ag determinante - obino 8-15 AK. 

44

3.2. ANTITELA 

Antitela su glikoproteini, koji specifino vežu antigene u fazi prepoznavanja, i u efektornoj fazi 

humoralnog imunog odgovora. 

Razlikuju se dve forme antitela, a to su: 

membranska forma, antitelo je vezano za membranu B limfocita i funkcioniše kao receptor 

za antigene na B elijama (BCR), i 

sekretovana forma, antitelo se sintetiše u antigen-stimulisanim B elijama i egzocitozom 

izbacuje u krv ili telesne tenosti. 

Interakcija antigena sa BCR inicira odgovor B elija i time zapoinje faza prepoznavanja 

humoralnog imuniteta. U efektornoj fazi humoralnog imunog odgovora, sekretovana antitela vežu 

antigene i aktiviraju nekoliko efektornih mehanizama koji ih eliminišu. 

Sekretovana antitela su prisutna u krvi, mukoznim sekretima i intersticijalnom fluidu gde 

neutrališu i eliminišu mikrobe i toksine tj. funkcionišu kao efektorne molekule humoralnog 

imuniteta. Sekretovana antitela i BCR prepoznaju antigene svojim varijabilnim domenima, dok 

konstantni regioni sekretovanih antitela imaju sposobnost da vežu druge molekule (npr. receptore 

na fagocitima, mastocitima, elijama prirodnim ubicama ili proteine komplementa) u smislu 

eliminacije štetnog antigena. Može se rei da antitela imaju dve funkcije u humoralnom 

imunitetu: BCR prepoznaje antigene i inicira humoralni imuni odgovor, dok sekretovana antitela 

eliminišu antigene u efektornoj fazi imunog odgovora. 

3.2.1. Molekularna struktura antitela 

Zbog razliite rastvorljivosti, serumski glikoproteini se mogu razdvojiti na albumine i globuline iz 

kojih se dalje zahvaljujui razliitoj elektroforetskoj pokretljivosti mogu izdvojiti razliite frakcije. 

Veina antitela je izolovana iz tree grupe migrirajuih globulina tzv. gama globulina ili 

imunoglobulina (Ig). Svi molekuli antitela imaju zajednike osnovne strukturne karakteristike ali 

ispoljavaju i znaajnu raznolikost u regionima koji vežu antigene. 

Molekul antitela je izgradjen od dva identina teška lanca (H) i dva identina laka lanca (L) koja 

grade varjabilni region i jedan ili više konstantnih regiona. etiri lanca su povezana tako da 

formiraju molekul koji ima oblik slova Y. Disulfidnim vezama su medjusobno povezana dva teška 

lanca, kao i laki za teške lance. Teški i laki lanci su izgradjeni iz serije ponavljanih homologih 

45

jedinica koji imaju globularnu konformaciju – Ig domen. Teški i laki lanci su izgradjeni od amino- 

terminalnog varijabilnog regiona (V) koji je odgovoran za prepoznavanje antigena i karboksi- 

terminalnog konstantnog kraja (C). U teškom lancu V region je izgradjen od jednog Ig-domena, a 

C region se sastoji od 3-4 Ig-domena. Svaki laki lanac se sastoji od jednog V i jednog C regiona. 

Varijabilni regioni sadrže razliite sekvence aminokiselinskih ostataka, koje su specifine za 

antitela produkovana u B limfocitima odredjenog klona i razlikuju se od antitela drugih klonova B 

limfocita. Deo antitela koji sadrži ceo laki lanac (VL i CL) povezan sa VH i prvim CH regionom teskog 

lanca je deo antitela zadužen za prepoznavanje antigena tzv. Fab (engl. fragment antigen binding). 

Slika 3.1. Molekularna struktura antitela. 

V region teškog lanca (VH) i V 

region lakog lanca (VL) formiraju 

antigen vezujue mesto. Zbog 

toga što je svaki molekul antitela 

izgradjen iz dva teška i dva laka 

lanca, svako antitelo sadrži dva 

mesta za koja se vezuje antigen 

tj. dvovalentno je. C regioni ne 

doprinose prepoznavanju 

antigena. C regioni teških lanaca 

formiraju tzv Fc region (engl. 

fragment crystalline) koji 

interaguju sa efektornim 

molekulama i elijama imunog 

sistema, i tako su odgovorni za 

veinu bioloških funkcija 

antitela. Karboksi-terminalni 

kraj teškog lanca je povezan sa 

membranom B limfocita, tako da 

formira antitela vezana za 

membranu tj. BCR. 

Postoje dve klase ili dva izotipa 

lakih lanaca i laki lanci koji 

se razlikuju po sastavu karboksi 

terminalnog konstantnog (C) regiona. Molekul antitela ima ili dva laka lanca ili dva laka lanca. 

Za sada nije poznata funkcionalna razlika izmedju antitela koja sadrže lance i lake lance. 

46

Postoji 5 tipova teških lanaca koji se razlikuju u C regionu (, , , , ). U zavisnosti od teškog 

lanca koji sadrže, antitela se mogu klasifikovati u 5 klasa (izotipova): IgM, IgD, IgG, IgE, i IgA. 

Fizike i biološke karakteristike ovih klasa kao i njihove efektorne funkcije sumirane su u tabeli 

3.1. 

Tabela 3.1. Osnovne karakteristike pojedinih klasa antitela 

Klasa Izoforme H lanac Koncentracija u Poluživot u Forma u kojoj se sekretuje Funkcija 

antitela 

serumu (mg/mL) serumu (dani) 

IgA IgA1, 2 (1 ili 2) 3.5 6 Monomer, dimer, trimer Mukozni imunitet, neonatalni 

pasivni imunitet 

IgD - u tragu 3 - Receptor za antigene na naivnim B 

limfocitima 

IgE - 0.05 2 monomer Aktivacija mastocita 

IgG IgG1-4 (1.2.3,4) 13.5 23 monomer Opsonizacija, aktivacija 

komplementa, citotoksinost 

zavisna od antitela, neonatalna 

imunost, inhibicijaB limfocita 

povratnom spregom 

IgM - µ 1.5 5 pentamer Receptor za antigene na B 

elijama, aktivacija komplementa 

B limfociti, pripadnici istog klona mogu da se razlikuju po tome što u toku imunog odgovora mogu 

da produkuju antitela razliite strukture. B elije inicijalno produkuju samo Ig koji su povezani sa 

elijskom membranom tj. BCR. Ovi receptori na naivnim B limfocitima, su u stvari molekuli IgM i 

IgD vezani za membranu elija. Nakon stimulacije naivnih B limfocita sa antigenima i T elijama 

pomonicama, antigen-specifini klon proliferiše i diferencira se u plazma elije koje sekretuju 

antitela. Drugim reima, promene na karboksi-terminalnom kraju antitela vodi ka produkciji 

antitela koja se sekretuju ali imaju istu specifinost za odredjeni antigen. Neke plazma elije 

poreklom od iste naivne B elije sekretuju IgM a druge IgD antitela. Ova mogunost sinteze 

antitela razliite klase tj razliitog izotipa teškog lanca Ig nosi naziv «haevy chain class (isotype) 

switching». Iako tokom humoralnog imunog odgovora, može doi do zamene C regiona teškog 

lanca antitela, svaki klon B limfocita zadržava svoju specifinost, zato što se V region ne menja. 

Drugim reima razliiti izotipovi antitela su nosioci razliitih efektornih funkcija. Pri tom svi 

izotipovi imaju istu antigensku specifinost. Zašto je to potrebno? Sinteza Ig razliitih klasa 

omoguava humoralnom imunom odgovoru da se adaptira na karakteristike konkretnog antigena 

tj. pronalaženja optimalnog naina za eliminaciju antigena. Mnogi od molekula koji posreduju u 

prepoznavanju adheziji i vezivanju u kimenjakom imunom sistemu imaju delimino istu 

sekvencu AK i tercijarnu strukturu – koja je identifikovana u Ig teškog i lakog lanca = Ig 

superfamilija 

47

Slika 3.2. Forme teškog lanca imunoglobulina (membranskih i sekretovanih). Membranska forma teškog lanca sadrži transmembranski 

region izgradjen od hidrofobnih ostataka aminokiselina i citoplazmatini region koji se razlikuje kod razliitih izotipova. Citoplazmatini region 

membranske forme teškog lanca sadrži 3 rezidue, dok 3 sadrži 28 ostataka aminokiselina. C- termilani region teških lanaca sekretovanih 

imunoglobulina se takodje razlikuje: lanac ima rep (21 ostatak) koji je ukljuen u formiranje pentamera, dok 3 ima kratak rep (samo 3 

aminokiseline). 

48

Slika 3.3. Super familija imunoglobulina 

3.2.2. Sinteza i ekspresija Ig 

molekula 

Teški i laki lanci Ig, kao i veina 

proteina u eliji se sintetiše na 

granuliranom endoplazmatskom 

retikulumu. Odgovarajua prosto- 

rna organizacija teškog lanca Ig i 

njihovo povezivanje sa lakim 

lancima je regulisano proteinima 

endoplazmatskog retikuluma tzv. 

aperonima (engl. chaperones). Ovi 

proteini (ukljuujui i klaneksin i 

BiP (binding protein)) se vežu za 

novosintetisani polipeptid Ig, i time 

ga obeležavaju za degradaciju 

ukoliko od njega ne nastane 

molekul Ig. U endoplazmatskom 

retikulumu se teški i laki lanci 

kovalentno vezuju (preko disulfidne 

veze i N- glikozilacije). Nakon 

spajanja, molekuli Ig se odvajaju od 

aperona i dospevaju u cisterne 

Goldži kompleksa gde se pakuju u 

vezikule (modifikacija karbohidra- 

ta), transportuju do plazma 

membrane i egzocitozom sekretuju 

iz elije. Biosinteza proteina koji su 

vezani za Ig lance je koordinisana 

sa sintezom Ig. Na primer, IgA i IgM 

se sekretuju kao multimeri koji su povezani sa J lancem. U elijama koje produkuju takva 

antitela, transkripcija gena teškog i lakog lanca Ig je koordinisana sa transkripcijom gena i 

biosintezom za J lanac. Maturacija B elija (od progenitorne elije kosne srži) je praena 

49

promenama u ekspresiji Ig gena i produkcijom razliitih formi Ig molekula. Pre-B elija (najranija 

forma koja produkuje polipeptide Ig) sintetiše menbransku formu teškog lanca. Za 

novosintetisane polipeptide se veže aperon, što ograniava njegovo kretanje iz elije, tako da ovi 

polipeptidi ostaju u citoplazmi pre-B elija i degradiraju se intracelularno. Mala koliina lanaca 

se ekspresuje na površini limfocita i zajedno sa proteinima koji se nazivaju »surogati lakog lanca« 

formira pre-B elijski receptor. Nezreli i zreli B limfociti produkuju ili lake lance koji se vežu za 

lanace i formiraju molekule IgM. Ovakvo povezivanje spreava degradaciju teškog lanca i 

dozvoljava IgM da se ekspresuje na elijskoj membrani. Zreli B limfociti ekspresuju membranske 

forme IgM i IgD ( i teški lanci povezani sa ili lakim lancima). Ovi membranski Ig receptori 

funkcionišu kao receptori za antigen i iniciraju proces aktivacije B elija. BCR je nekovalentno 

povezan sa dva druga membranska proteina Ig i Ig koja funkcionišu u prenosu signala. Kada 

antigen aktivira zrelu B eliju, zapoinje njena diferencijacija u eliju koja sekretuje antitela 

(plazma elija). Ovaj proces je praen promenama u modelu produkcije Ig. Jedna od ovih promena 

je konverzija membra-nskih Ig u Ig koji se sekretuju iz elije. Druga promena je ekspresija 

3.2.3. Karakterisike antitela vezane za prepoznavanje antigena 

razliitih izotipova 

teškog lanca tj. »havy 

chain isotype 

switching«. 

Slika 3.4. Ekspresija imunoglobulina 

tokom maturacije B 

limfocita 

Antitela specifino prepoznaju razliite antigene i vezuju se za njih sa razliitim afinitetom. V 

region antitela je odgovoran za sve karakteristike vezane za prepoznavanje antigena. 

Specifinost antitela su vrlo specifina za antigen, prepoznaju i vrlo male razlike u hemijskoj 

strukturi 3. Ipak, nekad antitela proizvedena za jedan antigen mogu da reaguju i sa drugim, 

strukturno slinim antigenom »cross-reaction«. 

3 Smatra se da individue produkuju ogroman broj strukturno razliitih antitela, verovatno oko 10 9, a pri tome svako antitelo ima razliitu specifinost. 

50

Diverzitet (raznolikost) postojanje velikog broja antitela koja reaguju sa razliitim antigenima. 

3.2.4. Antigen-antitelo interakcija 

Ukupna kolekcija antitela razliite 

specifinosti repertoar antitela. 

Afinitet suma privlanih i odbojnih 

sila izmedju jedne Ag determinante i 

jednog veznog mesta na Ab 4. 

Aviditet je mera ukupne jaine 

vezivanja antigena sa mnogim 

antigenim determinantama i multi- 

valentnim antitelom. Aviditet zavisi od 

valentnosti antigena i od valentnosti 

antitela (on je više nego suma 

individualnih afiniteta). 

Slika 3.5. Valentnost i aviditet interakcije 

antitelo-antigen 

Reakcija izmedju antigena i antitela je reverzibilna reakcija, koja se ostvaruje nekovalentnim 

vezama npr. vodonikovim vezama, elektrostatikim vezama, Van der Waals-ovim silama i 

hidrofobnim vezama. 

Ag + Ab AgAb 

4 Antitela produkovana tokom primarnog imunog odgovora na jedan proteinski antigen obino imaju Kd izmedju 10 -7 – 10 -9 M, dok u sekundarnom imunom odgovoru 

afinitet raste, Kd je 10 -11 M ili više. 

51

3.2.5. Karakteristike antitela vezane za efektorne funkcije 

Mnoge od efektornih funkcija imunoglobulina su posredovane Fc regionom molekula, tako 

da antitela koja se razlikuju u Fc regionu, ispoljavaju razliite funkcije. 

Antitela mogu ispoljiti efektorne funkcije samo ako su vezana sa antigenom (slobodni Ig ne 

ispoljavaju efektorne funkcije). 

Promene u izotipovima antitela tokom humoralnog imunog odgovora utiu na to kako i gde 

e se ispoljiti efektorne funkcije antitela. 

C region teškog lanca, takodje determiniše i tkivnu distribuciju antitela. 

Iako se antitela produkuju u limfnim vorovima, ona se sekretuju i putem krvi, te dospevaju do 

mesta infekcije gde ispoljavaju razliite efektorne funkcije. Efektorne reakcije humoralnog imunog 

odgovora prikazane su u tabeli 3.2. 

Funkcija antitela Objašnjenje 

Tabela 3.2. Efektorne reakcije humoralnog imunog odgovora 

Neutralizacija Neutrališu infektivnost mikroba/patogenost toksina vezujui se za njih te smanjuju sposobnost mikroba da se vežu za eliju dmaina 

Opsonizacija Opsonini stimulišu fagocitozu tako što se Fc regioni antitela vezuju za Fc receptore na fagocitima. Vezivanje Fc regiona za Fc 

receptor stimuliše baktericidnu funkciju fagocita 

Aktivacija komplementa Aktivacija komplementa je objašnjena ranije. Aktivacija komplementa vodi ka formiranju citolitikog kompleksa membrane. Razliiti 

produkti aktivacije komplementa promovišu fagocitozu, izazivaju lizu elija i stimulišu inflamaciju. 

Mukozni imunitet IgA se produkuje u lamini proprii mukoznih organa i aktivno transportuje kroz epitel (vezivanjem za Fc receptor) u lumen, gde blokira 

sposobnost mikroba da prodru u epitel 

Neonatalni imunitet Novorodjene je zaštieno IgG majke koja prolaze kroz placentu (fetus) ili je zaštieno antitelima iz majinog mleka, tako što se IgG 

transportuje kroz epitel creva (neonatalni Fc receptor). 

52

3.3. MOLEKULE GLAVNOG HISTOKOMPATIBILNOG KOMPLEKSA (MHC) 

Osnovne funkcije T limfocita su odbrana protiv intracelularnih mikroba i aktivacija drugih elija 

kao što su makrofage i B limfociti. Receptori za antigene na T limfocitima (TCR, engl. T cell 

receptor), mogu da prepoznaju samo proteinske antigene koji su iskazani na površini drugih 

elija, tako da je za ispoljavanje njihove funkcije nužno da reaguju sa drugim elijama npr. sa 

inficiranim elijama domaina, antigen-prezentujuim elijama, makrofagama i B limfocitima. 

Specijalizovani proteini, koji imaju ulogu u 

iskazivanju antigena T limfocitima, su produkti 

gena glavnog histokompatibilnog kompleksa (MHC, 

engl. major histocompatibility complex). TCR 

prepoznaje strukturu antigeninog peptida kao i 

odredjene ostatke MHC molekula, na površini 

antigen-prezentujuih ili drugih elija domaina. 

Slika 3.6. TCR prepoznaje MHC+antigenini peptid 

Produkati MHC gena su podeljeni u dve grupe u zavisnosti od tipa proteinskog antigena koje 

iskazuju: klasa I MHC i klasa II MHC molekula. Klasa I uestvuje u iskazivanju citosolnih 

(intracelularnih) antigena za koje svojim receptorima mogu da se vežu CD8 + citolitini T limfociti. 

Klasa II je ukljuena u ekspresiju ekstracelularnih antigena koji su prvo fagocitirani i iskazani 

CD4 + T elijama pomonicama. Poznavanje strukture i biosinteze MHC molekula i njihovog 

povezivanja sa peptidima antigena je osnova za razumevanje kako T elije prepoznaju strane 

antigene. 

3.3.1. Osobine MHC gena 

Dva tipa polimorfnih MHC gena (geni MHC klase I i geni MHC klase II), kodiraju dve grupe 

strukturno razliitih ali homologih proteina. Klasa I MHC molekula prezentuje peptide da 

bi bili prepoznati od CD8 + T limfocita a klasa II MHC molekula prezentuje peptide CD4 + T 

elijama. 

MHC geni su najpolimorfniji geni prisutni u genomu. Serološkim analizama je za neke HLA 

lokuse identifikovano vise od 250 alela. Molekularnim sekvenciranjem je pokazano da 

53

svaki serološki definisan HLA alel ima multiple varijante koje se medjusobno razlikuju. 

Drugim reima, polimorfizam je mnogo vei od onog pokazanog serološkim studijama. 

MHC geni se kodominantno ekspresuju u svakoj individui. 

Set MHC alela prisutnih na svakom hromozomu se zove MHC halotip. 

3.3.2. Osobine MHC molekula 

Svi MHC molekuli imaju iste osnovne strukturne karakteristike koje su od suštinskog znaaja za 

njihovu funkciju tj. za iskazivanje peptida antigena i njegovog prepoznavanja od T limfocita. 

Svaki MHC molekul se sastoji od ekstracelularne peptid-vezujue pukotine, 2 

imunoglobulinu (Ig)-slina domena, transmembranskog domena preko kog je privršen za 

elijsku membranu, i citoplazmatinog domena. 

Polimorfne aminokiselinske rezidue MHC molekula se nalaze pored vezujue pukotine. 

Zbog varijabilnosti u aminokiselinskom sastavu, u ovom regionu, razliite MHC molekule 

vezuju i iskazuju razliite peptide koji bivaju specifino prepoznati od Ag-receptora na T 

elijama. 

Ne polimorfan Ig-slian domen MHC molekule sadrži vezno mesto za CD4 i CD8 molekule 

T limfocita. 

Tabela 3.3. Karakteristike molekula MHC klase I i II 

OSOBINA MHC KLASE I MHC KLASE II 

Polipeptidni lanac (44-47 kD) 

(32-34 kD) 

2-mikroglobulin (12 kD) 

(29-32 kD) 

Lokacija polimorfne rezidue 1 i 2 domeni 1 i 2 domeni 

Vezno mesto za T celijski koreceptor 3 region veze CD8 2 region veze CD4 

Velicina pukotine koja vezuje peptid 

Nomenklatura 

Peptide od 8-11 rezidua Peptide od 10-30 rezidua ili vise 

covek 

HLA-A, HLA-B, HLA-C 

HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP 

mis 

H-2K, H-2D, H-2L 

I-A, I-E 

54

3.3.3. MHC molekuli klase I 

Klasa I MHC molekula se sastoji od dva nekovalentno povezana polipeptidna lanca: MHC-kodiran 

lanac (teški lanac; od 44-47 kD), i MHC-nekodiran lanac 2-mikroglobulin (12 kD). 

lanci su orjentisani tako da se oko 3/4 

polipeptida nalazi ekstracelularno. Imaju 

kratak hidrofoban transmembranski 

segment, i karboksi terminalni kraj koji se 

nalazi u citoplazmi. Amino terminalni region 

sadrzi 1 i 2 domene (svaki sadrži oko 90 

aminokiselinskih rezidua) koji formiraju 

veznu pukotinu. Veliina pukotine je dovoljno 

velika da može da veže peptide koji sadrže 

oko 8-11 aminokiselinskih ostataka. Dakle, 

nativni globularni proteini treba da budu 

procesovani i da se fragmenti koji su dovoljno 

mali vežu za MHC molekulu. 

Slika 3.7. Struktura MHC molekula klase I 

1 i 2 domeni sadrže polimorfne rezidue 

koje doprinose varijabilnosti razliitih alela klase I u vezivanju peptida koji se prezentuju T 

limfocitima. Konzervisani region, u pogledu sastava polipeptidnog lanaca ima 3 segment, 

lanca, koji gradi Ig-slian domen. Ovaj segment sadrži vezno mesto za CD8 receptore. 

Laki lanac MHC klase I ne kodiraju geni MHC kompleksa. Ovaj lanac je identian sa proteinom 

koji je identifikovan u urinu i nosi naziv 2 mikroglobulin. Strukturno, 2 mikroglobulin ima Ig- 

slian domen i nekovalnentno se veže za 3 segment lakog lanca. 

Potpuno formiran MHC molekul klase I je heterotrimer koji sadrži: lanac + 2 

mikroglobulin + antigenini peptid. 

Za stabilnu ekspresiju molekula na elijskoj membrani potrebno je prisustvo sve tri komponente 

heterotrimera. 

Svaka heterozigotna individua, na svakoj eliji, ekspresuje 6 razliitih molekula klase I. lanci 

ovih molekula su derivati dva alela HLA-A, HLA-B i HLA-C gena koji su nasledjeni od roditelja. 

55

3.3.4. MHC molekuli klase II 

Klasa II molekula se sastoji od dva nekovalentno povezana polipeptidna lanca: lanac od 32-34 

kD i lanac od 29-32 kD. Oba lanca, molekula MHC klase II, su kodirana polimorfnim MHC 

genima. N terminalni, 1 i 1 segmenti 

formiraju veznu pukotinu. Polimorfne 

rezidue su locirane u/oko 1 i 1 

segmenta (kod ljudi segment ima vei 

polimorfizam od segmenta). 2 i 2 

segmenti molekula klase II su savijeni 

tako da formiraju Ig-sline domene, koji 

su, slino molekulama klase I, 

konzervisani tj. nisu polimorfni. Petlja 

2 segmenta sadrži vezno mesto za CD4 

receptore T limfocita. Oba lanca ( i ) 

sadrže transmembranske i 

citoplazmatine regione. Novosintetisani 

molekuli klase II su povezani sa tzv. 

invarijantnim lancima (Ii) . To su 

nepolimorfni polipeptidi, ija je uloga u 

determinaciji kretanja molekule u eliji. 

Formiran MHC molekul klase II je heterotrimer koji sadrzi: lanac + lanac + vezan antigenini 

peptid. Kao i u sluaju molekula klase I, ekspresovan molekul na elijskoj membrani sadrži sve tri 

komponente heterotrimera. 

3.3.5. Osobine peptid-MHC interakcija 

Svaki peptid koji može da bude antigenian mora da sadrži neke ostatke aminokiselina kojima se 

vezuje za MHC pukotinu, kao i ostatke koji se projektuju iz pukotine i koje e biti prepoznate od T 

limfocita. Nabrojane su osobine MHC-peptid interakcija: 

Slika 3.8. Struktura MHC molekula klase II 

56

Molekuli klase I i klase II imaju pukotinu koja može da «primi» razliite antigenine 

peptide. 

Peptidi koji se vezuju za MHC pukotinu imaju strukturne karakteristike koje 

promovišu/stimulišu interakciju sa molekulama MHC. To podrazumeva, na primer, da ve- 

3.3.6. Ekspresija MHC molekula 

liina peptida odgovara veliini pukotine u koju treba da se 

smesti, i da peptid ima ostatke aminokiselina koje su 

komplementarne sastavu MHC pukotine 5. 

Povezivanje antigeninih peptida i MHC molekula je 

saturaciona reakcija, malog afiniteta (Kd oko 10 -6 M) 6. 

MHC molekule ne razlikuju strane od sopstvenih 

peptida, tako da MHC molekule iskazuju strane, kao 

i sopstvene peptide. T elije nadgledaju iskazivanje 

antigeninih peptida, a smatra se da je blaga 

stimulacija sopstvenim antigenima neophodna za 

održavanje ovih elija u životu. 

Slika 3.9. Kompeticija antigena za T limfocit 

S obzirom da je ekspresija MHC molekula neophodna za iskazivanje antigena T limfocitima, u 

daljem tekstu e biti navedene neke osnovne/znaajne karakteristike njihove ekspresije. 

Molekuli MHC klase I se konstitutivno ekspresuju na svim nukleiranim elijama, dok se klasa II 

ekspresuje samo na dendritskim elijama, B limfocitima, makrofagama i na još nekoliko elijskih 

tipova. Ovakav model ekspresije je vezan za funkciju T limfocita koji prepoznaju molekule klase I i 

II. Na primer, efektorna funkcija CD8 + T limfocita, koji prepoznaju MHC klasu I, je da unište elije 

inficirane intracelularnim mikrobima, kao što su npr. virusi. S obzirom da virusi mogu da 

5 Ostaci aminokiselina antigeninog peptida sadrže bone lance koji se vežu za komplementarne aminokiseline MHC molecule (esto hidrofobnim 

interakcijama). Ovakvi ostaci se nazivaju “anchor residue” a nalaze se ili u centru ili na krajevima antigeninog peptida. Svaki molekul MHC-peptid 

sadrži jedan ili dva regiona preko kojih se ostvaruje ova medjusobna interakcija. 

6 Afinitet peptid-MHC interakcije je mnogo manji nego afinitet vezivana antigen-antitelo (Kd oko 10 -7 do 10 -11 ). Saturacija molekula klase II sa 

peptidom traje oko 15-30 minuta. Jednom vezan peptid može da bude vezan duži period, od nekoliko sati do nekoliko dana!!! 

57

inficiraju bilo koji eliju koja ima nucleus, ligandi koje prepoznaju CD8 + T limfociti, treba da se 

ekspresuju na svim nukleiranim elijama. Suprotno, set efektornih funkcija CD4 + T limfocita, koji 

prepoznaju MHC molecule klase II, je ogranien na mali broj elijskih tipova. Na primer, naivne 

CD4 + T elije treba da prepoznaju antigene prezentovane od strane dendritskih elija u perifernim 

limfatinim organima. Diferencirane CD4 + T pomone elije, aktiviraju makrofage koji onda 

eliminišu predhodno fagocitiran ekstracelularni antigen, i aktiviraju B limfocite da sintetišu 

antitela koja se takodje ukljuuju u eliminaciju ekstracelularnih antigena. 

Ekspresija MHC molekula je stimulisana citokinima koji se produkuju tokom nespecifinog i 

specifinog IO. Interferoni, IFN-, IFN- i IFN-, kao i TNF i limfotoksin (LT), poveavaju ekspresiju 

molekula MHC klase I u veini elijskih tipova. Interferoni se produkuju tokom ranog 

nespecifinog imunog odgovora na mnoge 

viruse, a TNF i LT na mnoge mikrobne 

infekcije. Tako, nespecifian imuni odgovor 

na mikrobe poveava ekspresiju MHC 

molekula koji prikazuju mikrobne antigene 

specifinim T limfocitima. Ekspresija mole- 

kula klase II je takodje regulisana razliitim 

citokinima u razliitim elijama. IFN- je 

osnovni stimulator ekspresije molekula klase 

II u APCs. IFN- se produkuje u NK elijama 

tokom nespecifinog imunog odgovora (me- 

hanizam kojim nespecifini stimuliše 

specifini/adaptivni imuni odgovor). Takodje, 

IFN- se produkuje i u antigenom- 

aktiviranim T limfocitima u reakcijama 

adaptivnog imunog odgovora, a njegova 

sposobnost da stimuliše ekspresiju molekula 

klase II na APCs predstavlja mehanizam 

amplifikacije adaptivnog imunog odgovora. 

Slika 3.10. IFN- stimuliše ekspresiju molekula MHC klase II 

58

Citokini, u mnogim elijskim tipovima, stimulišu ekspresiju MHC molekula, preko 

stimulacije transkripcije gena za klasu I/II. Stimulacija transkripcije zapoinje vezivanjem 

transkripcionih faktora, koji su aktivirani citokinima, za regulatorne DNA sekvence u 

promotornom regionu MHC gena. Nekoliko transkripcionih faktora se vezuje za protein “class II 

transcription activator” (CIITA), a itav kompleks (CIITA+transkripcioni faktori) se veže za 

promoter klase II i pokree transkripciju. Zbog toga što formira kompleks sa transkripcionim 

faktorima, CIITA funkcioniše kao glavni regulator ekspresije gena klase II. 

Ekspresija mnogih proteina ukljuenih u procesovanje i prezentaciju antigena je specifino 

regulisana i koordinisana. Na primer, IFN- poveava transkripciju gena, ne samo MHC klase I/II, 

nego i 2-mikroglobulina, gena koji kodiraju dve subjedinice proteozoma, kao i gene za subjedinice 

TAP heterodimera. 

59

3.4. PROCESOVANJE I PREZENTACIJA ANTIGENA T LIMFOCITIMA 

T limfociti imaju centralnu ulogu u reakcijama adaptivnog imunog odgovora na proteinske 

antigene. U okviru elijskog imunog odgovora, CD4 + T limfociti aktiviraju makrofage da unište 

fagocitirane antigene, a CD8 + T limfociti ubijaju elije inficirane intracelularnim mikrobima. U 

humoralnom imunom odgovoru, CD4 + T elije pomonice interaguju sa B limfocitima i stimulišu 

ih na proliferaciju i diferencijaciju. APCs prikazuju MHC-antigenine peptide naivnim T elijama u 

fazi prepoznavanja (iniciraju imuni odgovor), kao i diferenciranim T elijama u efektornoj fazi 

(stimulišu mehanizme koji eliminišu antigene). U ovom odeljku e biti opisane karakteristike APCs 

i procesi kojima se formiraju i iskazuju antigeni na APCs. 

3.4.1. Karakteristike antigena koje prepoznaju T limfociti 

Antigeni koje prepoznaju T limfociti su razliiti po svojim fiziko-hemijskim karakteristikama od 

onih koji mogu biti prepoznati antitelima ili B limfocitima. Neke karakteristike prepoznavanja 

antigena su jedinstvene i vezane samo za T limfocite. 

Tabela 3.4. Karakteristike antigena koje prepoznaju T limfociti 

KARAKTERISTIKE ANTIGENA KOJE PREPOZNAJU T LIMFOCITI OBJAŠNJENJE 

T elije prepoznaju samo peptide MHC može da veže samo peptide 

T elije prepoznaju linearnu a ne konformacionu determinantu peptidnih 

antigena 

Peptidi se vezuju u pukotinu MHC molekula u linearnoj konformaciji i ne mogu da 

formiraju konformacionu determinantu 

T elije prepoznaju samo antigene vezane za elijsku membranu MHC molekule su membranski proteini koji iskazuju stabilno vezan peptid na 

elijskoj membrani 

CD4 + i CD8 + T elije prepoznaju antigene iz ekstracelularnog ili 

citoslonog pula 

CD4 + elije pomonice prepoznaju peptide vezane za klasu II MHC molekula, 

Dok CD8 + citotoksini T limfociti prepoznaju peptide vezane za klasu I MHC 

molekula. 

Veina T limfocita prepoznaje samo peptide, dok B elije prepoznaju peptide, proteine, 

nukleinske kiseline, polisaharide, lipide i hemikalije malih molekula. Drugim reima, T elijski 

imuni odgovor se indukuje samo proteinskim antigenima (izvor peptida), dok humoralni imuni 

odgovor nastaje kao reakcija na proteinske i neproteinske antigene. Neke T elije su specifine za 

male molekule = haptene (npr. dinitrofenol ili laktam). U ovim sluajevima hapten se veže sa 

„sopstvenim proteinom“ i takav konjugat hapten-nosa biva prepoznat od T limfocita. 

60

T elije su specifine za sekvencu aminokiselina u peptidu. Nasuprot, B elije mogu da 

prepoznaju konformacione determinante, koje postoje kada su antigeni u svojoj nativnoj 

tercijarnoj konfiguraciji. TCR prepoznaje samo nekoliko rezidua i peptida. Razliite T elije 

odgovaraju na antigene koji se razlikuju samo u jednoj aminokiselini. 

T elije prepoznaju i odgovaraju na strane peptide samo kada su povezani sa membranom 

APCs. B elije i sekretovana antitela prepoznaju solubilne antigene kao i one koji se nalaze na 

elijskoj membrani. 

T elije jedne individue prepoznaju peptidne antigene samo ako su ti peptidi povezani i 

prikazani u kompleksu sa MHC molekulima te individue. Ovakvo prepoznavanje antigena koje 

nosi naziv MHC restrikcija (engl. self MHC restriction), može biti demonstrirano u 

eksperimentalnim situacijama kada se T limfociti jedne individue pomešaju sa APCs druge. MHC 

restrikcija je posledica procesa selekcije tokom sazrevanja T limfocita u timusu, koji osiguravaju 

da T elije jedne individue prepoznaju samo antigene iskazane na membrani APCs te iste 

individue (prepoznaju strani peptid samo kada je vezan za odredjen alelski oblik MHC molekula). 

Iako T elije pokazuju osobinu MHC restrikcije, one mogu da prepoznaju strane MHC molekule 

prisutne u graftovima tkiva prilikom transplantacije i dovedu do odbacivanja grafta. 

CD4 + elije pomonice prepoznaju peptide u kompleksu sa MHC molekulama klase II, dok 

CD8 + CTLs prepoznaju komplekse antigeninih peptida i MHC molekula klase I. Vezano za 

predhodno, CD4 + T limfociti prepoznaju peptide poreklom od ekstracelularnih proteina koji su 

internalizovani u vezikule APCs, dok CD8 + CTLs prepoznaju peptide poreklom od citosolnih, 

obino, endogeno sintetisanih proteina. 

Pored prezentacije antigena vezanih za MHC molekule, postoji još jedan sistem prezentacije, 

specijalizovan za prezentaciju lipidnih antigena. CD1 molekule se ekspresuju na razliitim APCs i 

elijama epitela i smatra se da su ukljuene u iskazivanje lipidnih antigena, neuobiajenim 

populacijama T limfocita. Istraživanja na elijskim linijama T limfocita su pokazala da razliite 

elije mogu da prepoznaju lipidne antigene iskazane sa CD1. To su CD4 + , CD8 +, kao i CD4 - CD8 - 

T limfociti koji ekspresuju TCR kao i T elije. Takodje, CD1-povezane lipide može da 

prepozna i mala populacija T limfocita koje ekspresuju marker za NK elije tzv. NK-T elije. 

61

3.4.2. Prezentacija proteinskih antigena CD4 + T limfocitima 

CD4 + elije pomonice kontrolišu imune odgovore na proteinske antigene. One su efektorne elije 

u elijskom imunitetu i obezbedjuju stimuluse koji su znaajni za proliferaciju i diferencijaciju B 

limfocita i citolitinih T limfocita. Kao što je ve reeno, CD4 + limfociti prepoznaju antigene na 

membrani samo onih elija koje ekspresuju MHC molekule klase II, a to su APCs (dendritske 

elije, makrofage, B limfociti). Antigen- 

prezentujue elije «hvataju» ekstracelularne 

proteinske antigene, transportuju ih, 

koncentrišu u limfnom voru, i iskazuju u formi 

koja može biti prepoznata od antigen-specifinih 

CD4 + T limfocita. 

Slika 3.11. APCs su neophodne za aktivaciju T elija 

APCs imaju dve važne funkcije u aktivaciji CD4 + T limfocita. One „konvertuju“ proteinske antigene 

u peptide i prikazuju ih u kompleksu sa MHC molekulama T limfocitima. Proces konverzije 

nativnih proteina u peptidne fragmente povezane sa MHC molekulama je procesovanje antigena. 

Druga važna funkcija APCs je da obezbedjuju dodatne stimuluse za aktivaciju T limfocita. Dodatni 

stimulusi, koji se ostvaruju preko hemijskih medijatora tzv. kostimulatora, su neophodni za 

punu aktivaciju T elija. 

3.4.2.1. Tipovi elija koje prezentuju antigene CD4 + T elijama 

Mnoge sisarske elije imaju sposobnost endocitoze i proteolitikog razlaganja proteinskih 

antigena, ali samo 

specijalizovane populacije 

elija ekspresuju MHC 

molekule klase II. 

elije koje funkcionišu kao 

APCs za T elije pomonice su 

dendritske elije, mononukle- 

arni fagociti i B limfociti 

(profesionalne APCs). 

Slika 3.12. Funkcije razliitih APCs 

62

Dendritske elije su najefikasnije APCs u iniciranju T elijskog odgovora. Makrofage iskazuju 

antigene diferenciranim CD4 + T elijama u efektornoj fazi elijskog imunog odgovora, a B limfociti 

iskazuju antigene T elijama pomonicama u humoralnom imunom odgovoru. 

Dendritske elije su prisutne na glavnim mestima prodora mikroorganizama (nalaze se u 

perifernim limfatinim organima, u epitelu kože, gastrointestinalnom, i respiratornom traktu, kao 

i u skoro svim parenhimatinim organima). Prototip nezrelih dendritskih elija su Langerhansove 

elije epidermisa, koje zbog svojih dugakih nastavaka okupiraju ak 25% površine epidermisa 

iako ine manje od 1% elijskih populacija prisutnih u koži. Funkcija epitelijalnih dendritskih 

elija je da „hvataju/love“ proteinske antigene, da ih internalizuju i transportuju do limfnih 

vorova. Tokom migracije do limfnih vorova, dendritske elije maturiraju i postaju sposobne da 

efikasno iskažu antigene na svojoj me- 

mbrani. Zrele dendritske elije prikazuju 

antigene T limfocitima u T elijskoj zoni 

limfnog vora. 

Makrofage su APCs koje aktivno 

fagocitiraju velike partikule. One imaju 

velikog znaaja u prikazivanju antigena 

poreklom od fagocitiranih bakterija ili 

parazita. U efektornoj fazi elijskog imu- 

nog odgovora, diferencirani T limfociti, 

prepoznaju antigene na membrani 

fagocita, i stimulišu ih, da aktiviraju 

procese uništavanja fagocitiranih anti- 

gena. 

B limfociti preko BCR-a (receptora za 

antigene) vezuju i internalizuju solubilne 

proteinske antigene koje potom 

procesuju i iskazuju na membrani, T 

elijama pomonicama. Antigen- 

prezentujua funkcija B limfocita je vrlo 

važna za T-zavisnu produkciju antitela. 

Slika 3.13. Putevi prodora ekstracelularnih antigena 

63

Endotelne elije vaskularnog sistema, takodje mogu da ekspresuju MHC molekule klase II i da 

prikažu antigene T elijama krvi. 

3.4.2.2. „Hvatanje“ i prezentacija proteinskih antigena 

Kao što je ve spomenuto, nezrele dendritske elije „hvataju“ antigene na mestima njihovog 

prodora i transportuju ih do limfatinog vora. Nezrele dendritske elije ekspresuju membranske 

receptore kojim vežu mikrobe (manozni receptor, „toll-like receptor“, videti kasnije), internalizuju 

ih, i zapoinju procesovanje proteina koji e se vezati sa produktima gena MHC klase II. 

Mikroorganizmi stimulišu nespecifie imune reakcije, tokom kojih se produkuju inflamatorni 

citokini. Kombinacija delovanja mikroorganizama i citokina aktivira dendritske elije, one gube 

kontakt sa epitelom i poinju da ekspresuju hemokinske receptore, CCR7, koji su specifini za 

hemokine produkovane u T elijskoj zoni limfnog vora. Nezrele dendritske elije koje su 

internalizovale mikroorganizme sazrevaju tokom migracije do limfnog vora i postaju elije koje 

iskazuju peptidne antigene naivnim T limfocitima. Zrele dendritske elije ekspresuju visok nivo 

MHC molekula klase II za koje su vezani antigenini peptidi, kao i kostimulatore neophodne za 

aktivaciju T elija (aktivacija primarnog T elijskog odgovora). 

U efektornoj fazi elijskog odgovora, predhodno aktivirani efektorni ili memorijski CD4 + T limfociti, 

mogu da prepoznaju strane antigene i odgovore na njih na bilo kom mestu u organizmu (a ne 

samo u limfatinom tkivu). Drugim reima, aktivirani T limfociti migriraju na mesta inflamacije, 

gde makrofage ili druge APCs iskazuju antigene. 

3.4.3. Prezentacija proteinskih antigena CD8 + T limfocitima 

Sve elije (koje imaju nukleus) mogu na svojoj membrani da iskažu citosolne peptidne antigene u 

kompleksu sa MHC molekulama klase I. Ovakve antigene prepoznaju CD8 + T limfociti. 

Antigeni koji se iskazuju uz pomo molekula MHC I su endogeni tj. citosolni antigeni. Na primer, 

to su viralni proteini u sluaju virusnih infekcija ili mutirani proteini kod tumorskih elija. 

Efektorni CD8 + limfociti (citotoksini) prepoznaju ovakve antigene, i uništavaju elije koje ih 

iskazuju. Ostaje pitanje kako te elije dospeju do limfatinog tkiva gde mogu biti prepoznate od 

strane naivnih CD8 + T limfocita i kako se aktiviraju naivni CD8 + limfociti? Objašnjenje aktivacije 

naivnih CD8 + T limfocita možda predstavlja problem, zbog toga što antigen može biti produkovan 

u bilo kojoj eliji koja nije profesionalna antigen-prezentujua elija. Da bi se aktivirali i da bi 

proliferisali naivni CD8 + T limfociti treba da prepoznaju kompleks peptid-MHC klase I, i da budu 

64

kostimulisani od strane antigen-prezentujuih elija, ili da prime signal od T elija pomonica. 

Verovatno je da antigen-prezentujue elije (dendritske elije) fagocitiraju virusom inficirane ili 

tumorske elije i da ekspresuju viralne ili tumorske antigene na svojoj površini. Njih prepoznaju 

naivni CD8 + T limfociti koji zapoinju primarni imuni odgovor. Ovaj proces se naziva «unakrsna- 

Slika 3.14. Unakrsna prezentacija. Antigen prezentujue elija fagocitira inficiranu eliju i 

iskazuje antigen-MHC I na svojoj membrani. Antigen-MHC I prepoznaju naivni CD8 + T limfociti 

koji se aktiviraju i iniciraju primarni imuni odgovor. 

3.4.4. Procesovanje antigena 

prezentacija» (engl. cross- 

presentation) i oznaava 

da antigen-prezentujue 

elije mogu da iskažu 

antigene drugih elija 

(inficiranih virusom ili 

tumorske) i na taj nain 

aktiviraju T limfocite spe- 

cifine za taj antigen. 

Proteinski antigeni prisutni u acidnim vezikulama APCs se povezuju sa MHC molekulama klase II, dok 

antigeni prisutni u citosolu reaguju sa MHC molekulama klase I. 

Ova osnovna razlika izmedju vezikularnih (endocitozom unetih) i citosolnih antigena je pokazana 

eksperimentalno. Prezentacija/sudbina istog antigena u APCs se razlikuje ukoliko on na razliite 

naine unese u eliju. 

3.4.4.1. Procesovanje internalizovanog antigena 

Procesovanje internalizovanog antigena podrazumeva proces proteolitike razgradnje antigena u 

endocitoznim vezikulama, i vezivanje antigeninih peptida za MHC molekule klase II. 

Internalizacija ekstracelularnog proteina 

Razliite APCs, vezuju proteinske antigene, na razliite naine, sa razliitom efikasnošu i 

specifinošu. Dendritske elije i makrofage, ekspresuju raznolike površinske receptore koji 

prepoznaju strukture koje su zajednike mnogim mikroorganizmima (videti kasnije). Makrofage, 

takodje, ekspresuju receptore za Fc fragmente antitela, kao i receptor za C3b protein 

komplementa. Vezivanje antigena u kompleksu sa antitelom/komplementom stimuliše njihovu 

65

internalizaciju. B limfociti na membrani imaju imunoglobuline, koji funkcionišu kao BCR, i koji 

efikasno posreduju internalizaciju antigena. Ovi receptori funkcionišu kao receptori visokog 

afiniteta i vežu antigene pri vrlo malim koncentracijama u ekstracelularnoj tenosti. 

Nakon internalizacije proteinski antigen je lokalizovan u intracelularnoj vezikuli tzv. endozomu, 

koja sadrži proteolitike enzime i ima nisku pH vrednost. Endozom se, na svom intracelularnom 

putu sree sa lizozomom (vezikula koja sadrži enzime vezane za membranu). Partikularni antigeni 

se internalizuju u vezikule, 

zvane fagozomi, koje mogu 

da se fuzionišu sa lizozomom 

i na taj nain nagrade tvore- 

vine zvane fagolizo-zomi ili 

sekundarni lizozomi. 

Slika 3.15. Eksperimentalni prikaz iskazivanja 

ekstracelu-larnog i intracelularnog 

prote-inskog antigena na istim APCs. 

Kada se protein (ovalbumin) doda APCs 

kao ekstracelularni antigen, APCs (koje 

ekspresuju MHC klase I i klase II) e 

prezentovati antigenine peptide u 

kompleksu sa molekulama klase II (A). 

Kada se ovalbumin sintetiše intracelularno 

kao rezultat transfekcije gena za ovalbumin 

(B) ili kada se protein ubaci u eliju 

korišenjem npr. osmotskog šoka (C), 

antigeni peptidi e se ekspresovati u 

kompleksu sa molekulama MHC klase I. 

Procesovanje internalizovanih proteina u endozomalnoj i lizozomalnoj vezikuli 

Internalizovani proteini se, u endozomima i lizozomima, enzimatski razlažu na peptide, od kojih 

mnogi imaju strukturne karakteristike koje omoguavaju njihovo vezivanje za „pukotinu“ MHC 

molekula klase II. Degradacija proteinskih antigena u vezikulama je aktivan proces koji se odvija 

delovanjem proteaza koje imaju optimum aktivnosti pri niskim pH vrednostima (npr. katepsini). 

Biosinteza i transport MHC molekula klase II 

Biosinteza MHC molekula klase II se odigrava u endoplazmatskom retikulumu, a novosintetisani 

MHC molekuli su povezani sa invarijantnim lancem (Ii), koji okupira pukotinu u koju e se 

vezati antigenini peptid. i lanci molekula klase II se sintetišu i medjusobno povezuju u 

66

endoplazmatskom retikulumu. Novonastali dimeri klase II, su strukturno nestabilni, a njihovo 

formiranje je pomognuto aperonima, prisutnim u endoplazmatskom retikulumu (npr. kalneksin). 

Takodje, u endoplazmatskom retikulumu se heterodimer povezuje sa Ii lancem. Tokom 

kretanja ka površini elije, egzocitozna vezikula koja transportuje MHC molekule klase II od/iz 

endoplazmatskog retikuluma, se fuzioniše sa endocitoznom vezikulom koja sadrži internalizovane 

i procesovane antigene. Formacija u kojoj se MHC molekule spajaju sa antigeninim peptidom 

nose naziv MHC klase II kompartmani (MHC) ili vezikule klase II (CIIV; nalaze se u makrofagama 

i B elijama miša). MIIC ima karaktristinu lamelarnu strukturu i sadrži sve komponente 

potrebne za nastajanje kompleksa peptid-MHC II, ukljuujui i enzime koji degradiraju proteinske 

antigene, molekule klase II, Ii lanac, i humani leukocitni antigen DM (HLA-DM). 

Slika 3.16. Procesovanje i iskazivanje ekstracelularnih proteinskih antigena u kompleksu sa MHC molekulama klase II 

Nastajanje kompleksa peptid+MHC II 

U okviru MIIC, delovanjem proteolitikih enzima i HLA-DM, Ii lanac se odvaja od molekula klase 

II, a antigenini peptidi vežu za pukotinu na molekulu klase II. Proteolitiki enzimi koji su 

uestvovali u nastajanju antigeninog peptida (katepsin S), takodje, razlažu Ii lanac do CLIP 

67

peptida (engl. class II-associated invariant chain peptide), koji se i dalje nalazi u veznoj pukotini. 

Da bi pukotina bila slobodna da se u nju veže antigenini peptid, potrebno je ukloniti CLIP iz nje. 

Ovo se dešava delovanjem HLA-DM (molekule koja je takodje kodirana MHC genima i koja ima 

strukturu slinu MHC molekulama klase II). HLA-DM funkcioniše kao «izmenjiva peptida», 

olakšavajui odvajanje CLIP-a iz pukotine i njegovu zamenu za antigenini peptid. 

Ekspresija kompleksa peptid+MHC II na membrani APCs 

Vezivanjem antigeninog peptida za molekul MHC klase II, formira se stabilan kompleks koji se 

transportuje do elijske membrane gde se prezentuje CD4 + T limfocitima. Interesantno je da samo 

kompleksi peptid+MHC II putuju, od MIIC vezikularnog kompartmana do elijske membrane, a ne 

i ostali proteini ukljueni u prezentaciju antigena (molekuli kao što su DM ostaju u vezikuli). 

Mehanizam ovog selektivnog iskazivanja samo odredjenih proteina, nije poznat. 

3.4.4.2. Procesovanje citosolnog antigena 

Antigenini peptidi, nastaju proteolitikom razgradnjom citosolnih proteina, transportom nastalih 

peptida do endoplazmatskog retikuluma, i njihovim vezivanjem za novosintetisane molekule klase 

I. 

Slika 3.17. Procesovanje i iskazivanje citosolnin proteinskih antigena u kompleksu sa MHC molekulama klase I 

68

Produkcija proteina u citosolu 

Veina proteina, od kojih nastaju peptidi koji e biti iskazani na membrani u komleksu sa 

molekulama klase I, se produkuje endogeno u citosolu nukleiranih elija. Strani antigeni u 

citosolu, mogu biti produkti virusa ili drugih intracelularnih mikroorganizama, koji inficiraju 

eliju i produkuju svoje proteine tokom svog životnog ciklusa. U tumorskim elijama, mutirani 

geni ili onkogeni, diktiraju sintezu proteinskih antigena. Nekada i partikularni antigeni, koji su 

fagocitirani u fagozome, mogu biti iskazani na membrani kao kompleks sa molekulama klase I. 

Neki mikroorganizmi su sposobni da oštete membranu fagozoma i na taj nain formiraju pore 

kroz koje mogu da dospeju u citoplazmu. Kada fagocitirani antigeni prodru u citoplazmu oni se 

dalje procesuju kao i drugi citosolni antigeni. 

Proteolitika degradacija citosolnih proteina 

Glavni mehanizam nastajanja peptida od proteinskih antigena je njihova proteoliza u 

proteazomima. Proteazomi su multiproteinski enzimski kompleksi sa širokim proteolitikim 

delovanjem, nadjeni u gotovo svakoj eliji. Oni su odgovorni za degradaciju razliitih 

citoplazmatinih proteina i time ukljueni u održavanje osnovnih funkcija svake elije. Mali 

Transport peptida iz citosola do endoplazmatskog retikuluma 

polipeptidi tzv. ubikvitinini (engl. 

ubiquitin), obeležavaju proteine 

koji eliji nisu potrebni, a ovako 

markirane proteine prepoznaje i 

razlaže proteazom. 

Slika 3.18. Uloga TAP-a u prezentaciji 

peptid+MHC I kompleksa. U elijama koje 

nemaju funkcionalan TAP, molekuli klase I ne 

mogu da se vežu sa antigeninim peptidom, 

nestabilni su i degradiraju se u endo-plazmatskom 

retikulumu. Kada se elije transfekuju sa TAP 

genom i on se sintetiše u funkcionalan protein, 

mogua je ekspresija kompleksa antigenini 

peptid+MHC I na elijskoj membrani. 

Nastali peptidi se iz citosola translociraju u endoplazmatski retikulum, gde je mogua njihova 

interakcija sa novosintetisanim molekulama klase I. S obzirom da su antigenini peptidi nastali u 

citosolu, a da molekuli klase I nastaju u endoplazmatskom retikulumu, mora postojati 

mehanizam kojim e se citosolni peptidi dostaviti u endoplazmatski retikulum. Antigenini peptidi 

69

se iz citosola u endoplazmatski retikulum transportuju ATP-zavisnim transporterom, tzv. 

transporterom povezanim sa procesovanjem antigena (TAP; engl. transporter associated with 

antigen processing). Tap je heterodimer (izgradjen od dva lanca kodirana MHC genima), koji se 

uglavnom nalazi u endoplazmatskom retikulumu, a transportuje peptide koji su optimalne 

veliine za kasnije povezivanje sa molekulama klase I (od 6-30 aminokiselinskih ostataka). U 

lumenu endoplazmatskog retikuluma, TAP je proteinskim linkerom (tapasinom) povezan sa 

novosintetisanim molekulama klase I. Na taj nain su MHC I molekule strateški locirane na mesto 

gde mogu da prime peptide. 

Nastajanje i ekspresija peptid+MHC I kompleksa 

Kao što je ve spomenuto, novosintetisani i 2-mikroglobulin dimeri u endoplazmatskom 

retikulumu, se vežu za TAP kompleks (preko tapasina), i stupaju u kontakt sa odgovarajuim 

antigeninim peptidom. Kompleks peptid+MHC I se odvaja od tapasina, izlazi iz endoplazmatskog 

retikuluma i transportuje do Goldži kompleksa, gde se pakuje u egzocitozne vezikule i 

transportuje do površine elije. Na elijskoj membrani, ovakav kompleks, e prepoznati CD8 + T 

limfociti. i 2-mikroglobulin dimeri, za koje se nisu vezali antigenini peptidi su nestabilni, tako 

da se degradiraju u endoplazmatskom retikulumu. 

Tabela 3.5. Karakteristike procesovanja i prezentovanja antigena i MHC molekula klase I i II 

Osobina Put iskazivanja antigeninog peptida+ MHC klase II Put iskazivanja antigeninog peptida+ MHC klase 

I 

Sastav kompleksa peptid + MHC Polimorfni i lanci + peptid 

Dendritske elije, mononuklearni fagociti, B limfociti, 

Polimorfni lanac i 2-mikroglobulin + peptid 

Tipovi antigen-presentujuih elija endotelne elije, epitel timusa Sve elije koje imaju nukleus 

T elije koje prepoznaju CD4 + elije CD8 + elije 

Izvor proteinskog antigena Endozomalni/lizozomalni proteini (uglavnom 

internalizovani iz ekstracelularnog okruženja) 

Enzimi odgovorni za formiranje peptida Endosomalne i lizozomalne protease Citosolni proteozom 

Mesto formiranja kompleksa MHC+peptid Specijalizovani vezikularni kompartman Endoplazmatski retikulum 

Molekuli ukljueni u transport i vezivanje 

za MHC molekule 

Kalneksin u endoplazmatskom retikulumu, invarijantni 

lanac u endoplazmatskom retikulumu 

Fiziološki znaaj prezentacije antigena u sastavu MHC molekula 

Citosolni proteini (uglavnom sintetisani u eliji; mogu 

da dospeju u citosol iz fagosoma) 

Kalneksin, kalretikulin, TAP u endoplazmatskom 

retikulumu 

MHC molekuli obezbedjuju da T limfociti prepoznaju samo antigene koji se nalaze u elijama, kao 

i da te antigene prepozna odgovarajui tip T limfocita (elije pomonice ili CTLs), koji je 

najefikasnij u borbi protiv odredjenog antigena. 

70

3.5. RECEPTOR ZA ANTIGENE NA T LIMFOCITIMA (TCR) I POMONE MOLEKULE 

T limfociti reaguju na peptidne fragmente proteinskih antigena koji su iskazani na APCs. 

Zapoinjanje odgovora podrazumeva: 

specifino prepoznavanje antigena, 

adheziju T limfocita na APCs, 

transdukciju signala do T elija. 

Za svaki od ovih dogadjaja su odgovorni razliiti setovi molekula na T limfocitu. U narednom 

tekstu e biti opisane osnovne karakteristike molekula ukljuenih u prepoznavanje, adheziju i 

transdukciju signala na T limfocitima. T limfociti imaju 

dvojnu specifinost: oni prepoznaju polimorfne rezidue MHC 

molekula (MHC restrikcija tj. da prepoznaju sopstvene MHC 

molekule) i prepoznaju antigene koji su iskazani tim 

molekulama (specifinost). Receptor koji prepoznaje peptid- 

MHC kompleks je receptor za antigene na T limfocitima (TCR). 

On je klonalno distribuiran tj. klonovi T elija sa razliitim 

specifinostima ekspresuju razliite receptore za antigene. 

Biohemijski signal koji se ostvaruje nakon prepoznavanja 

antigena (vezivanja TCR + peptid-MHC) se ne prenosi samim 

TCR nego su u taj proces ukljueni proteini koji su 

nekovalentno vezani za antigenski receptor (CD i ) TCR 

kompleks. 

Slika 3.19. TCR i pomone molekule. 

Za prepoznavanje antigena i prenos signala (signaling) su odgovorna dva seta molekula: 

visoko varjabilni TCR na T limfocitima i membranski Ig na B limfocitima i 

signalni proteini (CD i lanci na T elijama kao i Ig i Ig u B elijama). 

T elije ekspresuju i druge membranske receptore koji ne prepoznaju antigene ali doprinose 

odgovoru T elija na antigene (adhezione molekule koje stabilizuju vezivanje T elija za APCs, 

adhezione molekule koje regulišu migraciju i druge). To su pomone molekule. 

71

3.5.1. Struktura TCR 

TCR koji se ekspresuje na CD4 + elijama pomonicama i CD8 + citolitinim T limfocitima je 

heterodimer sastavljen od dva transmembranska, polipeptidna lanca ( i ), kovalentno povezana 

disulfidnim vezama. i lanci se sastoje od N-terminalnog varijabilnog domena (V), 

konstantnog domena (C), hidrofobnog transmembranskog domena i kratkog citoplazmatinog 

domena. V domeni i lanaca sadrže regione visoke varijabilnosti (hipervarijabilne domene ili 

CDRs; engl. complementarity-determining regions). Tri 

CDRs na lancu su rasporedjena pored tri slina 

regiona na lancu tako da formiraju region TCR-a koji 

specifino prepoznaje peptid-MHC kompleks. U i 

lanacu, CDR3 ima najveu varjabilnost i najviše dopri- 

nosi ukupnoj varjavilnosti TCR-a. V domen lanaca 

sadrži i CDR4 koji ne doprinosi vezivanju za antigen ali 

se veže za mikrobijalne produkte tzv. superantigene. 

Oba TCR lanca, kao i teški i laki lanci Ig, su kodirani 

multiplim genskim segmentima koji podležu somatskim 

rekombinacijama tokom maturacije T limfocita. 

Slika 3.20. Struktura TCR 

C domeni i lanaca sadrže regione koji imaju rezidue cisteina koje doprinose medjusobnom 

disulfidnom povezivanju dva lanca. Transmembranski (hidrofobni) domen sadrži rezidue pozitivno 

naelektrisanih aminokiselina, kao što je lizin u lancu, i lizin i arginin u lancu. Ove rezidue 

interaguju sa negativnim reziduama u transmembranskim regionima drugih polipeptida koji 

formiraju TCR kompleks (CD i ). Oba lanca, imaju kratke citoplazmatine repove (5-12 ostataka 

aminokiselina). Kao i membranski Ig na B limfocitima, ovi citoplazmatini regioni su previše 

kratki da bi imali funkciju u transdukciji signala. Ovu funkciju vrše molekule koje su fiziki 

povezane sa TCR-om i grade TCR kompleks. 

Iako molekuli TCR-a i imunoglobulina pokazuju strukturnu slinost, mogu se zapaziti i znaajne 

razlike izmedju ova dva tipa molekula. TCR se nikada ne sekretuje iz elije i on sam ne ispoljava 

efektorne reakcije. Umesto efektornih reakcija, TCR inicira signale koji aktiviraju efektorne 

funkcije T limfocita. Takodje, za razliku od Ig, lanci koji grade TCR imaju uvek isti C region (ne 

postoje razliite klase molekula u zavisnosti od razliite ekspresije C regiona, kao kod Ig tj. ne 

postoji “isotype switching”). 

72

Tabela 3.6. Osobine receptora za antigene: TCR i imunoglobulina 

T elijski receptor (TCR) Imunoglobulin (Ig) 

Komponente i lanci Teški i laki lanci 

Broj Ig domena Jedan V i jedan C domen u svakom lancu Teški lanac: jedan V domen, tri od etri C domena 

Laki lanac: jedan V domen I jedan C domen 

Broj CDRs Tri u svakom lancu za vezivanje antigena; etvriti 

hipervarijabilni region u lancu (nepoznata 

funkcija) 

Tri u svakom lancu 

Udružene signalne molekule CD3 i Ig i Ig 

Afinitet za antigen (Kd) 10-5-10-7 M 10-7-10-11 M (sekretovani Ig) 

Promene nakon elijske aktivacije 

Produkcija sekretovane forme 

…………………………………………. 

Zamena izotipova 

…………………………………………. 

Somatske mutacije 

Ne 

…………………………………………. 

Ne 

…………………………………………. 

Ne 

3.5.2. Uloga TCR-a u prepoznavanju peptid+MHC kompleksa 

i lanci TCR-a specifino prepoznaju peptid-MHC kompleks preko CDR-a. 

Da 

…………………………………………. 

Da 

…………………………………………. 

Da 

Mesto preko koga se ostvaruje interakcija sa antigenom je ravna površina koju formiraju CDRs, 

i lanca. Zapanjujua je injenica da boni lanci samo jedne ili dve aminokiseline antigeninog 

peptida, vezanog za MHC, ostvaruje kontakt sa TCR-om. Ovo ilustruje neverovatnu sposobnost T 

limfocita da razlikuju razliite antigene na osnovu samo par/nekoliko razlika u aminokiselinskim 

ostacima. Afinitet TCR-a za MHC-peptid kompleks je mala. Konstanta disocijacije (Kd) za intera- 

kciju TCR-a i MHC-peptid kompleksa 

varira izmedju 10 -5 – 10 -7 M. Ovaj mali 

afinitet je verovatno razlog postojanja 

pomonih molekula tj. postojanja potrebe 

za stabilizacijom adhezije izmedju T elija 

i APCs. TCR i pomone molekule na T 

elijama formiraju sa svojim ligantima na 

membrani APCs supramolekularne stru- 

kture tzv. imunološke sinapse. 

Formiranje sinapsi inicira signal koji se 

prenosi u eliju. 

Slika 3.21. Komponente TCR kompleksa 

73

Sve elije koje ekspresuju TCR su MHC ograniene, u smislu da ekspresuju ili CD4 ili CD8 

koreceptor. Malobrojna populacija T limfocita, ekspresuje marker karakteristian za NK elije. To 

su NK-T elije. TCR lanac na NK-T elijama ima ogranien diverzitet TCR prepoznaje lipide 

koji su vezani za CD1 molekule. Ostale elije koje prepoznaju lipide+CD1 komplekse i na njih 

reaguju produkcijom citokina kao što su interleukin-4 i interferon su: CD4 +, CD8 +, ili CD4 -, 

CD8 - T elije. 

3.5.3. CD3 i proteini 

CD3 i proteini su nekovalentno povezani sa TCR heterodimerom. Kada TCR prepozna 

antigen, ovi proteini prenose signal (ogovorni su za signalnu transdukciju) koji vodi ka aktivaciji T 

elija. CD3 molekula se sastoji iz 3 proteina: , i . TCR kompleks, takodje sadrži i disulfidno 

povezan homodimer lanaca. CD3 i proteini su identini na svim T elijama, nezavisno od 

njihove specifinosti, što je vezano za njihovu funkciju prenosa signala, a ne prepoznavanja 

antigena. 

3.5.3.1. Struktura CD3 i proteina 

Kao što je ve spomenuto CD3 proteini se sastoje od tri CD3 proteina to su , i lanci. N- 

terminalni ekstracelularni regioni ovih lanaca sadrže Ig-slian domen – pripadaju Ig superfamiliji. 

Transmembranski domeni, sva tri CD3 lanca, sadrže negativno naelektrisani aspartat koji se veže 

za pozitivno naelektrisane rezidue transmembranskog domena ilanacaTCR-a. – održava 

kompleks intaktan. Citoplazmaticni domeni , i lanaca (od 44-81 ostataka aminokiselina) 

sadrže po jednu kopiju konzervisane sekvence važne za transmisiju signala “immunoreceptor 

tyrosine-based activation motif” (ITAM). ITAM ima centralnu ulogu u signalingu preko TCR 

kompleksa. On je takodje, nadjen, na citoplazmatinim regionima drugih membranskih proteina 

limfocita koji su ukljueni u proces transdukcije signala ( lanci TCR kompleksa, lanci Igi 

Igmembranskih Ig na B limfocitima, kao i kod nekoliko Fc receptora). lanci su izgradjeni od: 

kratkog ekstracelularnog regiona (9 aminokiselinskih ostataka), transmembranskog regiona koji 

sadrži negativan aspartat i dugakog citoplazmatinog repa (113 ostataka aminokiselina koje 

imaju 3 ITAMa). lanac je takodje povezan sa signalingom drugih receptora na limfocitima (Fc 

receptor na NK elijama). 

Za ekspresiju TCR kompleksa potrebna je sinteza sve tri komponente. 

74

3.5.3.2. Funkcije CD3 i proteina 

Slika 3.22. Ekspresija TCR kompleksa. 

U nedostaku CD3 (u stvari bilo koje 

komponente) nee doi do formiranja TCR 

kompleksa, a svi proteini koji ga grade e biti 

degradirani u eliji. Transfekovanjem elija sa 

genom koji nedostaje (u ovom sluaju gen za 

CD3) e dovesti do formiranja i ekspresije TCR 

kompleksa na elijskoj membrani. 

CD3 i proteini povezuju prepoznavanje antigena i biohemijske dogadjaje koji dovode do 

funkcionalne aktivacije T limfocita. 

Posle prepoznavanja antigena dolazi do fosforilacije tirozinske rezidue ITAMs u citoplazmatinom 

repu CD3 i proteina. Fosfotirozin postaje vezno mesto za adapterne proteine i za tirozin kinazu 

sa Src homologim 2 domenom (SH2), ukljuujui i ZAP-70 kinazu, koja se veže za lanac, kao i 

Fyn kinazu koja se veže za CD3. Aktivacija ovih kinaza aktivira put signalne transdukcije koji 

vodi ka promenama ekspresije gena u T elijama. 

3.5.4. TCR 

TCR je drugi tip TCR-a koji se ekspresuje na malom broju T elija. To je disulfidno vezan 

heterodimer koji je, takodje, povezan sa CD3 i proteinima. i TCR lanci se sastoje od 

ekstracelularnog Ig-slinog V regiona i C regiona, hidrofobnog transmembranskog domena, i 

kratkog citoplazmatinog repa. 

TCR se povezuje sa istim CD3 i lancima kao i heterodimer. Veina elija koje ekspresuju 

TCR ne ekspresuju CD4 i CD8. 

Više od 50% intraepitelijalnih limfocita su limfociti koji ekspresuju TCR . 

TCR ne prepoznaju peptid-MHC komplekse, nego prepoznaju drugaije forme antigena. Neke 

elije koje imaju TCR prepoznaju male fosforilisane molekule, alkil-amine ili lipide, koje su 

iskazane “neklasinim” MHC I-slinim molekulima. 

75

3.5.5. Pomone molekule 

T elije ekspresuju nekoliko integralnih proteina membrane, koji imaju važnu ulogu u odgovoru T 

limfocita na antigene. Svi ovi proteini se esto nazivaju pomone molekule. 

Slika 3.23. Pomone molekule 

na T limfocitu. 

Pomone molekule imaju nekoliko zajednikih osobina koje determinišu njihovu ulogu u imunom 

odgovoru: 

pomone molekule T limfocita reaguju sa ligandima koji se nalaze na membrani drugih 

elija kao što su: APCs, endotelne elije krvnih sudova i u ekstracelularnom matriksu; 

pomone molekule su nepolimorfne i nepromenljive (identine na svim T elijama i kod 

svih individua jedne vrste); 

mnoge pomone molekule prenose signale u unutrašnjist T elija tako da su znaajne za 

regulaciju funkcije T limfocita (najbolje prueni CD8 i CD4 koreceptori); 

vezivanje pomonih molekula za ligande na površini APCs poveava adheziju izmedju T 

limfocita i APCs; 

vezivanje pomonih molekula za endotelijalne elije i proteine ekstracelularnog matriksa je 

odgovorno za “homing” i zadržavanje T elija u tkivima; 

pomone molekule su korisni elijski “markeri” za identifikaciju T elija u normalnom I 

patološkom tkivu. 

76

Ime molekule Sinonimi Biohemi-jske 

CD4 T4 (ovek) 

L3T4(miš) 

CD8 T8 (ovek) 

Lyt2(miš) 

odlike 

Tabela 3.7. Osnovne pomone molekule T limfocita 

Familija gena elijska 

ekspresija 

55-kD monomer Ig T limfociti 

ogranieni na 

klasu MHC II 

ili dimer; 

78-kD lanac; 

32- do 34-kD b 

lanac 

CD28 Tp44 Homodimer od 

44-kD veliine 

lanaca 

CTLA-4 

(CD152) 

CD45R T200; zajedniki 

antigen 

leukocita 

CD2 T11, antigen 

povezan sa 

funkcijom 

leukocita (LFA) - 

2 

Homodimer od 

lanaca veliine 

33- do 34-kD; 

može biti 

monomer; 

90 je 

intracelula-ran 

180-220-kD 

monomer; 

citoplasma-tske 

fosfataze 

LFA-1 CD11aCD18 Dimer od 180kD 

lanca, 95kD 

lanca 

L-selektin CD62L, Mel-14 150-kD 

monomer 

CD44 Pgp-1 80-200 kD 

monomer 

Ig T limfociti 

ogranieni na 

klasu MHC I 

Ig 90 CD4 + T 

elija, 50 

CD8 + T elija 

Ig Aktivirane T 

elije 

50-kD monomer Ig 90 T elije 

(ovek), NK 

elije 

Integrin Leukociti, 

trombociti 

Ligand Afinitet 

Kdx10 -6M 

Uloga u aktivaciji T 

elija 

Adhezija Signaling 

Klasa II MHC + 

- 

+ 

Klasa I MHC 200 + 

- 

B7-1 (CD80), B7-2 

(CD86) 

B7-1 

B7-2 

4 - + 

0,4 - + 

Leukociti Nepoznat - + 

LFA-3 10-20 + + 

Intracelularna 

adheziona 

molekula (ICAM)-1 

ICAM-2 

ICAM-3 

0,1 + + 

- 

Selektin Leukociti Ugljeni hidrati kao 

ligandi na HEV 

105 + - 

Limfociti, 

granulociti 

Proteini matriksa + + 

- 

3.5.6. CD4 i CD8 koreceptori ukljueni u aktivaciju T limfocita 

CD4 i CD8 su proteini koji se vezuju za nepolimorfni region MHC molekule i ukljueni su u 

prenos signala tj. zajedno sa signalom TCR kompleksa iniciraju aktivaciju T elija. Zreli T 

limfociti ekspresuju ili CD4 ili CD8 molekule. CD4 i CD8 reaguju sa MHC molekulama kada TCR 

specifino prepozna peptid-MHC kompleks na površini elije koja iskazuje antigene. 

+ 

77

3.5.6.1. Struktura CD4 i CD8 koreceptora 

CD4/CD8 su transmembranski glikoproteini, lanovi Ig superfamilije. 

CD4 se ekspresuje kao monomer, na površini perifernih T limfocita, timocita, a prisutan je 

i na mononuklearnim fagocitima i nekim dendritskim elijama. Ima 4 ekstracelularna Ig-slina 

domena, hidrofobni transmembranski domen, i citoplazmatini rep (38 ostataka aminokiselina). 

Preko svoja dva N-terminalna Ig-slina domena, veže se za 2 domen MHC molekula klase II. 

CD8 su disulfidno povezani heterodimeri, sastavljeni od CD8 i CD8 lanca. Oba lanca 

imaju jedan ekstracelularan Ig-slian domen, hidrofobni transmembranski region, i 

citoplazmatini rep (25 aminokiselinskih ostataka). Ig domen CD8 se vezuje za nepolimorfni 3 

domen MHC molekula klase I. Neke elije ekspresuju CD8 homodimere (izgleda da imaju 

drugaciju funkciju), dok je populacija T limfocita koja ekspresuje CD8 heterodimer mnogo vea. 

3.5.6.2. Funkcija CD4 i CD8 koreceptora 

CD8 koreceptori se selektivno vezuju za MHC molekule klase I. Kao što je poznato, ova klasa 

molekula se ekspresuje na svim nukleiranim elijama i uglavnom je vezana za prezentaciju 

intracelularnih antigena. CD4 koreceptori se selektivno vezuju za MHC molekule klase II, koji se 

ekspresuju na APCs i vezani su za prezentaciju ekstracelularnih antigena. T elije koje ekspresuju 

CD4 koreceptor (i ograniene su na interakciju sa MHC II molekulama) produkuju citokine, 

nazivaju se T elije pomonice. T limfociti koji ekspresuju CD8 koreceptor (i ogranieni su na 

interakciju sa MHC I molekulama) su citotoksini (citolitini; CTL) T limfociti ukljueni u 

eliminaciju intracelularnih antigena. CD4/CD8 doprinose transdukciji signala nakon prepoznava 

Slika 3.24. Lck signalni put u T limfocitima. 

Lck je tirozin kinaza (Src familija) povezana sa citoplazmatinim repom CD4 i CD8. 

CD4/CD8 asocirana Lck je neophodna za maturaciju i aktivaciju T elija. 

nja antigena. Signalni put koji se aktivira vezivanjem 

za CD4/CD8 koreceptore se ukljuuje u aktivaciju 

specifine familije Src kinaza tzv. Lck koja je 

nekovalentno vezana za citoplazmatini rep CD4 i 

CD8 koreceptora. Prenos signala je posredovan Lck 

kinazom. Veza CD4/CD8 i Lck je neophodna za 

maturaciju i aktivaciju T limfocita. Kada TCR 

prepozna antigen, CD4/CD8 koreceptori se vežu za 

odgovarajue MHC molekule. Ovo vezivanje 

približava koreceptor i njegovu Lck, do TCR komple- 

ksa, a Lck fosforiliše tirozinske ostatke ITAM-a u 

CD3 i lancima i tako inicira aktivaciju T elija. 

78

Sem uloge u signalnoj transdukciji, CD4/CD8 koreceptori, poveavaju adheziju T limfocita za 

ciljnu eliju (eliju koja prezentuje antigen+MHC I/II). 

3.5.7. CD28 i CTLA-4: receptori koji regulišu aktivaciju T elija 

Kao što je poznato, za proliferaciju i diferencijaciju B i T limfocita u efektorne elije su potrebna 

dva ekstracelularna signala. Prvi signal je obezbedjen vezivanjem za antigen-specifian receptor (u 

sluaju T elija to je vezivanje peptid-MHC molekula za TCR i koreceptore CD4/8). Drugi signal je 

obezbedjen vezivanjem za molekule koje imaju zajednini naziv kostimulatori. Najbolje definisani 

kostimulatori za T limfocite su proteini B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86) koji se ekspresuju na 

profesionalnim APCs. Receptor za ove proteine na T limfocitima je molekula CD28. Ovaj receptor 

se ekspresuje na CD4 T elijama (~90%) i na CD8 T elijama (~ 50% kod ljudi i na svim naivnim 

elijama pacova). CD28, je membranski protein koji 

obezbedjuje sekundarni signal potreban za aktivaciju T 

limfocita tj. zajedno sa signalima poreklom od TCR 

kompleksa uestvuje u aktivaciji T elija. CD28 je 

homodimer izgradjen od 2 lanca koji imaju Ig-sline 

domenime. 

Slika 3.25. Interakcija B7 liganda i CD28/CTLA-4 receptora 

Vezivanje B7 molekula (APCs) za CD28 signal 

koji indukuje ekspresiju anti-apoptotikih 

proteina, stimuliše produkciju faktora rasta i 

drugih citokina i stimulise proliferaciju i 

diferencijaciju T elija. Vezivanjem B7 molekula 

sa membrane APCs, za CD28 receptore T 

limfocita, indukuje se ekspresija anti- 

apoptotikog proteina, stimuliše produkcija 

faktora rasta i drugih citokina, i promoviše 

proliferacija i diferencijacija T elija. 

Slika 3.26. Stimulacija proliferacije i diferencijacije T limfocita 

79

Na T limfocitima je otkriven još jedan receptor za B7 molekule, a to je CTLA-4 (CD152). Ovaj 

receptor je strukturno homolog CD28 receptorima, ali se ekspresuje na aktiviranim CD4 + i CD8 + T 

elijama. Funkcija ovog receptora je da inhibiše aktivaciju T elija tj. uestvuje u terminaciji 

odgovora T limfocita. 

3.5.8. CD45 i CD2: molekuli koji uestvuju u signalnoj transdukciji 

CD45 je protein, tirozin fosfataza, koja ima 

ulogu u regulaciji tirozin kinaza tokom rane 

aktivacije T elija. 

CD2 je membranski molekul T limfocita 

koji doprinosi adheziji i ima ulogu u 

prenosu signala. 

Slika 3.27. Pomone molekule 

3.5.9. Adhezione molekule T limfocita: integrini, selektini, CD44 

Neke pomone molekule T limfocita, funkcionišu kao intercelularne adhezione molekule koje 

imaju znaajnu ulogu u interakciji T elija sa APCs, kao i u procesu migracije T limfocita na 

mesto infekcije. 

Integrini su heterodimerni proteini, koji se ekspresuju na leukocitima, a nijhovi citoplazmatini 

domeni su u kontaktu sa citoskeletom. Postoje dve podfamilije integrina. Pripadnici obe familije 

ekspresuju konzervisane lance (1 ili CD18 i 2 ili CD29), povezane sa razliitim lancima. 

Naješe adhezivne molekule koje se ekspresuju na T limfocitima su 1 integrini, takodje poznati i 

kao VLA (engl. very late activation) i 2 integrin, esto zvan i LFA-1 (engl. leukocyte function- 

associated antigen-1). Integrini T elija LFA-1 i VLA-4 se vezuju za ICAMs i VCAM-1 na površini 

drugih elija. Ove adhezivne interakcije su znaajne za stabilnu interakciju T elija i APCs, kao i 

80

za migraciju T elija iz krvi u tkiva. Integrini su odgovorni i za zadržavanje antigen stimulisanih T 

elija u limfoidnim organima, kao i na perifernim mestima infekcije. 

Tabela 3.8. Integrini 

Subjedinice Ime Ligandi Funkcije 

1 1 VLA-1 (CD49aCD29) Kolagen, laminin Adhezija elija za matriks 

2 VLA-2 (CD49bCD29) Kolagen, laminin Adhezija elija za matriks 

3 VLA-3 (CD49cCD29) Fibronektin, kolagen, laminin Adhezija elija za matriks 

4 VLA-4 (CD49dCD29) Fibronektin, VCAM-1, MadCAM-1 Adhezija elija za matriks; 

“homing”; kostimulacija T elija? 

5 VLA-5 (CD49eCD29) Fibronektin Adhezija elija za matriks 

6 VLA-6 (CD49fCD29) Laminin Adhezija elija za matriks 

7 CD49gCD29 Laminin Adhezija elija za matriks 

8 CD49hCD29 ? ? 

v CD51fCD29 Vitronektin, fibronektin Adhezija elija za matriks 

2 L CD11aCD18(LFA-1) ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 Adhezija leukocita na 

endotelijum; T elija-APC 

M CD11bCD18(MAC-1, CR3) iC3b, fibrinogen, factor X, ICAMadhezija; 

kostimulacija T el 

Adhezija leukocita i fagocitoza; 

1 

adhezija elija za matriks 

X CD11cCD18(p150,95;CR4) iC3b; fibrinogen Adhezija leukocita i fagocitoza; 

adhezija elija za matriks 

3IIb GPIIb/IIIa (CD41CD61) Fibrinogen, fibronektin, von 

Willebrand factor, vitronektin, 

trombospondin 

Adhezija i agregacija trombocita 

V Vitronektin receptor 

Fibrinogen, fibronektin, von Adhezija elija za matriks 

(CD51CD61) 

Willebrand factor, 

trombospondin, 

fibronektin,osteopontin, kolagen 

46 CD49fCD104 Laminin Adhezija elija za matriks 

5 Vitronektin Adhezija elija za matriks 

6 Fibronektin Adhezija elija za matriks 

7 LPAM-1 Fibronektin, VCAM-1, MadCAM-1 Vraanje limfocita u mukozna 

limfoidna tkiva 

E HML-1 E-kadherin Zadržavanje intraepitelijalnih T 

elija 

Skraenice: APC, antigen prezentujue elije; iC3b, C3b inaktivisan; ICAM, intracelularna adheziona molekula; VCAM-1, “vascular cell adhesion molecule-1”; LFA, 

“leukocyte function-assosiated antigen”; MadCAM-1, “mucosal addressin cell adhesion molecule-1” 

Aviditet integrina za svoje ligande se poveava nakon delovanja hemokina na T elije, kao i posle 

stimulacije T elija kroz TCR kompleks. Ekspresija integrina se poveava posle TCR stimulacije, a 

ekspresija liganada za integrine na APCs, je poveana posle stimulacije sa inflamatornim 

citokinima. 

81

Selektini su karbohidratni vezujui proteini, prisutni na membranei leukocita, endotelijalnih 

elija i trombocita. Osnovna funkcija im je da regulišu migraciju leukocita u razliita tkiva. 

Selektin koji se ekspresuje na leukocitima (L-selektin) je prisutan i na naivnim T limfocitima, i 

njegova ekspresija se smanjuje kod aktiviranih oblika. L-selektin je ukljuen u navodjenje naivnih 

limfocita u limfne vorove, tokom njihove migracije. Dva druga selektina tzv. E-selektin (koji se 

ekspresuje na endotelnim elijama) i P-selektin (na trombocitima i endotelnim elijama) se brzo 

produkuju na endotelnim elijama nakon aktivacije sa citokinima tokom inflamatorne reakcije. 

CD44 su odgovorni za retenciju T elija u ekstravaskularnom prostoru na mestima infekcije, kao i 

za vezivanje aktiviranih i memorijskih elija za endotel u tkivima koja su zahvaena inflamacijom. 

3.5.10. Efektorne molekule T limfocita 

T limfociti ekspresuju mnoge druge molekule koje su ukljuene u njihove efektorne funkcije. 

Aktivirani CD4 + T limfociti ekspresuju površinski protein, CD40 ligand (CD40L ili CD154) koji se 

vezuje za CD40 receptor na B limfocitima, makrofagama, dendritskim elijama i endotelnim 

elijama i aktivitra ih. Drugim reima CD40L je znaajan medijator mnogih efektornih reakcija T 

elija pomonica, kao što je stimulacija B elija da produkuju antitela i aktivacija makrofaga da 

unište fagocitirane mikroorganizme. 

Aktivirane T elije, takodje ekspresuju ligand za Fas receptor. Vezivanje Fas-a, za a Fas ligand T 

elija, dovodi do apoptoze T limfocita. Ovaj proces ima naroit znaaj u eliminaciji T limfocita, 

nakon ponavljane stimulacije antigenima. Angažovanje Fas liganda, takodje, obezbedjuje jedan od 

puteva kojim CTLs eliminišu ciljne elije. 

82

AKTIVACIJA I REGULACIJA T I B 

LIMFOCITA 04 

4.1. AKTIVACIJA T LIMFOCITA 

Vezivanje antigena za svoje receptore zajedno sa drugim stimulusima, aktivira ekspanziju i 

diferencijaciju naivnih T limfocita kao i efektorne funkcije diferenciranih limfocita. Razliite 

populacije T elija se razlikuju u nainu stimulacije kao i razliitim modelom odgovora na tu 

stimulaciju. U daljem tekstu e ukratko biti sumirane generalne karakteristike aktivacije T 

limfocita. 

Naivni T limfociti prepoznaju antigene u perifernom limfatinom voru, i tu se aktiviraju. 

Aktivacija limfocita vodi ka ekspanziji antigen-specifine limfocitne populacije i 

diferencijacije elija na efektorne i memorijske. 

Efektorne T elije prepoznaju antigene u limfoidnim organima ili u nelimfoidnom tkivu i tu 

se aktiviraju i postaju sposobne za ispoljavanje efektornih funkcija. 

Da bi se T limfociti aktivirali oni moraju da prepoznaju antigen iskazan na APCs, 

kostimulatore (drugi signal), i citokine produkovane iz APCs kao i iz drugih T limfocita. 

Da bi se aktivirali naivni T limfociti, oni moraju da prepoznaju antigene na dendritskim 

elijama, dok efektorne T elije mogu da odgovore na antigene prezentovane na membrani 

razliitih APCs. 

83

4.1.1. Funkcionalni odgovor T limfocita 

Slika 4.1. Aktivacija naivnih i efektornih T limfocita. 

Antiigeni koje dendritske elije transportuju u limfne vorove 

prepoznaju naivni T limfociti koji recirkulišu kroz ove limfne 

vorove. T elije se aktiviraju da bi se diferencirale u efektorne 

i memorijske elije koje mogu ostati u limfoidim organima, ili, 

mogu migrirati u nelimfoidna tkiva. Na mestu infekcije, efektorne 

elije se opet aktiviraju antigenima i obavljaju razliite 

funkcije. 

Odgovor T limfocita na prepoznavanje antigena, delovanje kostimulatora i drugih signala se sastoji 

od sekrecije citokina, proliferacije i diferencijacije. 

Jedan od prvih odgovora T elija na prepoznavanje antigena, je sekrecija proteina tzv. citokina. U 

T elijama signal, koji potie od prepoznavanja antigena i kostimulatora, aktivira transkripciju 

nekoliko citokinskih gena koja vodi ka sintezi ovih proteina. Interleukin, IL-2 je tipian citokinski 

protein koji se produkuje iz naivnih T elija i funkcioniše kao faktor rasta za T elije. U zavisnosti 

od razliitih uslova aktivacije, naivne T elije se mogu diferencirati u razliite grupe elija koje 

produkuju razliite citokine i izvode razliite efektorne funkcije. Na primer, TH1 i TH2 populacije 

efektornih CD4 + elija pomonica produkuju citokine koji aktiviraju makrofage i B limfocite u 

efektornoj fazi elijskog i humoralnog imuniteta. Aktivirane T elije se mogu identifikovati preko 

ekspresije novosintetisanih površinskih proteina tzv. aktivacionih markera (npr. lanac IL-2 

receptora). 

84

Slika 4.2. Faze odgovora 

T elija. 

Prepoznavanje antigena 

od strane T elija indukuje 

produkciju citokina 

(IL-2), a potom klonalnu 

ekspanziju kao rezultat 

IL-2 indukovane autokrine 

proliferacije elija, i 

na kraju diferencijaciju T 

elija u efektorne ili 

memorijske elije. U 

efektornoj fazi odgovora, 

efektorne CD4+ T 

elije odgovaraju na 

antigen produkujui citokine 

koji indukuju aktivaciju 

makrofaga i B 

limfocita, dok efektorne 

CD8+ tj. CTLs odgovaraju 

tako što ubijaju 

druge elije. 

Proliferacija T limfocita, koja se aktivira kao odgovor na prepoznavanje antigena, nastaje kao 

rezultat autokrinog delovanja citokina koji stimulišu rast. Citokini se produkuju u eliji koja je 

aktivirana, a ta ista elija ekspresuje i površinske receptore za te citokine. Osnovni autokrini 

faktor rasta za veinu T elija je IL-2. Produkcija IL-2, kao i ekspresija receptora za IL-2 je 

stimulisana prepoznavanjem antigena. elija koja je prepoznala antigen, vezuje IL-2 koji je 

sekretovala, i tako, kao odgovor na sopstvene citokine, proliferiše. IL-2 nije jedini faktor rasta za T 

elije. APCs i druge nelimfoidne elije, produkuju citokin IL-15, koji stimuliše proliferaciju CD8 + T 

elija, posebno memorijskih elija iz CD8 + subpopulacije. Rezultat proliferacije naivnih T elija je 

ekspanzija klona - iz malog pula naivnih antigen-specifinih limfocita, generiše se veliki broj elija 

potrebnih za eliminaciju antigena. 

Nakon stimulacije sa antigenom i proliferacije, neke od proliferisanih elija se diferenciraju u 

efektorne elije koje eliminišu antigene i mogu da aktiviraju druge imune elije. Neke od antigen- 

stimulisanih T elija se razvija u dugo-živee, funkcionalno mirne memorijske elije. 

85

Nakon eliminacije antigena, T elijski odgovor opada tj. vraa se na bazalni nivo. S obzirom da je 

antigen eliminisan, limfociti su lišeni stimulusa neophodnih za njihovo preživljavanje 

(obezbedjenih antigenom, kostimulatorima i citokinima produkovanim tokom inflamatorne 

reakcije), veina antigen-stimulisanih elija umire apoptozom. 

4.1.2. Uloga kostimulatora u aktivaciji T limfocita 

Kao što je ve više puta izneto, za proliferaciju i diferencijaciju T limfocita potreban je signal od 

APCs tzv. kostimulatora kao i specifian signal poreklom od antigena. Najbolje opisan 

kostimulatorni put aktivacije T elija 

ukljuuje interakciju površinske mo- 

lekule T elija, CD28, i kostimula- 

tornih molekula ekspresovanih na 

APCs B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86). 

Slika 4.3. Funkcije kostimulatora u aktivaciji T 

elija. 

A - APCs koja nije aktivirana skoro da ne ekspresuje 

kostimulatore ili ih ekspresuje u maloj koliini te ne 

može da aktivira naivne T elije. 

B – Mikrobi, kao i citokini produkovani tokom urodjenog 

imunog odgovora aktiviraju APCs da ekspresuju kostimulatore, 

kao što je B7. Na ovaj nain APCs postaju 

sposbne da aktiviraju naivne T elije. Takodje, aktivirane 

APCs produkuju citokine (IL-12) koji stimulišu diferencijaciju 

naivnih T elija u efektorne. 

Preko CD28 elija dobija signale koji pojaavaju odgovore na antigen, stimulišu produkciju 

citokina kao što je IL-2, i diferencijaciju naivnih elija u efektorne i memorijske. 

Inicijacija T elijskog odgovora “u pravo vreme i na pravom mestu” je omoguena regulacijom 

ekspresije kostimulatora. Ekspresija B7 kostimulatora je stimulisana mikrobijalnim produktima 

npr. endotoksinom i citokinima kao što je INF- koji se produkuju tokom nespecifinog imunog 

odgovora. Kada su T elije aktivirane, one ekspresuju molekul CD40L, koji se veže za CD40 na 

membrani APCs i inicira ekspresiju B7 kostimulatora na APCs. 

86

Slika 4.4. B7 koaktivacija. 

A – APC koja nema kostimulatora ne stimuliše odgovore 

CD4+ i može indukovati anergijuT elija (anergija je stanje u 

kome nema odgovora na antigensku stimulaciju i esto se 

naziva klonska anergija jer predstavlja nesposobnost 

kolonova T i B elija da odgovore na antigen; engl. anergy) 

B, C, D, E – Ekspresija B7 molekula indukovana transfekcijom 

gena (B) ili improvizacija stimulatornog signala sa 

anti-CD28 antitelom (C) prouzrokuje aktivaciju T elija. 

Slino, uzajamno povezivanje TCR kompleksa sa antitelom 

specifinim za TCR/CD3 kompleks ne aktivira T elije (D), 

ali dodatak aktivacionog anti-CD28 antitela indukuje 

odgovor T elija. 

Eksperiment prikazan na slici pokazuje da je B7:CD28 

kostimulacija medjusobno povezana. 

Slika 4.5. Uloga CD40 u aktivaciji T elija. 

Prepoznavanje antigena od strane T elija indukuje ekspresiju CD40 liganda (CD40L). CD40L vezuje CD40 na antigen-prezentujuim elijama 

(APCs) i stimuliše ekspresiju B7 molekula kostimulatora i sekreciju citokina, što aktivira T elije. Zakljuak: CD40 pravi APCs “boljim” APCs. T elije 

mogu ekspresovati CD40L i bez stimulacije, ali to zahteva B7:CD28 kostimulaciju, kao i antigen. Prema tome B7 i CD40 se uzajamno stimulišu. 

87

4.1.3. Signalna transdukcija preko TCR kompleksa 

Cilj aktivacije kaskada signalnih reakcija u T elijama, je koordinisana aktivacija transkripcije 

gena u naivnim elijama, a od ijih produkata zavisi odgovor i funcije aktiviranih T elija. Signalni 

put koji se aktivira stimulacijom TCR kompleksa je najveim delom definisan in vitro analizama na 

razliitim populacijama T elija. Dobijeni rezultati su definisali osnovne karakteristike signalne 

transdukcije u T elijama: 

multiplim vezivanjem za TCR i koreceptore, aktivira se signalni put TCR-a; 

kao odgovor na prepoznavanje antigena dolazi do grupisanja membranskih receptora (engl. 

clustering), fosforilacije tirozinskih ostataka nekoliko proteina, i aktivacije adapternih 

proteina; 

signali TCR kompleksa koordinativno aktiviraju nekoliko biohemijskih puteva: signalni 

put. 

Ras-MAP kinaza, put 

protein kinaze C, i 

kalcijum-kalcineurin 

signalni put. Aktivacija 

ovih enzima se dešava vrlo 

brzo nakon stimulacije 

TCR-a (nekoliko minuta), a 

aktivacija svakog od ovih 

puteva indukuje 

transkripcione faktore koji 

stimulišu ekspresiju 

razliitih gena T elija 

(proces koji traje nekoliko 

sati). 

Slika 4.6. Signalni putevi koji se aktiviraju 

aktivacijom TCR kompleksa. 

Vezivanje TCR i koreceptora za kompleks 

peptid-MHC na APCs inicira dogadjaje na 

poetku signalnog puta, što dovodi do fosforilacije 

-lanca, vezivanja i aktivacije ZAP-70, 

fosforilacije adapternih proteina i aktivacije razliitih 

elijskih enzima, što onda aktivira 

transkripcione faktore koji stimulišu ekspresiju 

razliitih gena ukljuenih u odgovor T elija. 

88

U narednom tekstu e biti opisani glavne etape u TCR signalnoj kaskadi. 

4.1.3.1. Rani dogadjaji na membrani: formiranje imunološke sinapse i aktivacija protein 

kinaza i adapternih proteina 

Odmah nakon prepoznavanja antigena, na membrani T limfocita se pokreu procesi koji grupišu 

molekule koji uestvuju u signalnoj transdukciji. 

Formiranje imunološke sinapse 

Kada TCR kompleks prepozna MHC-peptid na APCs dolazi do brze mobilizacije membranskih 

proteina, i intracelularnih signalnih molekula, na mesto kontakta APCs i T elija. Region fizikog 

kontakta izmedju T elija i APCs se naziva imunološka sinapsa. Molekuli na membrani T elija se 

brzo mobilišu oko centra sinapse koja ukljuuje: TCR kompleks (TCR, CD3, lance), CD4 ili CD8 

koreceptore, receptore za kostimulatore (kao što su CD28), kao i enzime i adapterne proteine koji 

su povezani sa citoplazmatinim repom transmembranskih receptora. Integrini se nalaze na 

periferiji sinapse, gde doprinose stabilizaciji kontakta izmedju T elije i APC. Mnoge sinapse se 

nalaze u regionima elijske membrane koji se razlikuju u lipidnom sastavu od ostalih regiona 

membrane – mikrodomeni obogaeni glikolipidima. Prepoznavanje antigena stimuliše 

organizaciju membranskih molekula u sinapsi i angažovanje signalnih puteva koji aktiviraju 

proteine citoskeleta. 

Aktivacija tirozin kinaza 

Odmah nakon organizacije membranskih molekula i formiranja sinapse dolazi do aktivacije tirozin 

kinaza 7 povezanih sa citoplazmatinim domenima molekula CD3 i koreceptornih proteina, kao i 

fosforilacija tirozna u CD3 i lancima. Citoplazmatini regioni CD3 i lanaca sadrže peptidnu 

sekvencu tzv. ITAM (engl. immunoreceptor tyrosine-based activation motifs) koja e biti 

fosforilisana Lck-om, kinazom koja pripada Src familiji tirozin kinaza, i koja je povezana sa 

citoplazmatinim repom CD4/CD8 koreceptora 8. Lck može biti aktivirana autofosforilacijom, a 

aktivna Lck fosforiliše tirozinske ostatke ITAM-a u CD3 i lancima. Još jedna kinaza je fiziki 

povezana sa TCR kompleksom. To je Fyn, kinaza koja je povezana sa CD3 proteinom i ima slinu 

ulogu kao Lck. 

7 Tirozin kinaze su enzimi koji katališu fosforilaciju ostatka tirozina u razliitim proteinskim supstratima. 

8 Kada se TCR veže za peptid-MHC kompleks, vezae se i CD4 ili CD8 koreceptori za nepolimorfne regione molekula klase II ili I vezivanje e 

približiti citoplazmatine repove CD4/CD8 koreceptora, ITAM regionima, CD3 i lanaca. 

89

Slika 4.7. Šematski prikaz formiranja imunološke sinapse. 

Pre prepoznavanja antigena razliiti receptori na T elijama i njihovi ligandi na APC su dispergovani/rasuti po površini plazma membrana ove dve elije. Kada T elija 

prepozna antigen izložen i prezentovan od strane APC, selektovani receptori i njihovi odgovarajui ligandi se redistribuiraju u definisanu zonu kontakta elija-elija 

formirajui sinapsu. Molekule u centralnom delu sinapse formiraju centralni supramolekularni aktivacioni klaster (engl. central SupraMolecular Activation Cluster - 

cSMAC), dok molekuli na periferiji sinapse formiraju periferni supramolekularni aktvivacioni klaster (engl. peripheral SupraMolecular Activation Cluster - pSMAC). 

90

Slika 4.8. Fosforilacija tirozina u toku 

aktivacije T elija. 

Nakon prepoznavanja antigena, CD4-povezana 

Lck postaje aktivna i fosforiliše ITAM-e 

CD3 i lanaca. ZAP-70 se veže za fosfotirozine 

lanca i fosforiliše ih i aktivira. Aktivni 

ZAP-70 fosforiliše tirozine u razliitim 

adaptornim molekulama kao što je LAT (B). 

Adapterni protein postaje vezno mesto za 

elijske enzi-me kao što je PLC1 i proteine 

koji aktiviraju Ras i MAP kinaze (C), a ovi 

enzimi aktiviraju razliite elijske odgovore. 

Fosforilisani tirozin u okviru ITAM sekvence postaje vezno mesto (“docking site”) za tirozin kinazu 

ZAP-70 (engl. -associated protein of 70-kD). ZAP-70 sadrži dva konzervisana regiona koja se vežu 

za fosfotirozine ITAM sekvenci lanaca. Vezani ZAP-70 postaje substrat za susednu Lck, koja 

fosforiliše tirozine ZAP-70. Jednom aktivirani ZAP-70, može da se autofosforiliše kao i da 

fosforiliše brojne signalne molekule. Kritino mesto za aktivaciju “downstream” signalnih 

molekula je aktivacija ZAP-70. Da bi se dostigao kritian nivo angažovanja ZAP-70 molekula 

potrebna je njegova multipla aktivacija i multipla fosforilacija ITAMs-a lanaca 9. 

9 Potreba da se jedna T elija veže za antigen više puta svaki in vezivanja dovodi do ponovne fosforilacije ITAM-a lanaca, što vodi ka 

multiplom angažovanju ZAP-70 molekula. 

91

Još jedna kinaza koja ima ulogu u aktivaciji T elija je PI-3 kinaza (engl. phosphatidylinositol-3), 

koja fosforiliše inozitol-lipide povezane sa membranom. Ovaj enzim se regrutuje aktivacijom TCR- 

a i adapternih proteina, a on generiše nastajanje fosfatidilinozitol trifosfata (PIP3) od membranskih 

bifosfata. PIP3 je vezno mesto za fosfolipazu C kao i za Itk kinazu (i Btk u B limfocitima). PI-3 

kinaza je ukljuena i u signaling koji potie od CD28 molekula. Aktivnost kinaza u T elijama je 

kontrolisana delovanjem tirozin fosfataza. Tirozin fosfataze mogu da defosforilišu tirozinske 

ostatke, i na taj nain inhibišu ili stimulišu enzimsku aktivnost kinaza. TCR kompleks angažuje 

dva tipa fosfataza. To su SHP-1 i SHP-2, koje funkcionišu tako što inhibišu signalnu transdukciju 

uklanjanjem fosfatne grupe iz kljunih signalnih molekula. 

Regrutovanje i aktivacija adapternih proteina 

Aktivirani ZAP-70 fosforiliše nekoliko adapternih proteina koji aktiviraju/vežu signalne molekule. 

Adapterni proteini 10 vežu signalne molekule i organizuju ih u specifiane elijske kompartmane 

(regione) i tako promovišu aktivaciju odredjenog signalnog puta. Za aktivaciju TCR signalne 

kaskade, neophodna je aktivacija ZAP-70 i fosforilacija LAT adapternog proteina (engl. linker 

activation of T cells). Fosforilisani tirozini LAT molekule su vezno mesto za SH2 domene drugih 

adapternih molekula i enzima ukljuenih u nekoliko signalnih kaskada. Aktivirani LAT direktno 

vezuje fosfolipazu C1 (kljuni enzim aktivacije T elija), i koordiniše regrutovanje nekoliko drugih 

adapternih proteina (SLP-76 kao i Grb-2) u imunološku sinapsu. 

4.1. 3.2. Signalni put Ras-MAP kinaze u T limfocitima 

Ras je pripadnik familije guanozin nukleotid-vezujuih proteina (mali G proteini) koji su ukljueni 

u aktivaciju razliitih procesa u mnogim elijama. On je povezan sa elijskom membranom preko 

kovalentno vezanih lipida. U neaktivnoj formi, vezno mesto Ras-a za nukleotide guanina je 

okupirano guanozin-difosfatom (GDP). Kada se vezani GDP zameni guanozin-trifosfatom (GTP), 

Ras se konformaciono izmeni i može da regrutuje/aktivira razliite enzime. 

Kada ZAP-70 fosforiliše LAT, za LAT se vezuje Grb-2 (preko svog SH2 domena). Grb-2 

angažuje Ras GTP/GDP faktor razmene, nazvan Sos, koji katališe zamenu GDP sa GTP 

molekulom i tako nastaje forma Ras-a vezana sa GTP-om (RasGTP). RasGTP funkcioniše kao 

alosterni aktivator enzima zvanih MAP kinaze (mitogen activated protein). U T elijama postoje tri 

glavne MAP kinaze: ERK, JNK i p38. 

10 Adapterni proteini sadrže strukturne motive/domene kojim se vezuju za druge proteine. Ovi motivi ukljuuju motive koji vežu Src 2 i 3 domene 

(SH2 i SH3), fosfotirozin-vezujue domene (PTB) i PH domene. 

92

RasGTP stimuliše aktivaciju, MAP kinazne kaskade, koja ukljuuje najmanje tri razliite 

kinaze, a svaka od njih fosforiliše/aktivira sledeu u kaskadi. Aktivacija, MAP kinazne kaskade 

dovodi do aktivacije ERK-a (engl. extracellular receptor-activated kinase) koji fosforiliše protein 

Elk, koji stimuliše Fos, komponentu neophodnu za aktivaciju transkripcionog faktora AP-1 

(activation protein-1). 

Paralelno sa aktivacijom Ras-a, TCR-povezane kinaze takodje mogu da aktiviraju i drugi 

GTP/GDP izmenjivaki protein, tzv. Vav, koji deluje na drugi “mali G protein” – Rac. RacGTP 

inicira aktivaciju enzimske kaskade, koja rezultuje aktivacijom MAP kinaze, zvane JNK (engl. c- 

Jun N-terminal kinase). Aktivirana 

JNK fosforiliše c-Jun, drugu ko- 

mponentu neophodnu za aktiva- 

ciju AP-1 transkripcionog faktora. 

Trei pripadnik familije MAP ki- 

naza, je p38. Ova kinaza se 

takodje aktivira RacGTP siste- 

mom, a rezultat njenog angažova- 

nja je aktivacija razliitih transkri- 

pcionih faktora. 

Slika 4.9. Ras-MAP signalni put u aktivaciji T 

limfocita. 

ZAP-70 se aktivira prepoznavanjem antigena (videti sliku 

4.8.), fosforiše adapterne proteine vezane za membranu, 

što onda dovodo do vezivanje drugog adaptera Grb-2. 

ZAP-70 fosforiliše Grb-2 pravei mesto za privlaenje Sos 

faktora za GTP/GDP razmenu. Sos konvertuje RasGDP 

u RasGTP (nije prikazan) koji aktivira kaskadu enzima, 

što kulminira aktivacijom MAP kinaze koja se zove ERK 

kinaza. Paralelan Rac-zavistan put koji se naziva stresomaktiviranog 

proteina (engl. Stress-Activated Protein - SAP), 

ili SAP-zavisni kinazni put generiše drugu aktivnu MAP 

kinazu koja se zove JNK kinaza (nije prikazano na slici). 

4.1.3.3. Kalcijum- i protein kinaze C-posredovan signalni put u T limfocitima 

TCR signalni put ukljuuje i aktivaciju 1 izoforme fosfolipaze C (PLC1), a produkti nastali 

hidrolitikim razlaganjem membranskih lipida aktiviraju transkripcione faktore u T elijama. PLC1 

je citosolni enzim specifian za inozitol fosfolipide. Fosforilisani LAT, aktivira PLC1, koja katališe 

hidrolizu membranskih fosfolipida tj. fosfatidilinozitol 4,5-bifosfata (PIP2). Nastali produkti 

93

inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG) aktiviraju dva odvojena signalna puta u T 

elijama. 

IP3 difunduje kroz citoplazmu do endoplazmatskog retikuluma, gde se vezuje za receptor i 

stimuliše oslobadjanje Ca ++ iz endoplazmatskog retikuluma, poveavajui nivo slobodnog Ca ++ u 

citoplazmi sa 100 nM do 600 ili ak 1000 nM. Ca ++ se vezuje za kalmodulin, a kompleks Ca ++ - 

kalmodulin aktivira nekoliko enzima, ukljuujui i serin/treonin fosfatazu – kalcineurin. 

DAG je hidrofobna molekula koja ostaje u elijskoj membrani, na mestu gde je formirana. 

Kombinacija povišenog nivoa intracelularnog Ca ++ i DAG-a, aktivira PKC koja je povezana sa 

elijskom membranom. Akti- 

virana PKC se konforma- 

ciono menja, tako da njeno 

katalitiko mesto postaje 

dostupno supstratu. 

Slika 4.10. Signaling preko metabolizma 

membranskih inozitol fosfolipida. 

LAT (adapterni protein na T elijama koji se 

fosforiliše tokom njihove aktivacije) se 

vezuje za PLC1 aktiviranu fosforilacijom 

sa ZAP-70 i drugim kinazama (npr. Itk). 

Aktivna PLC1 hidrolizuje membranski PIP2 

i stvara IP3 (stimuliše poveanje kalcijuma u 

citosolu) i DAG (aktivira enzim PKC). 

Poveanje citosolskog kalcijuma i aktivacija 

PKC potom aktivira razliite transkripcione 

faktore, što rezultira formiranjem raznolikih 

elijskih odgovora. 

4.1.3.4. Aktivacija transkripcionih faktora koji regulišu ekspresiju gena u T limfocitima 

Enzimi angažovani TCR signalnom kaskadom, aktiviraju transkripcione faktore, koji se vezuju za 

regulatorne domene brojnih gena u T elijama, i aktiviraju njihovu transkripciju. Citoplazmatini 

putevi signalne transdukcije vode ka aktivaciji efektornih enzima, kao što su kinaze ERK, JNK i 

PKC, kao i fosfataza kalcineurin. Ovi enzimi doprinose aktivaciji transkripcionih faktora kao što 

94

su NFAT, AP-1 i NF-B koji funkcionišu kao stimulatori ekspresije gena u antigen-stimulisanim T 

elijama. 

Slika 4.11. Aktivacija transkripcionih faktora u T elijama. 

Veliki broj signalnih puteva konvergira u antigenima-stumulisanim T elijama,u cilju aktivacije i generisanja transkripcionih faktora koji stimulišu ekspresiju razliitih 

gena (u ovom sluaju IL-2 gena). Kalcijum–kalmodulinom aktivirani NFAT, kao i Ras i Rac signalni putevi generišu dva komponenete AP-1. Manje se zna o linku 

izmdju TCR signala i aktivacije NF-kB (NF-kB je prikazan kao kompleks od dve subjedinice koje su tipino p50 i p65 proteini nazvani prema njihovoj molekulskoj 

veliini u kilodaltonima). PKC je važna u aktivaciji T elija, a PKC je posebno važna u aktivaciji NF-kB. Svi ovi transkripcioni faktori funkcionišu koordinativno u 

regulaciji genske ekspresije. Obratiti pažnju na injenicu da je prikazano da razliiti signalni putevi aktiviraju jedinstvene trankripcione faktore, ali postoji i razumljivo 

preklapanje pojedinih signalnih puteva, pa svaki signalni put može da igra ulogu u aktivaciji velikog broja transkripcionih faktora. 

95

NFAT (engl. nuclear factor of activated T cells) je transkripcioni faktor neophodan za ekspresiju 

IL-2, IL-4, TNF i drugih citokinskih gena. On je prisutan u inaktivnoj, serin-fosforilisanoj formi u 

citoplazmi nestimulisanih T limfocita. NFAT se aktivira kalcijum-kalmodulin zavisnom fosfatazom, 

kalcineurinom. Kalcineurin defosforiliše citoplazmatski NFAT, i na taj nain izaziva njegovu 

translokaciju u nukleus. 

AP-1 je transkripcioni factor nadjen u mnogim tipovima elija. AP-1 je ime za familiju DNA- 

vezujuih faktora izgradjenih od dimera dva proteina koja se medjusobno vežu preko zajednikih 

strukturnih motiva tzv. “leucine zipper”. AP-1 faktor, koji je najbolje opisan, se sastoji iz Fos i Jun 

proteina. 

NF-B su homodimerni ili heterodimerni proteini, koji su homologi sa proto-onkogenima 

znaajnim za transkripciju mnogih gena, u razliitim tipovima elija. NF-B je prisutan u 

citoplazmi u kompleksu sa proteinima – inhibitorima B (IB) koji spereavaju njegovu 

translokaciju u nukleus. Signalne kaskade PKC, MAP kinaze, kao porast intracelularnog 

kalcijuma stimulišu fosforilaciju IB kinaze koja fosforiliše IB. Za fosforilisanu formu IB se 

vezuju peptidi ubikvitina, koji je obeležavaju za proteolitiku degradaciju u proteazomima. Nastali 

NF-B se translocira u nukleus, gde doprinosi aktivaciji citokinskih gena i gena za receptore 

citokina. 

96

4.2. AKTIVACIJA B LIMFOCITA 

4.2.1. Generalne karakteristike humoralnog imunog odgovora 

Proces aktivacije B elija i nastajanje elija sposobnih da produkuju antitela je proces koji 

se sastoji iz nekoliko faza. Kao što je ve napisano, antigen-specifini B limfociti sazrevaju 

u kosnoj srži a zatim naseljevaju periferne limfne vorove, koji su i mesto njihovog susreta 

sa stranim antigenom. Humoralni imuni odgovor se inicira prepoznavanjem antigena od 

strane antigen-specifinog klona B limfocita. Antigen se vezuje za membranske IgM i IgD 

receptore, na naivnim B elijama, i aktivira ih. Aktivacija B elija se sastoji od serije 

odgovora koji vode ka ekspanziji antigen-specifinog klona tj. proliferaciji i diferencijaciji 

pri emu nastaju efektorne elije koje sekretuju antitela i memorijske elije. Neke 

aktivirane B elije poinju da produkuju antitela koja su drugaija od IgM i IgD tj. da 

produkuju druge izotipove antitela – “heavy chain class/isotype switching”. 

CD4 + T elije pomonice prepoznaju proteinske antigene i imaju važnu ulogu u aktivaciji B 

limfocita. Termin “pomonice” proizilazi iz potrebe da ove elije stimulišu ili pomognu B 

limfocitima da produkuju antitela. 

Humoralni odgovor na neproteinske antigene, kao što su polisaharidi i lipidi, ne ukljuuje 

angažovanje antigen-specifinih T elija pomonica. 

Aktivirane B elije se diferenciraju u elije koje sekretuju antitela (neke od njih produkuju 

antitela duži period) i dugoživee memorijske elije. 

Humoralni odgovor na proteinske antigene koji ukljuuje “heavy chain class/isotype 

switching” je vezan za funkcije T elija pomonica. 

Primarni i sekundarni humoralni odgovor se razlikuje u kvalitetu i kvantitetu. Primarni 

odgovor nastaje nakon stimulacije naivnih B elija, dok sekundarni nastaje posle 

stimulacije memorijskih B elija. Sekundarni odgovor se brže razvija od primarnog i 

produkuje se vea koliina antitela. U sekundarnom odgovoru se produkuje više izotipova 

antitela (heavy chain class/isotype switching). 

97

4.2.2. Prepoznavanje antigena i antigenom-indukovana aktivacija B elija 

Aktivacija antigen-specifinih B limfocita je inicirana vezivanjem antigena za membranske 

imunoglobuline, koji funkcionišu kao receptori za antigene. Antigeni receptor, na B limfocitima, 

ima dve kljune uloge u njihovoj aktivaciji: 

prepoznavanje antigena indukuje grupisanje receptora i drugih signalnih molekula u 

membrani (clustering), i prenos biohemijskih signala koji iniciraju proces aktivacije B 

limfocita; 

receptor koji je vezao antigen se internalizuje u endozomalnu vezikulu, i ako je antigen 

protein, procesuje u peptide koji se prezentuju na membrane B elija da bi bili prepoznati 

od T elija pomonica. 

4.2.2.1. Signalna transdukcija od BCR kompleksa 

Vezivanje antigena za BCR inicira grupisanje receptora na membrani B limfocita. Da bi BCR 

ispoljio funkciju signalne molekule, potrebno je da se dva ili više receptora dovedu u vezu ili da 

receptori budu povezani multivalentnim antigenima. IgM i IgD, koji funkcionišu kao BCR na 

naivnim limfocitima, imaju kratak citoplazmatini 

rep (3 aminokiseline) nedovoljan za transdukciju 

signala. Signali se, u stvari, prenose preko dva druga 

molekula, Ig i Ig, medjusobno povezana 

disulfidnim vezama. Ig i Ig su nepohodni i za 

površinsko ekspresovanje imunoglobulinskih 

receptora i zajedno sa njima grade BCR kompleks. 

Drugim reima, Ig i Ig imaju istu funkciju kao CD3 

i lanci na T limfocitima. Citoplazmatini rep Ig i 

Ig lanaca sadrži ITAM motiv, koji je neophodan za 

prenos signala, a grupisanje membranskih Ig dovodi 

u vezu nekoliko ITAM motiva. 

Slika 4.12. BCR kompleks. 

Memnbranski IgM (kao i IgD) na površini maturiranih B elija je asociran sa 

invarijatnim Ig i Ig molekulama, koje sadrže na svojim citoplazmatinim 

repovima ITAM koji ima posreduje i ima funkciju u signalingu. Uoiti slinosti sa 

TCR kompleksom (Slika 3.21. u poglavlju 3.5.). 

98

Rani dogadjaji u signalnoj transdukciji koja potie od BCR su vrlo slini dogadjajima u TCR 

signalnom putu. 

Grupisanje membranskih Ig indukuje fosforilaciju tirozina u sastavu ITAM motiva Ig i Ig 

lanaca. Tirozin kinaze Lyn, Blk i Fyn (pripadnici Src familije tirozin kinaza), koje su 

vezane za BCR kompleks, uestvuju u fosforilaciji tirozina Ig i Ig. Za fosfotirozinske 

ostatke Ig i Ig, se vezuje tirozin kinaza Syk, koja je ekvivalent kinazi ZAP-70 u T 

limfocitima. 

Syk i druge tirozin kinaze, aktiviraju “downstream” signalne puteve koji su regulisani 

adapternim proteinima. U B elijama, adapterni protein SLP-65 (BLNK) ima kljuno mesto 

u formiranju veze sa drugim adapternim proteinima, izmenjivaima guanozin nukleotida, i 

drugim enzimima, kao što su fosfolipaza C, i Btk, Itk tirozin kinaze. 

Signalni put Ras-MAP kinaza se aktivira u antigen-stimulisanim B limfocitima. SLP-65 

regrutuje Sos (GDP/GTP factor razmene) koji, verovatno preko interakcije sa Grb-2, 

aktivira Ras. Signalni put aktiviranog Ras-a je slian onom u aktiviranim T limfocitima. 

U aktiviranim B limfocitima se aktivira i PLC signalni put. PLC2 se aktivira vezivanjem 

SLP-65 ili je fosforilisana Syk i Btk tirozin kinazom. Aktivna PLC razlaže PIP2, dajui IP3 i 

DAG. IP3 mobiliše kalcijum iz intraelijskih depoa, a porast intacelularnog kalcijuma 

stimuliše kalcijum-zavisne enzime. DAG aktivira neke izoforme PKC koja fosforiliše 

serin/treonin ostake drugih proteina. 

Aktivacija BCR signalnih kaskada aktivira transkripcione faktore, koji indukuju ekspresiju 

gena, iji produkti su neophodni za funkcionalnu aktivaciju B elija. 

Signalne puteve, koji su angažovani stimulacijom membranskih IgM i IgD naivnih elija, koriste i 

membranske forme IgG, IgA, i IgE. Ove izoforme su, takodje, povezane sa Ig i Ig. 

99

Slika 4.13. Signalni put BCR kompleksa. 

Antigenom-indukovano uzajamno povezivanje membanskih imunoglobulina na B elijama vodi ka grupisanju Ig i Ig molekula i fosforilaciji 

tirozina na citoplazmatinom repu ITAMs molekula. Ovo vodi ka privlaenju Syk i posledinoj fosforilaciji tirozina Ig i Ig molekula ovom kinazom. 

Nekoliko signalnih kaskada prati ovaj dogadjaj, kao što je prikazano, vodei ka aktivaciji nekoliko transkripcionih faktora. Ovi putevi signalne 

transdukcije su slini putevima opisanim kod T elija (videti poglavlje 4.1., Slika 4.8.). 

100

4.2.2.2. Receptori za komplement obezbedjuju sekundarni signal 

Za aktivaciju B limfocita, neophodan je i sekundarni signal koji obezbedjuju proteini 

komplementa. Sistem komplementa se sastoji od plazma proteina, koji se aktiviraju vezivanjem ili 

za kompleks antigen-antitelo (klasian put aktivacije), ili se vezuju direktno za neke polisaharide i 

površinu mikroorganizama (alternativni ili lektinski put). Aktivacija komplementa dovodi do 

proteolize proteina komplementa. Kljuna komponenta sistema komplementa je protein C3, a 

njegovo razlaganje dovodi do formiranja C3b molekula koji se kovalentno veže za mikroorganizam 

ili kompleks antigen-antitelo. C3b se dalje degradira u C3d koji ostaje vezan za antigen. B 

limfociti ekspresuju receptore za C3d tzv. receptori za komplement tipa 2 (CR2 ili CD21). 

Kompleks C3d i antigen, ili C3d i kompleks antigen-antitelo se vezuje za B elije preko 

membranskog receptora za antigene (BCR) i CR2 koji prepoznaje vezani C3d. CR2 se ekspresuje 

na zrelim B limfocitima, kao kompleks sa druga dva membranska proteina, CD19 i CD81. 

Kompleks CR2-CD19-CD81 se esto naziva i kompleks koreceptora B elija, zato što CR2 vezuje 

antigen preko C3d molekula, a u isto vreme antigen je vezan direktno preko membranskih Ig. 

Aktivacija CR2, dovodi u vezu citoplazmatini domen CD19 sa kinazama povezanim sa BCR 

kompleksom, tako da one fosforilišu 

citoplazmatini domen molekula 

CD19. Fosforilisani CD19 aktivira 

nekoliko signalnih puteva (jedan od 

njih je vezan za PI-3 kinazu, koja 

pojaava signaling iniciran vezivanjem 

antigena za membranske Ig). 

Slika 4.14. Uloga komplementa u aktivaciji B limfocita. 

B elije ekspresuju kompleks od CR2 receptora komplementa, 

CD19 i CD81. Antigeni mikoba koji su vezali C3d 

mogu simultano zauzeti i molekul CR2 kao i membranski 

vezani Ig na površini B elije. Ovo vodi ka inicijaciji 

kaskade signalinga i od BCR kompleksa i od CR2 

kompleksa. Zbog svega toga je dogovor na Cd3-antigen 

kompleks mnogo pojaan, u odnosu na odgovor u kojem 

je prisutan samo antigen. 

101

4.2.2.3. Funkcionalni odgovori B elije na prepoznavanje antigena 

Rane faze koje su inicrane signalnom transdukcijom preko aktivacije BCR kompleksa, aktiviraju 

proliferaciju B elija i njihovu diferencijaciju, kao i pripremu za interakciju sa T elijama 

pomonicama. Prepoznavanje antigena stimuliše ulazak elija koje su prethodno bile u miru u G1 

fazu elijskog ciklusa koja je praena poveanjem veliine elije, uveanjem citoplazmatine RNK i 

biosintezom organela kao što su ribozomi. Preživljavanje B elija je poveano kao rezultat 

indukcije razliitih anti-apoptotikih gena. Aktivirane B elije, takodje, pokazuju mali nivo 

proliferacije i sekrecije antitela. Ekspresija nekoliko citokinskih receptora (citokini su produkti T 

elija) je takodje poveana, što omoguava antigen-specifinim B limfocitima da odgovaraju na 

pomo T elija. Istovremeno, B elije menjaju nivo ekspresije receptora za hemokine, što im 

omoguava da migriraju u pravcu T elija pomonica i da interaguju sa njima. 

4.2.3. Humoralni odgovor na proteinske antigene zavisi od T elija pomonica 

Humoralni odgovor na proteinske antigene zahteva prepoznavanje antigena od strane T elija 

pomonica i kooperativnost izmedju antigen-specifinih B i T limfocita. Funkcija T elija pomonica 

Slika 4.15. Poetni i kasni dogadjaji u humoralnom imunom odgovoru zavisnom od T-elija pomonica 

je otkrivena još 1960 godine, 

pre klasifikacije limfocita u dve 

klase na T i B limfocite. Kasnije 

studije su pokazale da je veina 

T elija pomonica CD4 +CD8 - i 

da prepoznaju peptidne 

antigene iskazane u kompleksu 

sa MHC molekulima klase II. 

Pomoni T limfociti stimulišu 

klonalnu ekpanziju B elija, 

”isotype switching”, afinitetnu 

maturaciju, kao i direfencijaciju 

u memorijske B elije. 

102

Razliite faze T-zavisne aktivacije B elija odvijaju se u razliitim anatomskim regionima 

perifernog limfatinog tkiva. Poetna faza se odvija na granici izmedju T elijske zone i primarnih 

folikula, a rezultira proliferacijom B elija, inicijalnom sekrecijom antitela i malim brojem “isotype 

switching” procesa. Kasna faza T-zavisnog humoralnog imunog odgovora se odvija u 

mikrookruženju germinativnih centara u okviru limfoidnih folikula, a rezultira afinitetnom 

maturacijom, generisanjem B elija i veim brojem “isotype switching” procesa. 

4.2.3.1. Rane faze humoralnog odgovora koji je zavisan od T elja su: interakcija T-B 

elija, proliferacija B elija, sekrecija antitela i “isotype switching”. 

Interakcija izmedju T elija pomonica i B limfocita postupno ukljuuje: antigenom-indukovanu 

aktivaciju oba elijska tipa; fiziki kontakt izmedju elija; prezentaciju antigena od strane B elija 

diferenciranim T elijama pomonicama; aktivaciju T elija pomonica i ekspresiju membranskih i 

sekretornih molekula od strane T elija pomonica, a koji e aktivirati B elije. 

Antigenom-indukovana migracija B elija i T elija pomonica. 

Specifini B i T limfociti prepoznaju proteinske antigene u perifernim limfatinim tkivima. 

Aktivirani limfociti migriraju jedni prema drugima i iniciraju humoralni imuni odgovor. U 

perifernom limfatinom tkivu se nalazi mali broj naivnih B i T limfocita specifinih za odredjeni 

antigen (1 na 10 5 ili 10 6), tako da je malo verovatno da e se potrebna elija nai na pravom mestu 

u pravo vreme. Ovaj problem je rešen regulisanim kretanjem limfocita u limfnom organima. Kao 

što je ve spomenuto (vidi 2.2) naivni B i T limfociti nastanjuju razliite oblasti limfnih organa, a 

nakom aktivacije sa antigenom migriraju jedni prema drugima. Na ovaj nain se obezbedjuje 

njihov susret samo kada za to postoji potreba. Jedan do dva dana od prodora antigena, naivne 

CD4 + T elije prepoznaju antigene iskazane na membrani profesionalnih APCs (dendritske elije) u 

T elijskoj zoni limfnog organa. Aktivirane T elije smanjuju ekspresiju CCR7 (receptor koji 

reaguje na hemokine produkovane u T-elijskoj zoni), i napuštaju ovu oblast. U isto vreme B 

limfociti prepoznaju antigen u folikulu, aktiviraju se, poinju da ekspresuju CCR7, i time 

stimulišu migraciju ka T-elijskoj zoni folikula. Drugim reima aktivirane T i B elije se susreu 

na granici izmedju folikula i T zone u limfnom organu. Aktivirane T elije pomonice ekspresuju 

membranske molekule i sekretuju citokine koji stimulišu B elije na proliferaciju i diferencijaciju. 

3-7 dana nakon prodora antigena, B elije koje sekretuju antitela su nadjene blizu aktiviranih T 

limfocita. 

103

B limfociti prezentuju proteinske antigene T elijama pomonicama 

Slika 4.16. B limfociti iskazuju antigene T elijama pomonicama 

Antigen-specifini membranski Ig, na B limfocitima, 

prepoznaju i vezuju nativne antigene, a zatim se kompleks 

internalizuje, procesuje u endozomalnim vezikulama, i 

peptidni fragmenti antigena iskazuju na membrani u 

kompleksu sa molekulima MHC klase II. Na ovaj nain, u 

humoralnom imunom odgovoru, B limfociti funkcionošu 

kao APCs i iskazuju antigene CD4 + T limfocitima. 

B limfocit u „T elija – B elija konjugatu”, je izložen 

delovanju signala sa membrane T limfocita, kao i 

delovanju visokih koncentracija citokina produkovanih u T 

limfocitima tj. stimulisan je za proliferaciju i 

diferencijaciju. Sekretovana antitela su specifina za 

konformacionu determinantu antigena, zato što su 

membranski Ig B limfocita sposobni da vežu 

konformacione epitope nativnih antigena. Ovakva 

sposobnost prepoznavanja antigena odredjuje finu 

specifinost antitela, koja nije zavisna od T elija 

pomonica sposobnih da prepoznaju samo linearnu 

sekvencu antigena. 

Vezivanje antigena za membranske Ig, poveava ekspresiju kostimulatora što poveava 

sposobnost B limfocita da aktiviraju T elije pomonice. Kostimulatori koji se ekspresuju na 

aktiviranim B limfocitima su B7-2 i B7-1. Obe ove molekule se vezuju za CD28 na T elijama 

pomonicama. Na ovaj nain, T elije pomonice se aktiviraju prepoznavanjem dva signala: 

antigen-MHC kompleksa (signal 1) i kostimulatora (signal 2), i ispoljavaju efektorne funkcije tj. 

“pomažu” proliferaciju i diferencijaciju B limfocita. 

Aktivacija B limfocita posredovana T elijama pomonicama: uloga interakcije CD40:CD40 

ligand i uloga citokina. 

Aktivirane T elije pomonice (antigenom i B7 kostimulatorima), na svojoj membrani ekspresuju 

molekule tzv. CD40 ligande (CD40L) koji se vezuju za CD40 receptore na B limfocitima koji su 

104

iskazali antigene (slika 4.20). Ova interakcija stimuliše proliferaciju i diferencijaciju B elija. 

CD40L (CD154) je membranski protein T elija, koji je strukturno homolog TNF i Fas ligandima. 

CD40 se konstitutivno ekspresujue na B elijama, a CD40L na površini aktiviranih T elija 

pomonica. Vezivanje CD40L za CD40 dovodi do oligomerizacije CD40 molekula i njihovog 

povezivanja sa citoplazmatinim proteinima tzv. TRAFs (engl. TNF receptor associated factors). 

TRAF – CD40 interakcija aktivira enzimsku kaskadu, koja aktivira transkripcione faktore, 

ukljuujui i NF-B i AP-1. T elije pomonice na ovakav nain tj. direktnim elijskim kontaktom, 

stimulišu/aktiviraju i druge ciljne elije (npr. CD40L – CD40 interakcija koja aktivira makrofage). 

Slika 4.17. Mehanizam aktivacije B limfocita posredovan T elijama pomonicama 

Aktivirane T elije pomonice sekretuju citokine koji zajedno sa CD40L stimulišu proliferaciju i 

diferencijaciju B limfocita. Citokini imaju dve osnovne funkcije: 

stimulišu proliferaciju B elija (koja je inicirana CD40 signalima) 

stimulišu produkciju razliitih izotipova antitela (haevy chain switching). 

Za antigenom aktivirane B limfocite je karakteristino da imaju višestruko uvean odgovor na 

citokine. Naime, prepoznavanje antigena od strane B limfocita stimuliše ekspresiju receptora za 

citokine, a B limfociti koji su u direktnom kontaktu sa T elijama pomonicama, su izloženi 

delovanju visoke koncentracije citokina, što sve vodi ka stimulaciji odgovora antigen-specifinih B 

limfocita. Citokini (IL-2, IL-4 i IL-5) produkovani u T elijama pomonicama, stimulišu 

proliferaciju B limfocita. IL-6, koji se sekretuje iz makrofaga T elija kao i mnogih drugih tipova 

elija funkcioniše kao factor rasta za ve diferencirane B limfocite koji produkuju antitela. 

105

Diferencijacija B limfocita u elije koje produkuju antitela 

CD40 i citokini aktiviraju transkripcione faktore koji stimulišu transkripciju gena za Ig kao i 

sintezu Ig. Citokini, kao što su IL-2, IL-4, i IL-6 stimulišu sintezu i sekreciju antitela iz aktiviranih 

B limfocita. U limfnim organima elije koje sekretuju antitela se uglavnom nalaze izvan folikula, 

na mestima kao što su crvena pulpa slezine i medulla limfnog vora.Mnogi B limfociti koji 

sekretuju antitela se transformišu u tzv. plazma elije. To su elije koje se morfološki razlikuju od 

limfocita i strukturno su opredeljene za produkciju velike koliine antitela. Dve do tri nedelje 

nakon prodora antigena, plazma elije migriraju u kosnu srž, tako da ona postaje glavno mesto 

produkcije antitela. Plazma elije mogu da sekretuju antitela i nekoliko meseci pa ak i godina, 

nakon eliminacije antigena iz organizma. Smatra se da je oko polovine antitela u krvi zdravih 

osoba produkt dugo-živeih plazma elija kosne srži, koja predstavljaju neposrednu zaštitu u 

sluaju ponovnog prodora istog antigena. elije koje produkuju antitela ne cirkulišu, ve 

sekretuju antitela u krv i u mukozne sekrete i tako se cirkulacijom distribuiraju po organizmu. 

Diferencijacija B elija, od elija koje specifino prepoznaju antigene u efektorne elije, ukljuuje 

promenu u ekspresiji membranskih Ig u sekretovane Ig. Molekuli membranskih Ig se od 

sekretovanih Ig razlikuju u karboksi-terminalnom regionu, a „izmena“ membranske u neku od 

klasa Ig koji se sekretuju, podrazumeva promenu u procesovanju mRNA teškog lanca Ig. 

Izmena teškog lanca imunoglobulina (heavy chain isotype switching) 

U zavisnosti od stimulacije citokinima i angažovanja CD40 molekula, neki od aktiviranih B 

limfocita koji ekspresuju IgM i IgD, ulaze u proces koji vodi ka izmeni teškog lanca (heavy chain 

isotype switching), tj. produkciji antitela koja u svom sastavu imaju teške lance razliitih klasa 

kao što su ,, i lanci 11 (slika 4.18.). 

“Isotype switching” se dešava u perifernom limfatinom tkivu, u B elijama koje su aktivirane i 

nalaze se na granici folikula. Neophodnost stimulacije B limfocita preko angažovanja CD40 

signala je dobro dokumentovana kod miševa ili osoba koje nemaju CD40 ili ligand za CD40. U 

ovom sluaju, aktivirani B limfociti produkuju uglavnom IgM, bez/ili sa malom produkcijom 

11 Osnovni molekularni mehanizam izmene u sintezi teškog lanca (isotype switching) je proces rekombinantne izmene (engl. switch 

recombination) u okviru kog u B limfocitima dolazi do rekombinacije VDJ segmenta sa C regionom. 

106

antitela drugih klasa. Mehanizam preko kog CD40 molekuli indukuju promenu transkripcije 

teškog lanca još uvek nije poznat. 

Slika 4.18. Proces “izmene” teškog lanca imunoglobulina - Ig “heavy chain isotype switching”. 

B elije aktivirane signalima (CD40L, citokini) od strane T elija pomonica prolaze “switching” proces tako da produkuju nekoliko razliitih izotipova 

imunoglobulina koji imaju razliite efektorne funkcije. 

Citokini, takodje imaju važnu ulogu u regulisanju produkcije teških lanaca razliitih klasa. Na 

primer, IL-4, koji se uglavnom sekretuje iz CD4 + T elija, je glavni faktor koji reguliše “izmenu” 

teškog lanca u teški lanac IgE. Takodje, produkcija IgG2 kod miševa zavisi od interferona-, koji 

se sintetiše u T elijama i NK elijama. 

Produkcijom razliitih tipova antitela omoguena je velika plastinost humoralnog imunog 

odgovora, zbog toga što generisanje antitela koja imaju razliite efektorne funkcije omoguava 

107

eliminaciju razliitih tipova antigena (slika 4.21). Izmena tipa teškog lanca Ig, je regulisana 

aktivacijom odredjenog tipa T elija pomonica, u zavisnosti od tipa mikroorganizma koji je 

aktivirao imuni odgovor. Na primer, glavni humoralni imuni odgovor na bakterije koje imaju 

kapsulu bogatu polisaharidima, se sastoji od antitela klase IgM. IgM se vežu za bakteriju, 

aktiviraju komplement, i indukuju fagocitozu bakterije. Dakle, polisaharidni antigeni koji ne 

stimulišu T elije pomonice, izazivaju produkciju IgM antitela (sa vrlo malom/bez, promene ka 

IgG). Imuni odgovor na viruse i mnoge bakterije se sastoji od produkcije antitela IgG klase, koji 

svoje efektorne funkcije ispoljavaju opsonizacijom i vezivanjem komplementa. Virusi i mnoge 

bakterije aktiviraju T elije pomonice, TH1 podklase, koje produkuju IFN- za koji se smatra da je 

glavni stimulator B elija za izmenu u produkciji antitela ka IgG. Imuni odgovor na mnoge 

parazite (Helmintes) je uglavnom produkcija IgE, koji eliminišu antigen ukljuivanjem eozinofila. 

Takodje, ova antitela posreduju alergijskim reakcijama. Helmintes aktiviraju TH2 populaciju T 

elija pomonica, koje produkuju IL-4. IL-4 je odgovoran za izmenu u sintezi antitela ka IgE klasi. 

Takodje, anatomska lokalizacija B elija determiniše “isotype switching”. Na primer, B limfociti u 

mukoznom tkivu produkuju IgA, klasu antitela koja se najefikasnije transportuje kroz epitel u 

mukozni sekret. Izmenu u sintezi antitela ka IgA stimuliše TGF-, koji se produkuje u mnogim 

tipovima elija u mukozi, kao i IL-5 iz T elija pomonica. Navedeni primeri izmene u sintezi 

teškog lanca ilustruju funkciju T elija pomonica kao kontrolora imunog odgovora tj. kako se u 

zavisnosti od tipa antigena, aktiviraju razliite T elije pomonice koje preko sekrecije razliitih 

citokina regulišu produkciju antitela odredjenih klasa. 

4.2.3.2. Kasnije faze humoralnog odgovora zavisnog od T elija pomonica: reakcije 

germinalnog centra 

Kasne faze humoralnog odgovora, koje ukljuuju afinitetnu maturaciju i nastajanje memorijskih 

elija, se odigravaju u germinalnim centrima folikula. Kao što je ve spomenuto, odgovor B elija 

na proteinske antigene zapoinje na granici izmedju folikula i T-zone u limfnom voru. etiri do 

sedam dana nakon prodora antigena, neke aktivirane B elije migriraju u folikul i poinju da 

proliferišu, formirajui svetlo obojen centralni deo folikula tzv. germinalni centar. Germinalni 

centar je mesto brze proliferacije limfocita. Izraunato je od jedne aktivirane B elije u 

germinalnom centru, za 5 dana nastane 5000 progenitornih elija. Svaki formirani germinativni 

centar sadrži elije nastale od jedne ili nekoliko antigen specifinih klonova B elija. 

Arhitektura limfoidnih folikula kao i reakcije germinalnog centra zavise od prisustva folikularnih 

dendritskih elija (FDCs). FDCs ekspresuju receptore za complement (CR1, CR2 i CR3) kao i Fc 

108

eceptor (molekule ukljuene u selekciju B limfocita u germinalnim centrima). FDCs ne 

ekspresuju molekule MHC klase II. Poreklo ovih elija je nepoznato. One ne nastaju u kosnoj srži 

i znaajno se razlikuju od dendritskih elija koje ekspresuju MHC II molekule koje prezentuju 

proteinske antigene CD4 + T elijama. FDCs imaju dugake nastavke koji formiraju “mrežu” oko 

germinalnih centara. 

Formiranje germinalnih centara zavisi i od prisustva T elija pomonica i interakcije izmedju CD40 i 

CD40L. Kod ljudi i miševa sa genetikim defektom u razvoju i aktivaciji T elija, kao u sluaju 

Slika 4.19. Selekcija B elija u germinalnim centrima 

mutiranih CD40 i CD40L ne dolazi do 

formiranja germinalnih centara. 

“Afinitetna maturacija” je proces 

produkcije antitela poveanog afiniteta 

za odredjeni antigen (afinitet raste u 

kasnim fazama humoralnog odgovora). 

Ona nastaje kao rezultat somatske 

mutacije gena za Ig teškog i lakog lanca 

(„point mutation” tako da nastaju 

mutanti CDR regiona varjabilnog regiona 

molekule, praene selektivnim preži- 

vljavanjem onih B elija koje produkuju 

antitela najveeg afiniteta za antigen. T 

elije pomonice i CD40:CD40L interakcije 

su neophodne za proces “sazrevanja 

afiniteta”. Drugim reima, ovaj proces se 

dešava samo u humoralnom imunom 

odgovoru na proteinske antigene, koji je 

zavisan od T elija pomonica. B limfociti 

germinalnog centra koji sadrže mutirane 

gene za Ig lance migriraju ka nastavcima 

FDCs. Ovi B limfociti e biti zahvaeni 

apoptozom ukoliko se ne vežu za antigen 

koji je iskazan na FDCs. 

109

Drugim reima, samo one elije koje poseduju specifine receptore za iskazane antigene e 

preživeti. Kao rezultat ovog procesa selekcije, u germinalnom centru e ostati samo one elije koje 

produkuju Ig visokog afiniteta za taj antigen. 

Nastajanje memorijskih elija i sekundarni imuni odgovor 

Neke od aktiviranih B elija se ne razvijaju u elije koje sekretuju antitela, ve postaju dugovene. 

Ove elije koje se nazivaju memorijske elije, imaju sposobnost dugog života bez stimulacije sa 

antigenom, i odgovorne su za nastajanje brzog imunog odgovora na ponovni prodor istog antigena. 

Za sada nije poznato zašto se neki od prekursora klonova antigen-stimulisanih B elija diferencira 

u elije koje sekretuju antitela a zašto neke elije ostaju “funkcionalno mirne” dugo-živee 

memorijske elije. Neke memorijske elije ostaju u limfnom voru, druge izlaze iz germinalnih 

centara folikula, cirkulišu putem krvi i nastanjuju druga limfna tkiva. Memorijske elije obino 

ekspresuju “mutirani” receptor, visokog afiniteta za antigen i molekule Ig koje poseduju 

“izmenjene” teške lance (prošle su proces “isotype swithing”). Produkcija velike koliine 

odgovarajuih izotipova Ig velikog afiniteta za antigen mnogostruko ubrzava 

inaktivaciju/eliminaciju antigena nakon njegovog ponovnog prodora u organizam. 

Za mnoge karakteristike sekundarnog humoralnog imunog odgovora, su odgovorne CD4 + T elije 

pomonice. Tako, izmena teškog lanca Ig, koja je tipina karakteristika sekundarnog odgovora, 

nastaje zahvaljujui interakciji B limfocita sa citokinima sekretovanim iz T elija pomonica. 

Porast afiniteta produkovanih antitela, koji nastaje posle svakog narednog prodora antigena 

(proces afinitetne maturacije), takodje, nastaje kao rezultat interakcije B limfocita sa specifinim T 

elijama pomonicama 12. 

4.2.4. Humoralni odgovor na T-nezavisne antigene 

Mnogi neproteinski antigeni, kao što su polisaharidi i lipidi, stimulišu produkciju antigena bez 

pomoi T elija. Ovi antigeni se zovu timus-nezavisni ili T-nezavisni antigeni. Mnogi od ovih 

antigena, ukljuujui polisaharide, glikolipide i nukleinske kiseline su polivalentni, mogu da se 

multiplo vežu za membranske Ig na B elijama, i da aktiviraju komplement tj. mogu direktno da 

aktiviraju B elije bez pomoi T elija. T-nezavisni antigeni stimulišu produkciju antitela za koju je 

12 Antitela visokog afiniteta su neophodna za brzu i efikasnu eliminaciju mikroorganizama i njihovih toksina. Zato vakcine protiv mnogih 

mikroorganizma moraju da indukuju afinitetnu maturaciju i formiranje memorijskih elija (obe reakcije se dešavaju aktivacijom T elija pomonica). 

Ovakav koncept se može primeniti i u dizajnu vakcina za neke polisaharidne antigene, koje ne stimulišu T elije. U ovakvim sluajevima 

polisaharidni antigen se vezuje za strani protein tako da se formira konjugat koji e aktivirati T elije pomonice konjugovane vakcine. 

110

karakteristino da nema/ima vrlo malo, izmene izotipova teškog lanca. Drugim reima, produkuju 

se antitela, malog afiniteta, uglavnom klase IgM ili/i male koliine IgG. Takodje, za humoralni 

odgovor na T-nezavisne antigene je karakteristino da ne dolazi do formiranja memorijskih elija, 

jer je za nastajanje memorijskih elija neophodna aktivacija T elija pomonica, koja je u ovom 

sluaju izostala. 

4.2.5. Regulacija humoralnog imunog odgovora preko Fc receptora 

Sekretovana antitela mogu da inhibišu dalju aktivaciju B elija, formiranjem antigen-antitelo 

Slika 4.20. Regulacija aktivacije B limfocita preko Fc receptora 

kompleksa koji se vezuje za receptor 

za antigene kao i za Fc receptore 

na antigen specifinim B limfocitima 

(slika 4.23). Ovo je osnova za 

funkionisanje negativne povratne 

sprege antitela tj. smanjivanje 

sekrecije antitela. IgG inhibišu 

aktivaciju B elija formiranjem 

kompleksa sa antigenima i ovi 

kompleksi se preko Fc regiona IgG 

vezuju za receptor Fc II (CD32). 

Citoplazmatini domen ovog rece- 

ptora sadrži motiv (6 aminokiselina: 

izoleucin-X-tirozin-X-X-leucin) za koji 

je karakteristiano da prenosi “nega- 

tivne” signale. Po analogiji sa ITAM- 

om, ovaj motiv nosi naziv ITIM (engl. 

immunoreceptor tyrosine-based 

inhibition motif). 

Aktivacija Fc receptora dovodi do fosforilacije tirozina koji se nalazi u sastavu ITIM-a, što formira 

vezno mesto za inozitol-5-fosfatazu, SHIP (engl. SH2 domain-containig inositol phosphatase). 

111

Regrutovana SHIP hidrolitiki razlaže PIP3 (koji nastaje nakon gruisanja BCR-a, o emu je bilo 

ranije rei) i vezuje PLC i Btk (koje su ukljuene u signaling preko BCR-a). Kompleks antigen- 

antitelo reaguje sa receptorom za antigen (antigen se veže za BCR), kao i sa Fc receptorom (Ig se 

preko Fc regiona veže za receptor) i na taj nain se inhibitorne fosfataze dovode u kontakt sa 

komponentama BCR signalnog puta, koji inhibišu. 

Drugim reima, aktivacija inhibitornog signalnog puta, koja se ostvaruje preko citoplazmatinog 

regiona Fc receptora, zaustavlja aktivaciju B elija. 

112

EFEKTORNI MEHANIZMI 

IMUNOG ODGOVORA 05 

Fiziološka funkcija svih imunih odgovora je eliminacija mikroba ili drugih štetnih agenasa. U 

prethodnim delovima (treem i etvrtom) su opisani mehanizmi kojima specifini limfociti 

prepoznaju i reaguju na strane antigene (prepoznavanje i faza aktivacije adaptivnog imunog 

odgovora). Poglavlja koja pripadaju ovom delu skripte su posveena efektornim mehanizmima koji 

se aktiviraju tokom imunog odgovora i njihovom medjusobnom kordinisanom delovanju u odbrani 

organizma. 

U poglavlju 5.1. se opisuju citokini, solubilni posrednici i urodjene i adaptivne imunosti. Poglavlje 

5.2. se odnosi na efektorne mehanizme urodjenog imunog odgovora i ranu odbranu organizma 

uperenu protiv štetnih agenasa. U poglavlju 5.3. se opisuju efektorni mehanizmi imunog odgovora 

posredovanog elijama i to T-limfocitima i makrofagima koji funkcionišu kao odbrambeni 

mehanizmi protiv intraelijskih (intracelularnih) mikroba. Poglavlje 5.4. prikazuje efektorne 

mehanizme humoralnog imuniteta, odnosno imuniteta posredovanog antitelima ukljuujui i 

sistem komplementa, koji omoguavaju odbranu protiv vanelijskih mikroba. 

113

5.1. CITOKINI 

Generalno posmatrano, citokini su peptidi ili polipeptidi koji su produkt sekretorne aktivnosti 

jedne elije a mogu da utiu na rast i aktivnost drugih elija. To je familija proteina koje sekretuju 

elije urodjenog i adaptivnog imuniteta i koji posreduju veliki broj funkcija ovih elija, pa time i 

efektornih funkcija urodjenog i steenog imunog odgovora. Jedna vrsta elija može sekretovati 

razliite citokine, ali razliite elije mogu sekretovati isti tip citokina, a i jedan tip citokina može 

delovati na spektar razliitih elija. Citokini se sintetišu kao odgovor na inflamatorne ili antigene 

stimuluse i obino deluju lokalno, u autokrinom i/ili parakrinom maniru vezujui se za svoje 

receptore na ciljnim elijama. Neki citokini mogu biti produkovani u dovoljnoj koliini da cirkulišu 

i ispoljavaju endokrine efekte. Na veliki broj elija citokini deluju kao faktori rasta. Razliiti 

citokini stimulišu raznolike odgovore elija ukljuene u imunitetu i inflamaciji. U aktivacionoj fazi 

adaptivnog imunog odgovora citokini stimulišu rast i diferencijaciju limfocita a u efektornoj fazi 

urodjenog i adaptivnog imuniteta oni aktiviraju razliite efektorne elije i stimulušu ih da 

eliminišu antigene. U klinikoj medicini citokini su važni kao terapeutski agensi i kao ciljne 

molekule za specifine antagoniste u velikom broju imunih i inflamatornih bolesti. 

Nomenklatura citokina se esto bazira na njihovim elijskim izvorima. Citokini koje produkuju 

mononuklearni fagociti nazivaju se monokini, dok se oni koje produkuju limfociti zovu limfokini. 

Sa razvojem anti-citokinskih antitela i proba postalo je jasno da isti protein može biti sintetizovan 

i od strane limfocita i monocita, a i raznih drugih tkivnih elija, ukljuujui endotelijalne elije i 

neke epitelijalne elije. S obzirom na to da je najvei broj citokina produkovan od strane leukocita 

(makrofaga i T elija) i da oni ispoljavaju efekat na druge leukocite oni se nazivaju i interleukini. 

Ovaj termin nije sasvim precizan zbog toga što postoji veliki broj citokina sekretovan od strane 

limfocita i koji deluju na limfocite a ne zovu se interleukini (jer je njihovo otkrie prethodilo 

imenu), i obrnuto, mnogi citokini se zovu interleukini a niti su produkti leukocita, niti pak na njih 

deluju. Ovaj termin je ipak koristan zbog toga što se novi citokini, nakon molekularne 

karakterizacije, oznaavaju kao interleukin (IL) broj (npr. IL-1, IL-2 i dr.). U ovoj skripti se koristi 

termin citokini bez restrikcije u pogledu na elijski izvor ili biološku aktivnost date molekule. 

114

5.1.1. Osnovne karakteristike citokina 

Citokini su polipeptidi koji se produkuju kao odgovor na mikroorganizme i druge antigene i koji 

su posrednici i regulišu imuni i inflamatorni odgovor (Slika 5.1.). Iako su strukturno razliiti, neke 

osnovne karakteristike su im zajednike (Slika 5.2.): 

Citokini se sekretuju 

veoma brzo i taj proces je 

samo-limitirajui. Citokini se 

ne deponuju u eliji kao 

molekule spremne da obave 

svoju funkciju, nego je njihova 

sinteza inicirana novog genskom 

transkripcijom a kao posledica 

aktivacije elije. Ova transkri- 

pciona aktivacija je prolazna i 

informacione RNK koje kodiraju 

veinu citokina su nestabilne, te 

je i sinteza citokina takodje 

transientna. 

Slika 5.1. Uloga citokina u odbrani 

organizma. 

Produkcija nekih citokina može dodatno biti kontrolisana procesovanjem RNK, kao i post- 

transkripcionim mehanizmima, kao što su proteolitiko oslobadjanje aktivnog produkta-peptida 

od inaktivne prekusorske molekule. Jednom sintetisani, citokini se veoma brzo sekretuju i to u 

znaajnoj koliini, što rezultira veoma burnim otpuštanjem kada je potrebno. 

Efekti citokina su esto plejotropni i redundantni (Slika 5.2.). Plejotropizam 

predstavlja sposobnost jednog citokina da deluje na razliite elije, što omoguava datom citokinu 

da bude medijator u razliitim biološkim efektima. Bez obzira na ovu osobinu, terapeutska 

primena citokina je ograniena zbog toga što se esto pri administraciji citokina u željene svrhe, 

javljaju brojni neželjeni sporedni efekti. Redundancija je sposobnost veeg broja citokina da 

ispolje istu funkciju. Kod ove osobine efekat mutacije jednog gena ili citotokinskih antagonista ne 

mora imati funkcionalne posledice jer funkcija „inhibisanog“ citokina može biti kompenzovana 

nekim drugim. 

115

Citokini esto utiu na sintezu i aktivaciju drugih citokina. Sposobnost jednog 

citokina da stimuliše produkciju drugih vodi ka kaskadi u kojoj drugi ili trei u kaskadnom nizu 

mogu da posreduju biološku aktivnost prvog. Dva citokina mogu ispoljavati antagonistiki, ili 

aditivni ili pak sinergistiki (vei od oekivanog) efekat jedan prema drugom (Slika 5.2.). 

Citokini mogu delovati 

lokalno ili sistemski. Veina 

citokina ispoljava svoju biološku 

aktivnost u blizini mesta sopstvene 

produkcije, ili na samu eliju koja 

ih je sekretovala (autokrina 

aktivnost) ili na elije u okolini 

(parakrina aktivnost). Ukoliko se 

produkuju u veoj koliini citokini 

mogu da ulaze u cirkulaciju i da 

deluju na mestima udaljenim od 

mesta njihove produkcije. 

Slika 5.2. Osnovne karakteristike citokina. 

plejotropizam- jedan citokin ima multiple efekte na 

razliite elijske tipove; redundancija- razliiti citokini 

imaju isti ili slian efekat; sinergizam-dva ili vise 

citokina imaju aditivne effekte; antagonizam- jedan 

citokin inhibira dejstvo drugog 

Citokini ispoljavaju svoj 

efekat vezivanjem za specifine 

membranske receptore na ciljnim 

elijama. Receptori za citokine 

esto vezuju svoje ligande sa velikim 

afinitetom (Kd u opsegu od 10 -10 do 10 -12 M). Ova osobina omoguava da veoma male koliine 

citokina „okupiraju“ receptore u dovoljnoj meri da izazovu biološki efekat. Veliki broj elija 

ekspresuje veoma nizak nivo citokinskih receptora (u nizu od 100 do 1000 receptora po eliji), ali 

je ovaj broj adektvatan da indukuje odgovor upravo zbog velikog afiniteta receptora prema 

ligandu. 

Spoljašnji signali regulišu ekspresiju citokinskih recptora, a time i odgovor elija na 

citokine. Poznato je da stimulacija T ili B limfocita antigenima dovodi do poveane ekspresije 

116

citokinskih receptora. Zbog ove osobine tokom imunog odgovora antigen-specifini limfociti 

dominiraju u pogledu odgovora na sekretovane citokine. Ovo je jedan od mehanizama kojima se 

održava specifinost imunog sistema iako citokini sami po sebi nisu antigen specifini. Ekspresija 

citokinskih receptora je regulisana i samim citokinima, ukljuujui i to da isti citokin koji se 

vezuje za receptor, istovremeno dozvoljava i stimulaciju pozitivne amplifikacije ili negativne 

povratne sprege. 

elijski odgovor na najvei broj citokina je sadržan u ekspresiji gena u ciljnoj eliji, 

što rezultuje ekspresijom nove funkcije, a nekada i proliferacijom ciljne elije. Veina 

promena u ekspresiji gena indukovana citokinima rezultira diferencijacijom T i B limfocita i 

aktivacijom efektornih elija, kao što su makrofagi. Izuzetak od pravila da citokini funkionišu tako 

što menjaju obrazac ekspresije gena su hemokini koji prouzrokuju rapidnu migraciju elija, kao i 

citokin koji se zove faktor nekroze tumora (engl. Tumor Necrosis Factor – TNF) i koji indukuje 

apoptozu aktiviranjem elijskihe enzima, bez nove genske transkripcije ili sinteze proteina. 

5.1.1.1. Funkcionalne kategorije citokina 

Prema svojoj osnovnoj biološkoj aktivnosti citokini su klasifikovani u tri funkcionalne kategorije. 

(1) Medijatori i regulatori urodjenog imuniteta se produkuju uglavnom od strane 

mononuklearnih fagocita, a kao odgovor na infektivne agense. Bakterijski produkti kao što su 

lipopolisaharidi (LPS) i viralni produkti kao što je dvostruka RNK direktno stimulišu makrofage da 

sekretuju citokine kao deo urodjene otpornosti. Isti citokini mogu takodje biti produkovani i 

sekretovani i od strane makrofaga koji su aktivirani antigen-stimulišuim T elijama, te su tako 

deo adaptivnog elijama-posredovanog imuniteta. 

(2) Medijatori i regulatori adaptivnog imuniteta se produkuju uglavnom od strane T limfocita, 

a kao odgovor na specifino prepoznavanje stranih antigena. Neki citokini T elija funkcionišu 

primarno u regulaciji rasta i dfierencijacije razliitih limfocitnih populacije, te tako igraju važnu 

ulogu u aktivacionoj fazi T elijama-posredovanog imunog odgovora. Drugi citokini poreklom od T 

elija regrutiraju, aktiviraju i regulišu specijalizovane efektorne elije kao što su: mononuklearni 

fagociti, neutrofili i eozinofili, u efektornoj fazi adaptivnog imunog odgovora. 

(3) Stimulatori hematopoeze se produkuju od strane stromalnih elija kosne srži, leukocita i 

drugih elija, a stimulišu rast i diferencijaciju nezrelih leukocita. 

Generalno, citokini i urodjenog i adaptivnog imuniteta su produkti razliitih elijskih populacija, a 

svoj ekfekat ispoljavaju na razliite ciljne elije. I pored toga, ove raznovrsnosti nisu apsolutne 

zbog toga što neki od citokina može biti produkovan i tokom urodjenog i adaptivnog imunog 

117

odgovora, a biološka aktivnost razliitih citokina koji se produkuju tokom ovih odgovora može se 

medjusobno „preklapati“. 

Tabela 5.1. Citokini i njihove funkcije 

CITOKIN O P I S 

Interferon alfa (IFN) Spreava replikaciju virusa i inhibiše elijski rast; sekretuju ga elije inficirane virusima 

Interferon beta (IFN) Spreava replikaciju virusa, inhibiše elijski rast, smanjuje ekspresiju MHC I i MHC II; sekretuju ga fibroblasti 

inficirani virusima 

Interferon gama (IFN) Obuhvata oko 20 razliitih proteina koji aktiviraju makrofage i prirodne elije ubice, stimulišu steeni imunitet 

poveavajui ekspresiju MHC I i MHC II i spreavajui replikaciju virusa; sekretuju ih T elije pomonice, 

citotoksine T elije i elije ubice. 

Interleukin–1 (IL-1) Kostimulacija B i T elija, pospešuje produkciju prostaglandina i razvijanje inflamatornih procesa, delujui na 

hipotalamus dovodi do nastanka groznice (pirogeno dejstvo); sekretuju ga makrofagi, B elije i fibroblasti 

Interleukin-2 (IL-2) Kostimulacija B i T elija, aktivacija makrofaga i elija ubica; sekretuju ga T elije pomonice 

Interleukin-4 (IL-4) Aktivira B elije i uestvuje u alergijskim reakcijama, što rezultuje produkcijom imunoglobulina E (IgE); sekretuju ga 

T elije pomonice 

Interleukin-5 (IL-5) Stimuliše eozinofilne granulocite i tako uestvuje u odgovoru na prisustvo parazita; sekretuju ga T elije pomonice 

Interleukin-8 (IL-8) Kao hemotaksini faktor privlai neutrofilne i bazofilne granulocite i pospešuje inflamatorne procese; sekretuju ga 

makrofagi 

Interleukin-10 (IL-10) Inhibiše sekreciju interferona gama i interleukina; sekretuju ga supresorske T elije 

Limfotoksin Ubija ciljne elije; sekretuju ga citotoksine T elije 

Perforin Dovodi do formiranja pukotine u membrani ciljne elije, što rezultira liziranjem elije; sekretuju ga citotoksine T 

elije 

Faktor nekroze tumora 

(Tumor necrosis factor -TNF) Aktivira makrofage i pospešuje razvijanje groznice (pirogeno dejstvo); sekretuju ga makrofagi 

5.1.1.2. Citokinski receptori i signaling 

Citokini svoj efekat ispoljavaju vezujui se sa velikim afinitetom za svoje receptore koji pripadaju 

odredjenim strukturnim familijama. Aktivacija receptora stimuliše specijalizovane signalne puteve 

kao što je npr. JAK/STAT signalni put (Janus tirozin Kinaze u citoplazmi koje fosforilišu STAT- 

engl. Signal Transducer and Activator of Transcription). 

Svi citokinski receptori se sastoje od jednog ili više transmembranskih proteina iji 

ekstracelularni deo je odgovoran za vezivanje citokina, a citoplazmatski deo je odgovoran za 

inciranje signalnih puteva. Ovo su tipini putevi signalne transdukcije koji se aktiviraju ligand- 

indukovanom aktivacijom receptora, približavajui citoplazmatske delove jedne ili više receptornih 

118

molekula u procesu analognom signalingu preko T i B receptora (pogledati ranije u delovima o 

aktivaciji T i B limfocita). 

Najrasprostranjenija klasifikacija citokinskih receptora zasniva se na strukturalnoj homologiji 

ekstracelularnih citokin-vezujuih domena. Prema ovoj klasifikaciji citokinski receptori su 

podeljeni u pet familija (Slika 5.3A.). 

Tip I citokinski receptori (hemopoetinski receptori), sadrže jednu ili više kopija 

domena sa dve konzervisane cisteinske rezdue i membransku proksimalnu sekvencu triptofan- 

serin-X-triptofan-serin (WSXWS), gde X predstavlja bilo koju amino kiselinu. Ovi receptori vezuju 

citokine koji nose 4 lanca -heliksa. Konzervirana struktura receptora je deo koji veže citokine sa 

4 lanca -heliksa, dok se specifinost prema svakom tipu citokina determiniše amino kiselinskim 

ostacima koji se razlikuju od jednog do drugog receptora. Ovi receptori sadrže unikatni lanac 

ligand-vezujueg domena i jedan ili više tzv. signal-tansducing lanaca (deo molekule receptora 

odgovoran za transdukciju/prenos signala) koji je esto isti kod receptora za razliite citokine 

(Slika 5.3A). 

Tip II citokinski receptori su slini tip I receptorima u organizaciji ekstracelularnih 

domena sa konze- 

rvisanim cisteinima, 

ali ne sadrže WSXWS. 

Ovi receptori imaju 

jedan ligand vezujui 

polipeptidni lanac i 

jedan lanac za 

signalnu transdu- 

kciju. 

Slika 5.3. Strukture 

citokinskih receptora. 

A – Receptori za razliite citokine 

klasifikovani su u familije na osnovu 

konzervisane strukture ekstracelularnog 

domena (WSXWS: triptofan 

-serin-X-triptofan-serin); B - Razliiti 

citokinski receptori izgraeni su od 

specifinog ligand-vezujueg lanca 

koji se nekovalentno asocira sa 

signalnom subjedinicom koja je 

zajednika za receptore razliitih 

citokina. 

119

Citokinski receptori koji pripadaju Ig superfamiliji imaju ekstracelularni 

imunoglobulinski (Ig) domen. Ovi receptori vezuju raznolike tipove citokina ime se aktiviraju 

razliiti mehanizmi signalne transdukcije. 

TNF receptori pripadaju familiji receptora (u kojoj neki lanovi nisu citokini) sa 

ekstracelularnim domenima bogatim cisteinima. Vezivanje liganda uslovljava da receptor aktivira 

intracelularne proteine sa kojima je asociran, a koji indukuju apoptozu i/ili stimulišu ekspresiju. 

GPCR (engl. G-Protein Coupled Receptors) ili receptori koji -heliksom sedam puta 

prolaze/presecaju (engl. seven-transmembrane -helical receptors) elijsku membranu se još 

nazivaju i serpentinski receptori izbog toga što njihov transmembranski domen ima oblik zmije i 

sedam puta prolazi napred, nazad od spoljašnje do unutrašnje strane membrane i obratno. Naziv 

GPCR potie od toga što njihov signalni put ukljuuje vezivanje GTP-vezujuih proteina tzv. G- 

proteina. Genom sisara kodira veliki broj ovakvih receptora koji su ukljueni u prenošenju signala 

iz elijskog okruženja. U imunom sistemu pripadnici ove klase receptora posreduju brze i prolazne 

(tranzijentne) odgovore na citokine iz familije hemokina. 

Citokinski receptori takodje mogu biti grupisani prema putevima signalne transdukcije koje 

aktiviraju (Tabela 5.2.). Ovakvo grupisanje esto korelira sa strukturnom homologijim u 

citoplazmatskom domenu signalnog lanca receptora. Drugim reima, lanovi familije definisani 

prema ekstracelularnom domenu, aktiviraju sline puteve transdukcije signala u eliji. 

PUTEVI SIGNALNE 

TRANSDUKCIJE 

Tabela 5.2. Mehanizmi signalne transdukcije citokinskih receptora 

CITOKINSKI RECEPTOR KOJI 

KORISTI DATI SIGNALNI PUT SIGNALNI MEHANIZAM 

JAK/STAT put Tip I i tip II citokinskih receptora JAK-posredovana fosforilacija i aktivacija STAT transkripcionih faktora 

Signaling TNF receptora 

preko TRAF 

Signaling TNF receptora 

preko tzv. »death« domena 

Tirozin kinaze povezane sa 

receptorima 

TNF familija receptora: 

TNR-RII, CD40 

TNF familija receptora: 

TNR-RI, Fas 

M-CSF receptor 

Receptor faktora stem elija (SCF) 

Vezivanje adapterskih proteina, aktivacija transkripcionih faktora 

Vezivanje adapterskih proteina, aktvacija kaspaze 

Unutrašnja aktivnost tirozin kinaze u receptoru 

G protein signaling Hemokinski receptori 

GTP zamena i disocijacija G:GTP od G, G:GTP aktivira razliite 

elijske enzime, ali i neke druge proteine 


120

5.1.2. Citokini koji posreduju i regulišu urodjeni imunitet 

Veoma važna komponeneta ranog/poetnog urodjenog imunog odgovora na viruse i bakterije je 

sekrecija citokina koji posreduju u mnogobrojnim funkcijama urodjenog imuniteta (prirodne 

otpornosti organizma). Aktivirani makrofagi produkuju citokine koji posreduju u urodjenim 

mehanizmima otpornosti: TNF i IL-1 (medijatori akutne inflamatorne reakcije); hemokini 

(privlae leukocite do inflamatorne zone); IL-12 stimuliše produkciju IFN- koji aktivira makrofage 

te time ima udela u mehanizmima kako urodjenog, tako i adaptivnog imunog odgovora.; tip I IFN 

ima antiviralno dejsvo; IL-10 inhibitor makrofaga. Ove efektorne funkcije citokina u prirodnom 

imunom odgovoru ispoljavaju se prema razliitim klasama mirkroorganizama. 

Tabela 5.3. Citokini urodjenog imuniteta 

CITOKIN VELIINA GLAVNI ELIJSKI IZVOR GLAVNE CILJNE ELIJE i BIOLOŠKI EFEKTI 

TNF 17 kDa; 51-kDa 

homotrimer 

IL-1 

17 kDa zrela forma 

33-kDa prekursor 

Makrofage, T elije 

Makrofage, endotelijalne elije, 

neke epitelijalne elije 

Hemokini 8-12 kDa Makrofage, endotelijalne elije, T 

elije, fibroblasti, trombociti 

IL-12 Heterodimer od: 

35-kDa+40-kDa 

Tip I IFNs: 

IFN- IFN- 

IFN-: 15-21 kDa 

IFN-: 20-25 kDa 

IL-10 Homodimer od 

30-40 kDa 

Endotelijalne elije: aktivacija (inflamacija; koagulacija) 

Neutrofili: aktivacija 

Hipotalamus: groznica 

Jetra: sinteza proteina akutne-faze 

Mišii i masno tkivo: katabolizam 

Mnogi elijski tipovi: apoptoza 

Endotelijalne elije: aktivacija (inflamacija; koagulacija) 

Hipotalamus: groznica 

Jetra: sinteza proteina kutne-faze 

Leukociti: hemotaksija; aktivacija; migracija u tkiva 

Makrofage, dendritske elije T elije: diferencijacija TH1 elija 

NK elije i T elije: sinteza IFN-; poveanje citolitike aktivnosti 

IFN-: makrofage 

IFN-: fibroblasti 

Makrofage, T elije 

(uglavnom TH2) 

IL-6 19-26 kDa Makrofage, endotelijalne elije, 

T elije 

Sve elije: doprinose antiviralnom stanju; poveanje ekspresije MHC I 

Makrofage, dendritske elije: inhibicija produkcije IL-12 

i ekpresija kostimulatora i MHC II 

Jetra: sinteza proteina kutne-faze 

B elije: proliferacija efektornih elija koje produkuju antitela 

IL-15 13 kDa Makrofage, druge elije NK elije: proliferacija; T elije: proliferacija memorijskih CD8 + elia 

IL-18 17 kDa Makrofage NK elije i T elije: sinteza IFN-; 


121

5.1.2.1. Faktor nekroze tumora (engl. Tumor Necrosis Factor – TNF) 

TNF je glavni medijator akutnog inflamatornog odgovora na gram-negativne bakterije i 

druge infektivne mikroorganizme i odgovoran je za mnoge sistemske komplikacije u ozbiljnim 

infekcijama (TNF se još naziva TNF- iz istorijskih razloga, da bi se razlikovao od blisko povezanog 

TNF- ili limfotoksina). TNF je prvobitno identifikovan i nazvan kao supstanca prisutna u 

serumu životinja tretiranih bakterijskim endotoksinom, lipopolisaharidom (LPS), koji prouzrokuje 

nekrozu tumora u in vivo uslovima, a što je zapravo posledica patoloških komplikacija usled 

velikih koncentracija TNF. Najvei elijski izvor TNF su aktivirani mononuklearni fagociti, iako 

i antigenom-stimulisani T limfociti, NK elije i mastociti takodje mogu da sekretuju ovaj proteini. 

Najsnažniji stimulus koji poveava produkciju TNF od strane makrofaga je LPS, a najvea 

koliina TNF može biti produkovana u infekciji gram-negativnim bakterijama koje sekretuju LPS. 

IFN- sekretovan iz T elija i NK elija, stimuliše sintezu TNF od strane LPS-stimulisanih 

makrofaga. 

Postoje dva razliita TNF 

receptora koja se razlikuju po veliini 

molekula: 55 kDa je tip I TNF receptor 

(TNF-RI) ili p55 receptor, dok je 75 

kDa tzv. tip II TNF receptor (TNF-RII) 

ili p75 receptor. Afinitet ovih 

receptora za TNF je neobino mali, ali 

su prisutni na membrani skoro svih 

ispitivanih elija. TNF receptori su 

lanovi velike familije proteina, od 

kojih su mnogi ukljueni u imunom i 

infalmantornom odgovoru. Aktivacija 

TNF receptora može da stimuliše 

ekspresiju gena (Slika 5.4A) i/ili da 

indukuje apoptozu (Slika 5.4B). 

Slika 5.4. Signalna transdukcija preko TNF receptora. 

TNF-R1 može stimulisati ekspresiju gena (A) ili indukovari 

apoptozu (B). Oba razliita efekta idu preko proteina adaptera 

(TRADD, TRAF, RIP) koji vode do ekspresije gena ili preko 

adaptera FADD koji vodi eliju do apoptoze. Aktivacijom TNF 

receptora dolazi do indukcije gena koji kodiraju medijatore 

inflamacije, kao i gena koji kodiraju antiapoptotine proteine. 

122

Biološki efekti TNF. Glavna fiziološka funkcija TNF je da stimuliše „regrutovanje“ i 

„dopremanje“ neutrofila i monocita do mesta infekcije i da aktivira ove elije da iskorene 

mikroorganizme (Slika 5.5.). TNF posreduje ove efekte preko stimulacije aktivnosti vaskularnih 

endotelijalnih elija i leukocita. TNF prouzrokuje da vaskularne endotelijalne elije ekspresuju 

adhezione molekule i time ine površinu endotela adhezivnom za leukocite, inicijalno samo za 

neutrofile, a kasnije i za monocite i limfocite. Najvažniji adhezioni molekuli za pomenute elije su 

selektini i ligandi za integrine. TNF stimuliše endotelijalne elije i makrofage da sekretuju 

hemokine koji poveavaju afinitet leukocitnih integrina za njihove ligande, a i indukuje 

hemotaksiju leukocita i njihovo „regrutovanje“ do mesta infekcije. TNF stimuliše mikorobicidnu 

aktivnost neutrofila i makrofaga, a u in vitro uslovima indukuje apoptozu. U ozbiljnim 

infekcijama TNF se produkuje u ogromnim koliinama i prouzrokuje sistemske klinike i 

5.1.2.2. Interleukin-1 (IL-1) 

patološke abnormalnosti (preko hipota- 

lamusa indukuje groznicu te se naziva 

endogeni pirogen; u jetri poveava sintezu 

serumskih proteina kao što su serum 

amiloid A protein i fibrinogen, a koji su 

ukljueni u akutnoj-fazi odgovora na 

inflamatorne stimuluse; prouzrokuje 

intravaskularnu trombozu; velike 

koncentracije cirkulišueg TNF inhibišu 

kontrakcije miokarda i tonus vaskularnih 

glatkih mišia, kao i pad koncentracije 

glukoze u krvi do niova nepodobnog za 

život; itd). 

Slika 5.5. Biološki efekti TNF. 

Pri niskoj koncentraciji TNF deluje na leukocite i endotelijum tako što 

indukuje akutnu inflamaciju. Kako koncentracija raste TNF posreduje 

u sistemskim efektima inflamacije. Pri visokim koncentracijama TNF 

izaziva patološke abnormalnosti i septiki šok. 

Glavna funkcija IL-1 je, slino kao i TNF, posredovanje u inflamatornom odgovoru 

organizma na infekciju i druge inflamatorne stimuluse. Ovaj citokin, zajedno sa TNF funkcioniše 

u urodjenom imunitetu i inflamaciji. 

123

Glavni intraelijski izvor IL-1 su, kao i za TNF aktivirani mononuklearni fagociti. Za 

razliku od TNF i neke druge elije (makrofagi, neutrofili, epitelijalne elije-keratinociti i 

endotelijalne elije) mogu da produkuju IL-1. Produkcija IL-1 je stimulisana od strane LPS i 

TNF. Postoje dve forme IL-1: IL-1 i IL-1 sa manje od 35% medjusobne homologije, ali se vezuju 

za iste receptore na površini membrane elija. Oba se sintetišu od prekursora (33-kDa), a 

sekretuju kao zrele forme proteina (17 kDa). 

Okarakterisane su dve vrste membranskih receptora za IL-1 i obe su lanovi Ig 

superfamilije. Tip I receptor je ekspresovan u skoro svim elijskim tipovima i on je glavni 

receptor preko koga IL-1 posreduje odgovore. Tip II receptor je ekspresovan na membrani B 

elija, ali njegova ekspresija može biti indukovana i u drugim elijama. Vezvanje IL-1 za tip I 

receptor vodi ka aktivaciji kinaze koja se zove „sa IL-1 receptorom-asocirana kinaza“ (engl. IL-1 

Receptor Associated Kinase - IRAK) i konano aktivaciji NF-kapaB i AP-1 transkripcionih faktora 

(Slika 5.4.). 

Biološki efekti IL-1 su vrlo slini kao i TNF i zavise od koliine produkovanog citokina. 

Sekretovan u malim koncentracijama IL-1 funkcioniše kao medijator lokalne inflamacije i 

aktivira endotelijalne elije da poveaju ekpresiju površinskih molekula (ligandi za integrine) koji 

posreduju u adheziji leukocita. Sekretovan u veim koliinama IL-1 ulazi u cirkulaciju i 

prouzrokuje endokrine efekte. Sistemski IL-1 slino kao TNF prouzrokuje groznicu, indukuje 

sintezu proteina akutne-faze, itd. Slinost izmedjue efekata IL-1 i TNF je iznenadjujua s obzirom 

da su ovi citokini i njihovi receptori strukturalno veoma razliiti. Prihvatljivo objašnjenje za sline 

biološke efekte je da oba citokina vezujui se za svoje receptore aktiviraju sline puteve signalne 

transdukcije i iste transkripcione faktore (Slika 5.4.). 

5.1.2.3. Hemokini 

Hemokini su velika familija strukturalno homologih citokina koji stimulišu kretanje 

leukocita i regulišu migraciju leukocita iz krvi u tkiva. Ime hemokini je zapravo skraenica od 

„hemotaksini citokini“. Neki hemokini mogu biti produkovani od strane razliitih elija kao 

odgovor na inflamatorne stimuluse i imati ulogu u regrutovanju leukocita do mesta infekcije. 

Drugi hemokini se produkuju u normalnim, fiziološkim uslovima u razliitim tkivima i regrutuju 

leukocite (uglavnom limfocite) do datih tkiva i u odsustvu inflamacije. 

Svi hemokini su polipeptidi (8- do 12-kDa) koji sadrže dve internalne disulfidne petlje. 

Identifikovano je oko 50 razliitih hemokina, a verovatno ih ima još mnogo više. Na osnovu broja i 

lokacije N-terminalnih cisteinskih rezidua (ostataka) izvršena je klasifikacija hemokina u familije. 

Dve najvee subfamilije su: CC (cisteinske rezidue su povezane) i CXC (cisteinske rezidue su 

124

odvojene jednom amino kiselinom). U inflamaciji, hemokini CXC familije deluju uglavnom na 

neutrofile, dok CC hemokini deluju na monocite, limfocite i eozinofile. Mali broj hemokina ima 

jedan cistein (C familija) ili dva cisteina razdvojena sa tri amino kiseline (CX3C). 

Hemokini ukljueni u inflamatornu reakciju se produkuju od strane leukocita, a kao 

odgovor na spoljašnje stimuluse. Hemokini koji regulišu elijsko kretanje/“elijski saobraaj“ 

(engl. cell traffick) kroz tkiva se produkuju konstitutivno u elijama datih tkiva. Hemokine CC i 

CXC subfamilija produkuju leukociti, kao i nekoliko tipova tkivnih elija (endotelijalne elije, 

epitelijalne elije i fibroblasti). U mnogim od ovih elija sekrecija hemokina je indukovana 

mikroorganizmima i inflamatornim citokinima (uglavnom TNF i IL-1). Nekoliko CC hemokina je 

produkovano od strane antigenima-stimulisanih T elija, te na taj nain ovi citokini predstavljaju 

vezu izmedju adaptivnog imuniteta i regrutovanja inflamatornih leukocita. Neki hemokini se 

produkuju konstitutivno (bez ikakvog inflamatornog stimusa) u limfoidnim organima i oni su 

ukljueni u regulaciju fiziološkog kretanja/“saobraaja“ limfocita kroz organe. 

Identifikovano je skoro deset odvojenih i razliitih receptora za CC hemokine (CCR1 do 

CCR10) i šest za CXC hemokine (CXCR1 do CXCR6), a smatra se da lista receptora nije 

kompletna. Hemokinski receptori su ekspresovani na leukocitima, a posebno je velika 

raznovrsnost ovih receptora na T elijama. Receptori ispoljavaju preklapanje u specifinosti prema 

citokinima, a obrazac elijske ekspresije receptora determiniše koji tip elija e odgovoriti na koji 

hemokin, a time i kakav e biti biološki efekat. Svi hemokinski receptori imaju karakteristinu 

strukturu sa sedam-transmembranskih -heliks domena (GPCR). 

Biološki efekat hemokina. Hemokini su otkriveni na osnovu njihove sposobnosti da budu 

hemoatraktanti leukocita, ali se danas zna da oni obavljaju veliki broj važnih funkcija u imunom 

sistemu, kao i u drugim sistemima u organizmu. Hemokini regrutuju odbrambene elije 

organizma domaina do mesta infekcije; regulišu kretanje limfocita i drugih leukocita kroz 

periferna limfatina tkiva; ukljueni su u razvoj razliitih ne limfatinih organa ( „knock-out“ 

miševi za CXCR4 receptor ispoljavaju fatalan poremeaj u razvoju srca i cerebeluma) itd. 


IL-12 je glavni medijator ranog urodjenog imunog odgovora na intracelularne 

mikroorganizme, ali i kljuni podstreka/inducer elijama-posredovanog imuniteta tj. adaptivnog 

imunog odgovora na date mikroorganizme. 

IL-12 postoji kao heterodimer od 35-kDa (p35) i 40-kDa (p40) subjedinica povezanih 

disulfidnim mostom. Glavni izvor IL-12 su aktivirani mononuklearni fagociti i dendritske elije. 

Mnoge elije sintetišu p35 subjedinicu, ali jedino pomenute APC produkuju komponentu p40, te 

125

time i biološki aktivnu heterodimernu molekulu IL-12. Produkcija ovog citokina je indukovana 

tokom urodjenog imunog odgovora, a kao odgovor na stimulaciju mikroorganizmima, ukljuujui i 

LPS, infekciju intracelularnim bakterijama, kao i virusnu infekciju. Takodje, antigenima- 

stimulisane T elije pomonice indukuju produkciju IL-12 iz makrofaga i dendritskih elija, 

uglavnom preko CD40 liganda koji interaguje sa CD40 na makrofagima i dendritskim elijama. 

Receptor za IL-12 je je hetero-dimer sastavljen od 1 i 2 subjedinice. Oba lanca su 

neophodna za veliki afinitet prema citokinu, a 2 je ukljuen u signaling. Ovaj receptor prenosi 

signal preko JAK/STAT puta. U ovom signalnom putu vezivanje citokina za receptor aktivira 

tirozin kinaze koja su 

asocirane sa receptorom i 

zovu se Janus kinaze (engl. 

JAnus Kinases – JAKs), što 

konano vodi ka aktivaciji 

transkripcionih faktora koji 

se zovu signal transduceri i 

aktivatori transkripcije 

(Signal Transducers and 

Activators of Transcription – 

STATs). Mnogi citokini 

koriste ovaj put da indukuju 

odgovore u ciljnim elijama, 

a razliiti citokini aktiviraju 

razliite kombinacije JAKs i 

STATs (Slika 5.6.). 

Slika 5.6. Transdukcija signala od IL-12 

aktiviranog receptora preko JAK/STAT 

signalnog puta. 

Vezivanje citokina za receptor vodi aktivaciji JAK 

i fosforilaciji receptora koji vezuje STAT. JAK 

fosforiliše STAT, dolazi do dimerizacije i 

migracije STAT u nukleus koji aktivira 

transkripciju gena. 

Biološki efekti IL-12. Ovaj citokin je neophodan za indukovanje niza odgovora koji ukljuuju 

makrofage, NK elije i T limfocite, a koji kao rezultat imaju iskorenjivanje intraelijskih 

mikroorganizama ili antigena (Slika 5.7.). IL-12 stimuliše NK elije i T limfocite da produkuju 

126

IFN-. Makrofagi produkuju IL-12 kao odgovor na mnoge mikroorganizme. Sekretovani IL-12 

stimuliše NL elije i T elije da produkuju IFN- koji onda aktivira makrofage da ubiju fagocitirani 

5.1.2.5. Tip I interferoni (IFNs) 

mikroorganizam (Slika 5.7.). Prema 

tome, urodjeni imunitet je posredovan 

citokinima po navedenom sledu 

reakcija: mikroorganizamodgovor 

makrofagaIL-12IFN-aktivacija 

makrofaga uništavanje mikroorga- 

nizama. IL-12 stimuliše diferenci- 

jaciju CD4 + pomonih T limfocita u 

IFN- produkujue TH1 elije. Takodje, 

pojaava citolitiku funkciju aktivi- 

ranih NK elija i CD8 + citolitikih T 

limfocita (CTLs). IL-12 je veoma važna 

spona izmedju urodjenog i adaptivnog 

imuniteta jer se produkuje tokom rane 

reakcije urodjenog imuniteta na 

intracelularne mikroorganizama, a 

stimuliše adaptivni imuni odgovor koji 

štiti organizam domaina od tih datih 

mikroorganizama. 

Slika 5.7. Biološki efekti i uloga IL-12. 

IL-12 produkuju makrofagi i dendritske elije koje 

odgovaraju na mikrobe i na signale T elija. IL-12 deluje 

na T limfocite i elije prirodne ubice i stimuliše ih na 

citotoksinu aktivnost kao i da produkuju INF-. 

Tip I interferoni posreduju u ranom odgovoru urodjenog imunog sistema na viralne 

infekcije. Interferone tipa jedan ine dve razliite grupe proteina: IFN- i IFN-. IFN- predstavlja 

zapravo familiju od 20 strukturalno slinih polipeptida od kojih je svaki kodiran odvojenim 

genom. Osnovni izvor IFN- su mononuklearni fagociti, a IFN- se ponekada naziva leukocitni 

interferon. IFN- je jedan protein koga produkuju razne elije, ukljuujui i fibroblaste, pa se 

nekada naziva fibroblastni interferon. Najvei stimulus za sintezu interferona tipa I je viralna 

127

infekcija, a posebno dvostruki lanac RNK koga produkuju virusi tokom njihove replikacije u 

inficiranoj eliji. Ovaj fenomen se esto koristi u eksperimentalne svrhe sa sintetikim dvostrukim 

lancem RNK koji mimikrira signal produkovan tokom viralne infekcije. Takodje, antigenima- 

aktivirane T elije stimulišu mononuklearne fagocite da sintetišu interferone tipa I. 

Iako su IFN- i IFN- strukturalno razliiti oni se vezuju za isti receptor na površini 

membrane elija i indukuju sline biološke odgovore. Receptor za interferon tip I je heterodimer 

sastavljen od dva polipeptida slinih struktura (oba lanca pripadaju citokinskim receptorima 

tip II), pri emu jedan vezuje citokin, a drugi prenosi signal preko JAK/STAT signalnog puta. 

Biološki efekti interferona tip I su usmereni u pogledu zaštite organizma od viralnih 

infekcija i stimulaciji elijama-posredovanog imuniteta protiv mikroorganizama (Slika 5.8.). 

Ovi interferoni inhibišu viralnu replikaciju tako što produkuju paletu enzima (npr. 2',5' 

oligoadenilat sintetaza) koji remete transkripciju viralne RNK ili DNK i viralnu replikaciju. 

Antiviralni efekat interferona tip I je primarno parakrini efekat u kojem virusima-inficirana elija 

sekretuje interferone tipa I u cilju zaštite susednih elija koje još uvek nisu inficirane. Za eliju 

koja je odgovorila na interferone tipa I i rezistentna je na viralnu infekciju se kaže da je u 

„antiviralnom stanju“. Interferoni tipa I 

sekretovani od strane inficirane elije 

mogu takodje, u autokrinom maniru, 

inhibisati viralnu replikaciju u samoj 

eliji koja ih je produkovala. Interferoni 

tipa I poveavaju ekspresiju klase I 

MHC molekula; stimulišu razvoj TH1 

elija; u in vitro uslovima inhibišu 

proliferaciju nekih elija, ukljuujui i 

limfocite; itd. Prema tome, glavna 

aktivnost funkcije interferona tipa I je 

usmerena ka radikalnom iskorenjivanju 

viralne infekcije. Knock-out miševi kojima 

nedostaje receptor za interferone tipa I su 

veoma podložni viralnim infekcijama. 

Slika 5.8. Biološki efekti interferona tipa I. 

Produkuju ih makrofagi i elije zaražene virusom. Inhibiraju 

virusnu infekciju i poveavaju aktivnost citotiksinih T limfocita 

(CTL) protiv virusom zaraženih elija. 

IFN- se primenjuje u klinici kao anti- 

128

viralni agens u specifinim formama hepaitisa, dok se IFN- koristi u terapiji multiple skleroze, ali 

mehanizam kojim on postiže ovaj veoma koristan efekat nije poznat. 


Ovaj citokin je inhibitor aktivacije makrofaga i dendritskih elije, te je zbog toga 

ukljuen u kontrolu reakcija i mehanizama urodjenog imuniteta, ali i elijama-posredovanog 

adaptivnog imunog odgovora. IL-10 ima 4--helinu globularnu domensku strukturu i vezuje se 

za tip II citokinski receptor. Produkuje se uglavnom od strane aktiviranih makrofaga, a zato što 

imhibiše funkciju makrofaga koji su ga sintetisali lep je primer negativne povratne sprege u 

imunom sistemu. Nije jasno pokazano da li razliiti stimulusi mogu da deluju na makrofage i 

indukuju produkciju regulatornih citokina kao što je IL-10 i efektornih citokina kao što su TNF i 

IL-12, ili isti stimulusi uslovljavaju produkciju svih ovih citokina, ali razliitom kinetikom. T 

limfociti takodje produkuju IL-10, a on je takodje sekretovan i od strane nekih nelimfatinih 

tipova elija (npr. keratinocita). 

Biološki efekti IL-10 su rezultat njegove sposobnosti da inhibiše mnoge funkcije 

aktiviranih makrofaga. Kao što je ranije napomenuto, makrofagi odgovaraju na mikroorganizme 

sekrecijom citokina i ekspresijom kostimulatora koji pojaavaju aktivaciju T elija i elijama- 

posredovani imuni odgovor. IL-10 deluje na aktivirane makrofage u smislu terminacije odgovora 

i iniciranja povratka u stanje mirovanja nakon što je infekcija iskorenjena. IL-10 inhibiše 

produkciju IL-12 preko aktivacije makrofaga i dendritskih elija. S obzirom da je IL-12 najvažniji 

stimulator sekrecije INF- i pojaiva i urodjenog i elijama-posredovanog imunog odgovora 

uperenog protiv intracelularnih antigena, IL-10 funkcioniše tako što inhibiše sve ove reakcije, 

delujui kao inhibitor IL-12 (tako je i otkriven). IL-10 inhibiše ekspresiju kostimulatora i klase 

II MHC molekula na makrofagama i dendritskim elijama i zbog ove funkcije se koristi u 

inhibiciji aktivacije T elija i elijama-posredovanih imunih reakcija. Interesantno je da Epstein- 

Barr virus sadrži gen homolog humanom IL-10 i da viralni IL-10 ispoljava iste aktivnosti kao 

prirodni citokin. Ovo saznanje je otvorilo intrigantnu mogunost da je tokom evolucije virusa 

sticanje IL-10 gena dalo virusu mogunost da inhibiše imunitet domaina, a time i savlada 

prepreke i preživi u elijama inficiranog organizma. 

5.1.2.7. Drugi citokini urodjenog imuniteta 

Pored prethodno navedenih, itava plejada drugih citokina, ija funkcija još uvek nije 

precizno definisana uetvuje u mehanizmima koje urodjeni imuni sistem koristi da bi se odbranio 

od štenih agenasa, a neki od njih uestvuju i u adaptivnom imunom odgovoru. 

129

IL-6 stimuliše sintezu proteina akutne-faze u urodjenom imunitetu te doprinosi 

sitemskom efektu inflamacije tzv. odgvoru akutne-faze (engl. acute-phase response); zajedno sa 

kolonija-stimulirajuim faktorima (engl. Colony Stimulating Factors - CSFs) stimuliše produkciju 

neutrofila od progenitornih elija kosne srži; u adaptivnom imunitetu stimuliše rast B 

limfocita; itd. IL-15 stimuliše proliferaciju NK elija; deluje kao faktor rasta i preživljavanja T 

elija, a posebno dugo-živeih memorijskih CD8 + elija. IL-18 je strukturalno homolog IL-1 i 

prenosi signal preko slinih receptor-asociranih kinaza (IRAK), ali ima razliite funkcije. IL-18 

stimuliše NK elije i T elije da produkuju IFN- i deluje sinergistiki sa IL-12 u pogledu ovog 

efekta. Zbog toga je on inducer elijama-posredovanog imuniteta, posebno u kombinaciji sa IL-12. 

Neki od citokina (IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 i IL-26) su identifikovani po sekvenci koja je 

homologa familiji IL-10 slinih citokina. Smatra se da oni regulišu inflamatornu reakciju u 

tkivma, ali specifine fiziološke funkcije nisu precizno definisane. IL-23 i IL-27 su po strukturi 

slini IL-12 i kao IL-12 stimulišu produkciju IFN- od strane NK elija i T elija. Neka istraživanja 

pokazuju da je IL-12 veoma važan za fiziološku funkciju odbrane uperene protiv intracelularnih 

mikroorganizama, dok je IL-23 više važan u TH1-posredovanoj inflamatornoj reakciji. 

5.1.2.8. Uloga citokina u urodjenom imunitetu i inflamaciji 

S obzirom da su u ranijem tekstu pojedinano opisani citokini urodjenog imuniteta, korisno je 

integrisati ove informacije i razmotriti kako i u kolikoj meri pomenuti citokini doprinose 

reakcijama urodjenog imunog odgovora uperenog protiv antigena. Razliiti citokini igraju kljune 

uloge u urodjenom imunitetu prema razliitima klasama mikroorganizama. Citokini koji posre- 

duju u urodjenom imunom odgovoru su 

sekretovani uglavnom od strane aktiviranih 

makrofaga. TNF i IL-1 su medijatori akutne 

inflamacione reakcije na mikrobe; hemo- 

kini regrutuju leukocite na mesto inflama- 

cije; IL-12 stimuliše produkciju IFN-; tip I 

interferoni su antiviralni citokini i IL-10 je 

inhibitor makrofaga. 

Slika 5.9. Uloga citokina u urodjenom imunitetu. 

LPS deluje na makrofage tako što indukuje sekreciju brojnih citokina, 

(TNF, IL-1, IL-2, TNF i IL-1) koji stimulišu akutnu inflamaciju delujui na 

endotelijalne elije i leukocite. IL-12 stimuliše produkciju IFN-. U serumu 

se mogu odreivati TNF, IL-1, IL-12 i IFN- . Antagonisti TNF, IL-12 i IFN- 

smanjuju patološke komplikacije sepse, a opada i smrtnost vezana za 

septini šok. 

130

Citokin koji se u najveoj koliini produkuje iz aktiviranih makrofaga, a kao reakcija na 

razliite mikroorganizme, odgovoran je za prirodu odgovora urodjenog imuniteta prema 

mikroorganizmu koji je prouzrokovao aktivaciju makrofaga. 

5.1.3. Citokini koji posreduju i regulišu adaptivni imunitet 

Citokini posreduju u proliferaciji i diferencijaciji limfocita nakon prepoznavanja antigena u 

aktivacionoj fazi adaptivnog imunog odgovora i posreduju u aktivaciji specijalizovanih 

efektornih elija u efektornoj fazi adaptivnog imunog odgovora. Produkcija citokina je glavni 

odgovor T limfocita na prepoznavanje antigena. Izlaganje razliitim tipovima antigena može 

indukovati diferencijaciju CD4 + pomonih T elija u razliite efektorne populacije kao što su TH1 i 

TH2, koje produkuju razliite setove citokina i obezbedjuju razliite funkcije (Tabela 5.4.) 

Tabela 5.4. Citokini adaptivnog imuniteta 

CITOKIN VELIINA GLAVNI EL. IZVOR GLAVNE CILJNE ELIJE i BIOLOŠKI EFEKTI 

IL-2 14-17 kDa T elije 

IL-4 18 kDa 

IL-5 45-50 kDa od 

20-kDa subjed. 

IFN- 

TGF- 

LT 

50 kDa glikozilisani 

homodimer od 

21- 24- kDa subj. 

25 kDa 

homodimer od 

12.5- kDa subjed. 

21-24 kDa heterotrimer 

Ili vezan sa LT2 

CD4 + T elije (TH2) 

Mastocite 

T elije: proliferacija; poveana sinteza citokina; potencirana Fas-ind. apoptoza 

NK elije: proliferacija; aktivacija 

B elije: proliferacija; sinteza antitela (in vitro) 

B elije: »isotype swiching« u IgE; T elije: difrencijacija TH2; proliferacija 

Makrofage: inhibicija IFN--posredovane aktivacije; 

Mastocite: proliferacija (in vitro) 

CD4 + T elije (TH2) Eozinofili: aktivacija; poveana produkcija B 

elije: proliferacija; produkcija IgA 

T elije 

(TH1, CD8 + T elije) 

NK elije 

T elije 

makrofage 

drugi tipovi elija 

Makrofage: aktivacija (poveanje mikrobicidne funkcije) 

B elije: »isotype swiching« u opsoniz. i komplemenom-fiksiranim IgG subklas. 

T elije: TH1 diferencijacija 

Neke druge elije: poveavaju ekspresiju MHC I i MHC II; poveavaju 

procesovanje i prezentaciju T elijama 

T elije: inhibicija proliferacije i efektorne funkcije 

B elije: inhibicija proliferacije; produkcija IgA 

Makrofage: inhibicija 

T elije 

(uglavnom TH2 Regrutovanje i aktivacije neutrofila 

Limfoidna organogeneza 

IL-13 15 kDa CD4 + T elije (TH2) B elije: »isotype swiching« u Ig E; Epitelijalne elije: poveanje produkcije 

mukusa; Makrofage: inhibicija 


131


IL-2 je faktor rasta za antigenima-stimulisane T limfocite i odgovoran je za klonalnu 

ekspanziju T elija. Zbog ove osobine se nakon otkrivanja zvao faktor rasta T elija. Ovaj citokin 

u najveoj meri produkuju T elije, a deluje uglavnom na elije koje su ga produkovale tj. kao 

autokrini faktor rasta. 

IL-2 je glikoprotein u formi globularnog proteina koji sadrži 4--heliksa i prototip je 

citokina koji u svojoj strukturi imaju 4--heliksa a interaguju sa citokinskim receptorima tip 

II. Ekspresija funkcionalnih receptora je pojaana stimulacijom sa antigenom (Slika 5.10.). Stoga 

su T elije koje prepoznaju antigen one koje prve proliferišu kao odgovor na produkciju IL-2 tokom 

adaptivnog imunog odgovora. Vezivanje IL-2 za njegov receptor rezultuje aktiviranjem velikog 

broja puteva transdu- 

kcije signala, ukljuu- 

jui JAK/STAT (ugla- 

vnom JAK1 i JAK3 

aktiviraju STAT5) koji 

je unikatni za citokine, 

ali i fosfatidil-inozitol- 

3 kinazu i Ras-MAP 

signalne puteve koji se 

aktiviraju velikim bro- 

jem receptora. 

Slika 5.10. Regulacija ekspresije 

IL-2 receptora. 

Naivni T limfociti ekpresuju IL-2R 

kompleks koji ima umereni afinitet 

prema IL-2. Aktivacija T elija 

antigenom, kostimulatori, kao i IL-2 sam 

po sebi indukuju ekspresiju vee 

koliine IL-2R lanca i formiranju IL- 

2R kompleksa velikog afiniteta. 

Biološki efekti IL-2 se, pored stimulacije rasta i klonalne ekspanzije T elija, ogledaju u 

nekoliko veoma važnih uloga u adaptivnom imunom odgovoru (Slika 5.11.). IL-2, produkovan kao 

odgovor na prepoznavanje antigena od strane T elija, je odgovoran za proliferaciju antigen- 

specifinih elija. Izlaganje T elija IL-2 dovodi do veoma brzog porasta u koncentraciji ciklina 

koji su asocirani i aktiviraju razliite ciklin-zavisne kinase, što konano dovodi do fosforilacije 

proteina kao što su Rb koji stimuliše tranziciju od G1 do S faze u elijskom ciklusu. Pored toga, 

132

IL-2 stimuliše proliferaciju i diferencijaciju drugih elija imunog sistema: stimuliše rast NK 

elija, i pojaava njihovu citolitiku funkciju i stimuliše nastajanje tzv. limfokinima-aktiviranih 


ubilakih elija (engl. Limphokine- 

Activated Killer cells – LAK cells ). IL- 

2 ima funkciju „terminatora“ imu- 

nog odgovora preko stimulacije 

razvoja i funkcije regulatornih T 

elija i potenciranja apoptoze T 

elija preko Fas signalnog puta. 

Slika 5.11. Biološki efekti IL-2. 

IL-2 stimuliše proliferaciju i diferencijaciju T i B limfocita i NK 

elija. IL-2 takoe funkcioniše kao inhibitor imunog odgovora 

(protiv sopstvenih antigena) promovišui Fas-posredovanu 

apoptozu T elija i stimulišui aktivnost regulatornih T elija 

(ovde nije prikazano). 

IL-4 je glavni stimulus za produkciju IgE antitela i za razvoj TH2 elija od naivnih 

CD4 pomonih T elija. IL-4 je „zaštitni znak“ i obeležje TH2 elija i funkcioniše i kao citokin koji 

indukuje razvoj ovih elija (inducer), ali i kao posrednik u njihovom efektu (efektor). Glavni izvor 

IL-4 su CD4 + T limfociti iz podgrupe TH2, kao i aktivirani mastociti i bazofili. 

IL-4 je prototip citokina koji u svojoj strukturi imaju 4--heliksa, te i pripada familiji 

citokina sa 4--helikalnom strukturom. IL-4 receptor pripada familiji tip I citokinskih 

receptora. Struktura IL-4 receptora limfatinih elija sadrži citokin-vezujui lanac i asociran 

je sa c lancem zajednikim za sve citokinske receptore. IL/4 receptor transdukuje signal preko 

JAK/STAT puta (JAK3 ili4/STAT6), kao i preko signalnih puteva koji ukljuuju supstrat koji je 

odgovoran za insulin (engl. Insulin Responsible Supstrate - IRS) IRS-2. IL-4 je jedini citokin koji 

aktivira STAT6 protein koji aktivira transkripciju gena odgovornih za mnoge efekte IL-4 kao što 

su diferencijacija TH2 elija, kao i produkcija IgE. Aktivacija IRS-2 signalnog puta je odgovorna 

za IL-4 indukovanu proliferaciju elija. U nelimfatinim elijama lanac IL-4 receptora nije 

asociran sa c lancem, nego sa signalnim lancom koji je takodje komponeneta receptora za IL-13. 

Biološki efekti IL-4 ukljuuju stimulaciju IgE i mastocitima/bazofilima posredovane 

reakcije, kao i supresija reakcija zavisnih od makrofaga (Slika 5.12.). IL-4 je glavni citokin koji u B 

limfocitima stimuliše „premeštanje“ tj. „class switching“ teškog Ig lanca u IgE izotip (videti tekst u 

prethodnim poglavljima). IgE antitela imaju ulogu u eozinofilima-posredovanoj odbrani uperenoj 

protiv infekcija helmintima i artropodama. IgE je takodje glavni medijator alergijskih reakcija, a 

133

produkcija IL-4 je veoma važna za razvoj alergija. IL-4 stimuliše razvoj TH2 elija od naivnih 

CD4 + T elija i funkcioniše kao autokrini faktor rasta za razliite TH2 elije, te je tako 


odgovoran za indukcijiu i klonsku 

ekspanziju ove podgrupe T elija. 

IL-4 antagonizira efekat IFN- u 

pogledu aktivacije makrofaga, pa 

time zapravo inhibiše elijama- 

posredovane reakcije. 

Slika 5.12. Biološki efekti IL-4. 

IL-4 stimuliše B elije na tzv. „isotype class switching“ u 

neke imunoglobulinske klase (npr. IgE); IL-4 stimuliše 

diferencijaciju naivnih T elija u TH2; IL-4 inhibiše IFN- 

indukovanu aktivaciju makrofaga; IL-4 je faktor rasta 

mastocita, a posebno u kombinaciji sa IL-3. 

IL-5 je aktivator eozinofila i služi kao link/veza izmedju aktivacije T elija i eozinofilne 

inflamacije. Glavni izvor ovog citokina su elije TH2 podgrupe CD4 + T elija i aktivirani mastociti. 

IL-5 je homodimer, a svaka od subjedinica sadrži 4--helikalni domen. IL-5 receptor je tip 

I citokinskog receptora. Ovaj receptor asocira sa 150-kDa signal-transdukcionom subjedinicom 

koju imaju i IL-3 i GM-CSF, a ponekad se zove uobiajeni/jednaki lanac. IL-5 signaling je 

posredovan JAK/STAT signalnim putem. 

Glavni biološki efekti IL-5 su da stimuliše razvoj i diferencijaciju eozinofila i da aktivira 

zrele/maturirane eozinofile. Aktivirani eozinofili imaju sposobnost uništavanja helminata. 

Eozinofili ekspresuju Fc receptore koji su specifini za IgE antitela i veoma su sposobni da vežu 

IgE-obložene mikrobe i helminte. Prema tome, dva glavna citokina TH2 elija, IL-4 i IL-5 

funkcionišu po narednom sledu dogadjaja: IL-4 stimuliše rodukciju IgE koji opsonizuje helminte i 

vezuje eoznofile, dok IL-5 aktivira eoznofile da unište parazita. Knock-out miševi kojima nedostaje 

gen za IL-5 imaju deficit eozinofilnog odgovora i veoma su podložni infekcijama sa helmintima. IL- 

5 stimuše proliferaciju B elija i produkciju IgA (tako je prvi put identifikovan). 

5.1.3.4. Interferon- (IFN-) 

IFN- je glavni citokin koji aktivira makrofage i ima kritinu i veoma važnu ulogu i u 

urodjenom i u adaptivnom elijama-posredovanom imunitetu. IFN- se još naziva imuni ili tip II 

IFN. Poseduje neku antiviralnu aktivnost, ali nije potentan antiviralni interferon, te funkcioniše 

134

uglavnom kao efektorni citokin imunog odgovora. Produkuju ga NK elije, CD4 + TH1 elije i CD8 + 

T elije i obeležje je TH1 podgrupe pomonih T elija. 

IFN- je homodimerni protein. Njegov receptor (tip II familija citokinskih receptora) se 

sastoji od dva strukturno homologa polipeptida od kojih jedan veže citokine, a drugi participira u 

signalingu. Vezivanje citokina aktivira STAT1 koji onda stimuliše transkripciju „IFN--responsive“ 

gena (ukljuujui i gene koji kodiraju MHC molekule i B7 kostimulatore), enzima koji sintetišu 

mikrobicidalne supstance (azot oksid) i citokine (p40 subjedinica IL-12). Razliiti „IFN-- 

responsive“ geni se aktivraju ili direktno STAT1 proteinom ili indirektno STAT1-indukovanom 

aktivacijom druga dva transkripciona faktora (engl. INF response factor-1; class II transactivator). 

STAT1 knock-out miševi su apsolutno nesenzitivni na delovanje IFN-. 

Biološki efekti IFN- su veoma važni u elijama-posredovanom imunitetu uperenom 

protiv intracelularnih antigena (Slika 5.13.). IFN- je tzv. makrofaga-aktivirajui citokin što daje 

objašnjenje naina kojim T limfociti i NK elije aktiviraju makrofage u cilju uništavanja fagocitiranog 

mikroorganizma. IFN- pojaava mikrobicidnu funkcju makrofaga stimulacijom sinteze reaktivnih 

kiseoninih intermedijera/radikala i 

azot oksida. Ovaj efekat se ostvaruje 

aktivacijom transkripcije gena koji 

kodiraju enzime neophodne za 

stvaranje reaktivnih kiseoninih 

intermedijera (npr. oksidaza fago- 

cita) i reaktivnih azotnih interme- 

dijera (npr. inducibilna azot oksid 

sintaza). Ovi reaktivni molekuli se 

produkuju u lizozomima i oni uni- 

štavaju mikroorganizme koji se 

nalaze u sklopu fagozoma (detaljnije 

o ovom efektornom mehanizmu u na- 

rednom poglavlju). 

Slika 5.13. Biološki efekti IFN- 

IFN- aktivira fagocite i APC i indukuje B elije koje 

oslobaaju odreene izotipove Ig (koji esto vezuju 

komplement i Fc receptore na fagocitima i razlikuju se 

od izotipova indukovanih putem IL-4). TH1-indukujui 

efekat IL-4 može biti indirektan, posredovan poveanom 

produkcijom IL-12 i ekspresijom receptora. 

135

IFN- stimuliše ekspresiju klase II MHC molekula i kostimulatora APCs. IFN- potpomaže 

diferencijaciju naivnih CD4 + T elija u TH1 i inhibiše proliferaciju TH2 elija. Deo efekta na 

indukciju TH1 elija je posredovan indirektno, aktiviranjem mononuklearnih fagocita da 

produkuju IL-12 koji je glavni induktorni citokin TH1 elija. IFN- deluje na B elije i stimuliše 

„switching“ (prebacivanje) u odredjene IgG subklase (IgG2a kod miševa) i inhibiše „switching“ 

u IL-4 zavisne tipove kao što su IgE i IgG1. IFN- aktivira neutrofile i stimuliše citolitiku 

aktivnost NK elija. Sumirani efekat aktivnosti IFN- je da stimuliše makrofagima-bogato 

obskrbljenu inflamatornu reakciju istovremeno inhibišui IgE-zavisnu eozinofilima-bogatu 

rekciju. Knock-out miševi kojima nedostaje IFN- ili njegov receptor su veoma podložni 

infekcijama prouzokovanim intracelularnim mikroorganizmima (npr. mikobakterija) zbog defekcije 

u aktivaciji makrofaga. 

5.1.3.5. Faktor transformacije rasta (engl. Transforming Growth Factor-TGF-) 

Glavni efekat TGF- u humanom imunom sistemu je da inhibiše proliferaciju i 

aktivaciju limofocita i drugih leukocita. Ovaj citokin je otkriven kao tumorski produkt koji 

promoviše preživljavanje elija u poluvrstim medijumima za kultivisanje. Postoji zapravo familija 

blisko povezanih molekula koji su kodirani razliitim genima a naješe se imenuju kao TGF-, 

TGF-i TGF-. elije imunog sistema (antigenima-stimulisane T elije; LPS-aktivirani 

mononuklearni fagociti i dr.) sintetišu uglvanom TGF-. 

TGF- je homodimer koji se sintetiše kao prekursor i aktivira proteolitikim „cepanjem“. 

TGF- receptori su polipeptidi (tip I i tip II) velikog afiniteta za ovaj citokin, a singnaling je vezan 

za serin/treonin kinazni domen, što na kraju rezultira fosforilacijom tzv. SMAD 

transkripcionih faktora (SMADa). 

Biološki efekti TGF- ukljuuju inhibiciju proliferacije i diferencijacije T elija i 

aktivaciju makrofaga; stimulaciju produkcije IgA antitela koja su važna za mukozni imunitet 

i ublažavanje efekta proinflamatornih citokina na neutrofile i eozinofile. TGF- ispoljava fiziološke 

promene i na elije koje ne pripadaju imunom sistemu inhibišui ili stimulišui njihov rast i 

proliferaciju. Ponekada ak u in vitro uslovima može da stimuliše ili inhibiše rast iste elijske 

linije zavisno od uslova kulture i prisutnosti drugih biološki aktivnih molekula. TGF- 

prouzrokuje sintezu proteina ekstracelularnog matriksa (kolagen), matriks-modifikujuih 

enzima (matriksne metaloproteaze), kao i elijskih receptora za matriksne proteina (integrin), što 

promoviše oporavak tkiva nakon lokalne imune reakcije, te inflamatorna reakcija može biti 

kontrolisana. 

136

5.1.3.6. Drugi citokini adaptivnog imuniteta 

Pored navedenih, otkriven je i definisan znatan broj drugih citokina i njima slinih 

molekula koji imaju funkciju u adaptivnom imunitetu. 

Limfotoksin (LT) je citokin koga produkuju T limfociti, ali ponekada i druge elije. 

Strukturalno je slian (30% homologije) TNF i ima dosta slinih funkcija, te se stoga zove i TNF-. 

Skretovana forma LT (nekada se zove LT) je dimer, slino kao TNF, i vezuje se za TNF receptore. 

LT je takodje ekspresovan i kao membranski protein kod koga je jedan lanac sekretovane forme 

povezan sa dve subjedinice strukturalno-slinog membranskog proteina koji se zove LT (vezuje 

se za razliite receptore koji takodje pripadaju TNF receptrskoj familiji). LT aktivra endotelijalne 

elije i neutrofile, te je stoga medijator akutnog inflamatornog odgovora, obezbedjujui vezu 

izmedju aktivacije T elija i inflamacije. Ovaj efekat je isti kao i efekat TNF zato što se vezuju 

za iste receptore, ali je koliina cirkulišueg LT koji je produkovan od antigen-stimulisanih T elija 

mnogo manji od koliine TNF produkovanog iz LPS-stimulisanih mononuklearnih fagocita. LT je 

citokin koji obino lokalno deluje i nije medijator sistemske infekcije. Istraživanja na knock-out 

miševima su pokazala da je LT neophodan za normalan razvoj limfoidnih organa. Miševi kojima 

nedostaje membranski LT ili njegov receptor ispoljavaju brojne defekte u formiranju limfnih 

vorova, Payer-ovih ploa i bele pulpe slezine. Kod ovih životinja nije normalan razvoj zone B elija 

u limfnim organima i nema germinativnog centra u slezini. Smatra se da LT ima funkciju u 

limfoidnoj organogenezi preko produkcije hemokina koji promovišu migraciju limfocita u posebne 

delove limfnih organa. 

Interleukin-13 (IL-13) je strukturno slian IL-4, a produkuju ga TH2 CD4 + T elije i neke 

epitelijalne elije. Njegov receptor se uglavnom nalazi na nelimfoidnim elijama, kao što su 

makrofagi, a može biti aktiviran vezivanjem ili IL-13 ili IL-4. IL-13 oponaša efekte IL-4 na 

makrofage, ali ispoljava slabiji efekat na T ili B limfocite. Glavno delovanje je inhibicija aktivacije 

makrofaga antagonistikim efektom na IFN-. IL-13 stimuliše produkciju mukusa od strane 

epitelijalnih elija plua, a smatra se promoviše produkciju IgE u alergijskim reakcijama. 

Opisan je znaajan broj citokina ija fiziološka fukcija nije precizno definisana i nije 

potpuno jasno da li se sekretuju i u fiziološkim uslovima ili su posledica patološko stanja 

organizma: IL-16 (hemoatraktant eozinofila), IL-17 (stimuliše produkciju proinflamatornih 

citokina, kao što su TNF, IL-1 i hemokin); IL-25 (stimuliše produkciju IL-4, IL-5 i IL-13); 

migracije inhibišui faktor-MIF (imobiliše mononuklearne fagocite; ovo je bila prva opisna 

citokinska aktivnost, ali se pokazala veoma komplikovanom biohemijska karakterizacija citokina 

sa ovom funkcijom). 

137

5.1.3.7. Uloga citokina T elija u specijalizovanom adaptivnom imunom odgovoru 

Citokini adaptivnog imuniteta su kljuni za razvoj imunog sistema i aktivaciju efektornih elija 

koje služe u eliminaciji mikroorganizama. Veliki broj specijalnosti adptivnog imunog sistema je 

rezultat delovanja citokina. Mnogi intracelularni mikroorganizmi (virusi i bakterije) indukuju 

razvoj TH1 elija koje produkuju IFN- koji aktivira fagocite da unište mikroorganizam-okida 

odgovora/reakcije i stimuliše produkciju antitela za opsonizaciju koja olakšavaju fagocitozu. 

Suprotno, helmintski paraziti stimulišu razvoj TH2 koje produkuju IL-4 i IL-5, što dovodi do 

pojaane produkcije za parazite specifinih IgE antitela (IL-4) koja oblažu parazite, kao i 

aktivacije eozinofila (IL-5) koji vezuju IgE-opsonizovane parazite i uništavaju ih. Citokine su 

neophodni za razvoj i efikasnog adaptivnog imunog odgovora. Sumirano, citokine koji posreduju i 

regulišu funkcije adaptivnog imunog odgovora produkuju uglavnom antigen-stimulisani T 

limfociti: IL-2 (osnovni faktor rasta T limfocita); IL-4 (stimuliše produkciju IgE i razvoj TH2 elija 

pomonica od naivnih TH elija pomonica); IL-5 aktivira eozinofile; IFN- funkcioniše kao 

aktivator makrofaga; TGF- inhibiše proliferaciju T limfocita i aktivaciju leukocita. 

5.1.4. Citokini koji regulišu hematopoezu („hematopoezni“ citokini) 

Citokini su neophodni za normalnu hematopoezu u kosnoj srži i obezbedjuju kosnoj srži 

mogunost veoma preciznog i tananog naina odgovora na stimulaciju i regulaciju njene funkcije. 

Neki od ranije pomenutih citokina koji se generišu tokom urodjenog i adaptivnog imunog 

odgovora stimulišu rast i diferencijaciju progenitornih elija kosne srži, te tako imune i 

inflamatorne reakcije koje „troše“ leukocite takodje pomažu produkciju novih leukocita. Zreli 

leukociti nastaju od pluripotentne progenitorne stem elije opredeljivanjem i diferencijacijom 

prema specifinoj liniji i progresivnom ekspanzijom progenitora (Slika 5.14.). Diferencijacija i 

ekspanzija progenitornih elija kosne srži je stimulisana citokinima koji se zovu kolonija 

stimulirajui faktori (engl. Colony Stimulating Factors - CSFs) zbog sposobnosti da stumulišu 

formiranje kolonija u kulturi kosne srži. Delovanjem specifinih CSFs ove kolonije dobijaju 

karakteristike specifinih linija (polimorfonuklearni fagociti, mononuklearni fagociti, limfociti i sl.), 

te ime vezano za pojedini CSF (stem elija faktor je SCF; granulocita-monocita CSF je GM-CSF; 

granulocita CSF je G-CSF; monocita CSF je M-CSF) reflektuje tip kolonija koji se dobija njegovim 

delovanjem. Pored CSF, i interleukin-3 (IL-3) i interleukin-7 (IL-7) su citokini koji uestvuju u 

regulaciji hematopoeze. U ovoj skripti su opisani samo oni citokini koji su važni za razvoj limfocita 

138

(Tabela 5.5.), dok su citokini koji stimulišu maturaciju drugih e-lijskih linija uoblie-nih 

elemenata krvi predmet tekstova iz hematologije (osnovni pojmovi o ovome se mogu nai u tekstu 

skripte iz Uporedne fiziologije životinja; WUS Austria 2005). 

Slika 5.14. Uloga citokina u hematopoezi. 

CSF – colony-stimulating factor. 

CFU – colony-forming unit. 

139

Tabela 5.5. Citokini koji regulišu hematopoezu 

CITOKIN VELIINA GLAVNI EL. IZVOR GLAVNE CILJNE ELIJE GLAVNA POPULACIJA EL. 

KOJU INDUKUJU 

Faktor stem elija 24 kDa Stromalne eli. kos. srži Pluripotentne stem elije Sve elije 

IL-3 20-26 kDa T elije Nezreli progenitori Sve elije 

IL-7 25 kDa 

GM-CSF 18- 22 kDa 

M-CSF Dimer od: 70-90 kDa; 

40-kDa subj. 

Fibroblasti, stromalne 

elije kosne srži 

T elije, makrofagi, 

endotelijalne . fibroblasti 

Makrofagi, endotelijalne ., 

elije kosne srži, fibroblasti 

Nezreli limfoidni progenitori B i T limfociti 

Nezreli opredeljeni progenitori 

zreli/maturirani makofagi 

Opredeljeni progenitori Monociti 

Granulociti i monociti 

Aktivacija makrofaga 

G-CSF 19 kDa Makrofagi, fibroblasti, 

endotelijalne elije 

Opredeljeni progenitori Granulociti 


5.1.4.1. Faktor stem elija (c-kit ligand) 

Faktor stem elija sintetišu stromalne elije kosne srži u formi membranskog ili 

sekretornog proteina kao produkt jednog gena (engl. alternative splicing of the RNA). Faktor stem 

elija ili C-kit ligand je protein koji interaguje sa tirozin-kinaznim membranskim receptornim 

proteinom (engl. c Kit or stem cell factor receptor) koji je produkt elijskog c-kit proto-onkogena, a 

ekpresovan je na pluripotentnim stem elijama. Smatra se da je faktor stem elija neophodan i 

odgovoran da uini stem elije kosne srži dostupnim za delovanje CSFs i omogui im odgovor na 

druge CSFs, ali da sam po sebi ne prouzrokuje formiranje kolonija. 


Ovaj interleukin se još zove faktor koji stimuliše formiranje nekoliko kolonijskih linija (engl. 

multilineage colony-stimulating factor or multi-CSF). Produkt je CD4 + T elija koje deluju na 

nezrele progenitore u kosnoj srži i pomovišu ekspanziju elija koje se diferenciraju u sve zrele 

elijske tipove. U strukturi IL-3 ima 4--helikalna lanca, a receptor se sastoji od citokin-vezujue 

kompnente (tip I familija citokinskih receptora) i domena za transdukciju signala koji je isti kao i 

kod IL-5 i GM-CSF receptora (kod oveka) ili unikatni (kod miša). Signaling IL-3 receptora ide 

preko JAK/STAT puta. Pored stimulisanja razvoja veeg broja razliitih linija kolinija, IL-3 

stimuiše rast i razvoj mastocita od progenitora, a ovaj efekat je pojaan IL-4. 

140


Ovaj citokin je sekretovan od strane stromalnih elija u mnogim tkivima koja stimulišu 

preživljavanje i ekspanziju nezrelih prekursora opredeljenih u pravcu B i T limocita. Strukturalno, 

IL-7 sadrži 4--helikalna lanca, a receptor se sastoji od unikatnog IL-7 vezujueg domena 

asociranog sa c lancem koji je prvi put identifikovan kao komponeneta IL-2 receptora. Signaling 

IL-7 receptora ide preko JAK3 kinaze. Ovaj citokin je esencijalan za preživljavanje naivnih i 

memorijskih T ellija, a posebno CD4+ memorijske elije. 

5.1.4.4. Drugi hematopoezni citokini 

GM-CSF, M-CSF i G-CSF su citokini produkovani od strane aktivirnih T elija, makrofaga, 

endotelijalnih elija i elija kosne srži strome, a deluju na progenitore u cilju poveavanja 

produkcije inflamatornih leukocita. CSF faktori su identifikovani i nazvani po njihovoj sposobnosti 

da stimulišu rast kolonija leukocita u kulturi, a stimulišu i regulišu produkciju i razvoj leukocita 

u koštanoj srži (leukopoezu). Oni imaju sposobnost da stimulišu deobu elija (mitozu) ali i 

sazrevanje matinih elija. Maturirani (zreli) leukociti gube sposobnost mitoze. GM-CSF promoviše 

maturaciju progenitora u dendritske elije i monocite. G-CSF se genenriše na mestu infekcije i 

deluje kao endokrini regulator (hormon) u mobilizaciji neutrofila iz kosne srži koji bi zamenili 

one koji su potrošeni u iinflamatornoj reakciji. Zahvaljujui tehnologiji rekombinantne DNK danas 

je u klinikoj primeni nekoliko genetikim inženjeringom dizajniranih CSF (sargramostin i 

filgrastim). Rekombinantne forme GM-CSF i G-CSF se koriste u stimulaciji kosne srži nakon 

hemoterapije kancera ili transplantacije kosne srži Fascinantan aspekt hematopoeze je da je 

produkcija leukocita delom regulisana ve postojeim leukocitima. Ova forma kontrole omoguava 

da razvoj leukocita bude voma specifian i usmeravan prema potrebama organizma. Npr. ukoliko 

postoji bakterijska infekcija, citokini koji se sekretuju od strane aktivniranih leukocita uestvuju 

u sanaciji infekcije i stimulišu produkciju veeg broja neutrofila i makrofaga. Kompleksan proces 

kojim se produkcija leukocita “poklapa” sa potrebama organizma još uvek nije jasan i razjašnjen. 

Svaki od CSF-a ima predominantna dejstva, ali svi CSF-i i interleukini imaju i meusobno 

isprepletana dejstva. Dodatno, oni aktiviraju i održavaju zrele krvne elije. Interesantno je da su 

geni za mnoge od ovih faktora locirani zajedno na dugom kraku hromozoma 5, pa je mogue da su 

nastali duplikacijom predakog gena. Pored toga, interesantno je da je bazalna hematopoeza 

normalna kod miševa kojima nedostaje GM-CSF, što ukazuje da gubitak jednog faktora može biti 

nadomešten drugim, ali ne u svim funkcijama (npr. odsustvo GM-CSF dovodi do akumulacije 

surfaktanata u pluima). 

141

Interleukin-9 (IL-9) je citokin koji stimuliše rast T elijskih linija i progenitore mastocita u 

kosnoj srži. Ovaj citokin ima c subjedinicu za signaling i koristi JAK/STAT signalni put. 

Fiziološka funkcija ovog citokina nije jasno definisana. 

Interleukin-11 (IL-11) produkuju stromalne elije kosne srži. Za transdukciju signala 

koristi istu subjedinicu za signaling (gp130) kao IL-6 i JAK/STAT signalni put. Stimuliše 

megakariocitopoezu, te se koristi u klinikom tretiranju pacijenata koji boluju od trombocitne 

deficijencije nastale usled hemoterapije kancera. 

Citokini obezbedjuju široki spektar raznovrsnih funkcija koji su kljuni za odbranu od patogena, 

ali su i spona izmedju mehanizama prirodne i adaptivne otpornosti. Oni doprinose 

specijalizaciji imunog odgovora aktivacijom specifinih tipova razliitih efektornih elija. 

Pored toga, regulišu veliinu/snagu i prirodu imunog odgovora utiui na rast i diferencijaciju 

limfocita. I na kraju, citokini obezbedjuju veoma važan amplifikacioni mehanizam koji 

omoguava malom broju limfocita koji su specifini za bilo koji pojedinani, specifini antigen, 

široki spektar efektorinih mehanizama za eliminaciju antigena. 

142

5.2. EFEKTORNI MEHANIZMI URODJENOG/NESPECIFINOG IMUNOG ODGOVORA 

Urodjeni imunitet je prva odbrambena linija organizma. Svi višeelijski organizmi, ukljuujui 

biljke, beskimenjake i kimenjake poseduju urodjene mehanizme koji ih štite od 

mikroorganizama. Obzirom da su svi elementi kojima se ostvaruju ti mehanizmi ve prisutni u 

organizmu i spremni da prepoznaju stranog agensa, oznaavaju se kao prirodni, urodjeni ii 

nespecifini imunitet, odnosno urodjena otpornost. Urodjeni mehanizmi odbrane su 

filogenetski stariji i u pripravnosti su za efikasno delovanje pre bilo kakve naznake o tome da e 

homeostaza biti poremeena stranim agensom. U ovom tipu imunog odgovora reakcija organizma 

na štetni agens je uvek jednako brza i efikasna i svaki put sa jednakom efikasnošu aktiviraju 

raspoložive resurse elija i molekula iako se komponente ovog sistema nisu prethodno srele sa 

stranim agensom. Mehanizmi prirodnog imunog odgovora su usmereni relativno nespecifino 

protiv stranih agenasa, odnosno, prepoznaju, generalno, motive makromolekula koji grade 

zid bakterijskih elija i sl. (sekvencu ugljenih-hidrata koja je prisutna u zidu bakterijskih elija), 

ali ne specifine funkcionalne grupe. Razlikuju strano od sopstvenog (prisutnog u 

homeostazi), ali nikako ne razlikuju vrstu stranog agensa i ne ostavljaju nikakav memorijski 

zapis o susretu sa stranim agensom. Prirodna otpornost je znaajan odbrambeni mehanizam 

koji deluje pre no što se aktiviraju mehanizmi steenog imuniteta. S druge strane, steeni 

imunitet koristi mehanizme i prirodnog imuniteta u cilju odbrane organizma. U ovom poglavlju e 

biti opisane komponenete, specifinost i funkcije urodjenog imunog sistema. Ovaj kompleksni 

sistem odbrane ima tri veoma važne i kljune funkcije. 

(1) Urodjeni imunitet je inicijalni/poetni/prvi odgovor na mikroorganizme koji spreava 

infekciju organizma domaina i mnogo puta može da eliminiše štetni agens. 

(2) Efektorni mehanizmi urodjenog imunog sistema se esto koriste da bi se eliminisali 

mikroorganizmi i/ili antigeni i u adaptivnom imunom odgovoru. U elijama-posredovanom 

imunitetu, T limfociti produkuju citokine koji aktiviraju važne efektorne mehanizme urodjenog 

imuniteta, specifino fagocite. U humoralnom imunitetu, B limfociti produkuju antitela koja 

koriste efektorne mehanizme urodjenog imuniteta (fagocite i sistem komplementa) da bi 

eliminisali mikroorganizme i/ili antigen. 

(3) Urodjeni imunitet prema mikrobima stimuliše adaptivni imuni odgovor i može uticati na 

prirodu adaptivnog imunog odgovora inei ga optimalno efikasnim protiv razliitih tipova 

mikroorganizama. Prema tome, urodjeni imunitet ne samo da ima odbrambenu funkciju ubrzo 

nakon infekcije, nego “šalje upozorenje” da je infekcija prisutna i alarmira adaptivni imuni sistem. 

143

Neke komponenete urodjenog imunog sistema su funkcionalne sve vreme, ak i pre infekcije i one 

ukljuuju barijere za mikroorganizme i druge štetne agense koje ini površina epitela kože, 

respiratornog i digestivnog trakta. Druge komponente urodjenog imuniteta su normalno inaktivne 

(fagociti; sistem komplementa) ali se veoma brzo aktiviraju i reaguju u prisustvu štetnog agensa. 

Tabela 5.6. Poreenje prirodnog, humoralnog i elijskog imunog odgovora 

KARAKTERISTIKE PRIRODNI IMUNI ODGOVOR HUMORALNI IMUNI ODGOVOR ELIJSKI IMUNI ODGOVOR 

Primarne elije Neutrofilni, eozinofilni i bazofilni 

granulociti, mastociti, monociti i 

makrofagi 

B elije T elije 

Poreklo elija Crvena koštana srž Crvena koštana srž Crvena koštana srž 

Mesto maturacije Crvena koštana srž (neutrofilni, 

eozinofilni i bazofilni granulociti i 

monociti) i tkiva (mastociti i makrofagi) 

Crvena koštana srž Timus 

Mesto gde se 

nalaze zrele elije 

Krv, vezivno tkivo, limfatino tkivo Krv i limfatino tkivo Krv i limfatino tkivo 

Produkti primarne Histamin, kinini, komplement, 

Antitela Citokini 

sekrecije 

prostaglandini, leukotrijeni, interferon 

Primarno dejstvo Inflamatorni odgovor i fagocitoza Zaštita od ekstracelularnih Zaštita od intracelularnih antigena (virusi, 

antigena (bakterije, toksini, intracelularne bakterije i gljive) i tumora: 

paraziti, virusi) 

regulacija antitelo-posredovanog i elijskog 

imunog odgovora (T elije pomonice i 

supresorske T elije) 

Reakcije 

Nema Trenutna hipersenzitivnost Odložena hipersenzitivnost (alergija ili infekcija i 

hipersenzitizacije 

(atopija, anafilaksija, 

kontaktna hipersenzitivnost) 

(preosetljivosti) 

citotoksine reakcije, 

kompleksni imuni poremeaji) 

Urodjeni imuni odgovor, kao i adaptivni imuni odgovor, ima fazu prepoznavanja, aktivacije i 

efektronu fazu. U tekstu e biti generalno opisano kako urodjeni imuni sistem prepoznaje 

mikroorganizme, zatim e biti pomenute osnovne komponenete urodjenog imunog sistema i 

njihova funkcija u odbrani organizma. 

5.2.1. Karakteristike urodjenog imunog prepoznavanja 

Urodjeni imuni sistem ima unikatnu specifinost za produkte mikroorganizama koje se razlikuju 

od specifinosti adaptivnog imunog odgovora (Tabela 5.6; Slika 5.15). Komponenete urodjenog 

imuniteta prepoznaju strukture koje su karakteristine za patogene i koje nisu prisutne kod 

sisarskih elija. Urodjeni imuni sistem nije sposoban da prepozna nemikrobialne supstance, dok 

je adaptivni imuni sistem sposoban da prepozna mnogo širi spektar stranih agensa bez obzira da 

li su ili nisu produkti mikroorganizama. 

144

Slika 5.15. Specifinosti urodjenog i adaptivnog imuniteta 

Razliiti imuni odgovori mogu biti specifini za strukture koje su zajednike za razliite klase 

mikroorganizama (Tabela 5.7.). Ove structure ukljuuju aminokiseline koje su unikatne za 

mikrobe, kao što je RNK dvostrukog lanca (engl. double-stranded RNA - dsRNA) pronadjene kod 

virusa koji se replikuju; nemetilovana sekvenca CpG nadjena kod bakterija; specifini proteini 

karakteristini za bakterije (N-formilmetionil peptidi); kompleksi lipida i ugljenih-hidrata koje 

sintetišu iskljuivo elije mikroorganizama, ali ne i sisarske elije (LPS kod gram-negativnih 

bakterija; tehoina kiselina kod gram-pozitivnih bakterija; manozom-bogati glikoproteini). Motivi 

koji se prepoznaju na mikroorganizama od strane urodjenog imunog sistema opisani su kao 

molekularni obrazci/motivi (engl. molecular patterns), a receptori koji vezuju ove konzervisane 

strukture se nazivaju receptori za prepoznavanje obrazca/motiva (engl. pattern recognition 

receptors). Razliiti mikroogranizmi ekspresuju razliite molekularne obrazce koji bivaju 

prepoznati od strane razliitih receptora za prepoznavanje ovih obrazaca, a koje poseduju elije u 

organizmu domaina ili se nalaze u cirkulaciji. Zbog ovih specifinosti i urodjeni imuni sistem je, 

kao i adaptivni, sposoban da razlikuje sopstveno od stranog. U sluaju urodjenog imunog 

145

sistema to je samo do nivoa razlikovanja (strano) od sisarskih (sopstveno) molekula, ali zato nije 

sposoban da reaguje protiv sopstvenog, te bolje razlikuje sopstveno od stranog. 

Tabela 5.7. Primeri molekularnih obrazaca mikroorganizama i receptornog obrazca prepoznavanja urodjenog imuniteta 

MOLEKULARNI MOTIV MIKROBA IZVOR RECEPTOR URODJENOG IMUNITETA 

KOJI PREPOZNAJE OBRAZAC/MOTIV 

GLAVNI URODJENI IMUNI ODGOVOR 

dsRNA Virusi koji se replikuju Toll-like receptor? Produkcija interferona tip I iz inficirane el. 

LPS el. zid gram- negativnih bakterija Toll-like receptor/CD14 Aktivacija makrofaga 

Nemetilisani CpG nukleot. Bakterijska DNK Toll-like receptor Aktivacija makrofaga 

N-formilmetionil peptidi Bakterijski proteini N-formilmetionil Aktivacija neutrofila i makrofaga 

Manozom bogati glikani Mikrobijalni glikoprot. I glikolipidi 

1. Manozni receptor makrofaga 

2. Manoze-vezujui lektin plazme 

1. Fagocitoza 

2. Opsonizacija; aktivacija komplementa 

Fosforilholin i srodnii molekuli Membrane mikroorganizama C-reaktivni protein plazme Opsonizacija; aktivacija komplementa 

Skraenice: dsRNK - dvostruki lanac RNK; LPS- lipopolisaharidi; (preuzeto iz Abbas AK & Lichtman AH (2005): Cellular and Molecular Immunology) 

Urodjeni imuni sistem esto prepoznaje produkte mikroorganizama koji su neophodni za 

njihovo preživljavanje. Ova adaptivna karakteristika organizma domaina je veoma važna jer 

osigurava urodjenom imunom sistemu „pronalaženje“ cilja, s obzirom da mikrobi ne mogu 

odbaciti ovo svoje svojstvo jer bi ih to uništilo (npr. viralna RNK dvostrukog lanca je esencijalna za 

replikaciju nekih virusa i oni ne mogu izbei da je ekspresuju kako bi je „sakrili“ od receptora za 

njeno prepoznavanje u sklopu urodjenog imunog sistema; LPS su neophodna komponenete zida 

bakterijskih elija i esencijalna za preživljavanje, te nikako ne mogu biti odbaeni). Receptori na 

elijama urodjenog imunog sistema su kodirani funkcionalnim genima nasledjene DNK (još 

u stadijumu klice, zametka). Receptori na elijama adaptivnog imunog sistema se generišu 

rekombnacijom i rearanžiranjem somatskih gena, što daje mnogo veu mogunost kombinacija, 

raznovrsnosti i specifinosti. Procenjeno je da urodjeni imuni sistem može da prepozna oko 1000 

molekularnih obrazaca mikroba, dok je adaptivni imuni sistem sposoban da prepozna 10000 

puta više (10 7) ili ak i više razliitih antigena. Takodje, adaptivni imunitet razlikuje antigene 

razliitih mikroorganizama u okviru iste klase ili ak i jednog mikroba, dok urodjeni umunitet 

razlikuje jedino klase mikroorganizama. Stepen i intenzitet odgovora kojima urodjeni imuni 

sistem reaguje na susrete sa mikroorganizmom su uvek isti (nema imunološke memorije), dok 

adativni imuni sistem ima sposobnost pameenja i prilagodjavanja upravo zbog fenomena 

imunološke memorije. Urodjeni imuni sistem ne reaguje na sopstveno zbog specifinosti 

urodjene imunosti da razlikuju molekularne obrazce elija mikroorganizama, ali ne i sisara, a i 

146

zbog toga što elije sisara ekspresuju regulatorne molekule koje spreavaju delovanje 

mehanizama urodjene imunosti. 

5.2.2. Komponenete urodjenog imunog sistema 

Osnovne komponente urodjenog imunog odgovora kod kimenjaka su: (1) mehanike tj. fizike 

ili anatomske barijere koje onemoguavaju prodor mikroorganizama ili ih uklanjaju sa površine 

tela; (2) elije u cirkulaciji i u tkivima koje imaju sposobnost fagocitoze ili uestvuju u fagocitozi 

i/ili produkciji hemijskih medijatora koji participiraju u imunom odgovoru; (3) hemijski 

medijatori (sekretorne molekule) koje deluju direktno protiv štetnih agenasa i/ili aktiviraju 

druge mehanizme (Tabela 5.8.). 

Tabela 5.8. Komponenete urodjenog imuniteta 

KOMPONENTA GLAVNA FUNKCIJA 

Barijere 

Epitelijalni sloj Onemoguavanje ulazaka mikroorganizama 

Defenzini Uništavanje mikroorganizama 

Intraepitelijalni limfociti Uništavanje mikroorganizama 

Cirkulišue efektorne el. 

Neutrofili Rana fagocitoza i inflamatorni procesi; Uništavanje mikroorganizama 

Makrofagi Najmonija fagocitoza i uništavanje mikroorganizama; Sekrecija citokina koji stimulišu inflamaciju 

NK elije Liziranje tumorskih elija i elija inficiranih virusima; Aktiviranje makrofage 

Cirkulišui efektorni prot. 

Komplement Uništavanje mikroorganizama; Opsonizacija mikroorganizama; Aktivacija leukocita 

Lektin koji vezuje manozu (kolektin) Opsonizacija mikroorganizama; Aktivacija komplementa (lektinski put) 

C-reaktivni prot. (pentraksin) Opsonizacija mikroorganizama; Aktivacija komplementa (lektinski put) 

Faktori koagulacije Oblažu inficirano tkivo 

Citokini 

TNF, IL-1, hemokini Inflamacija 

IFN-, IFN- Rezistencija na viralne infekcije 

IFN- Aktivacija makrofaga 

IL-12, IL-18, IL-23 Stimulacija produkcije IFN- od strane NK elija i T elija 

IL-5 Proliferacija NK elija 

IL-10, TGF- Kontrola inflamacije 


Glavne efektorne elije urodjenog imuniteta su neutrofili, mononuklearni fagociti i NK elije. One 

napadaju mikroorganizme koji su prošli epitelijalnu barijeru i ušli u tkiva i/ili cirkulaciju. Svaki 

od ovih elijskih tipova ima posebnu ulogu u odgovoru na mikroorganizme. Makrofage i NK elije 

sekretuju citokine koji aktiviraju fagocite i stimulišu elijsku reakciju urodjenog imuniteta koja 

se zove inflamatorni odgovor. Inflamacija se sastoji od regrutovanja leukocita i izlaska nekoliko 

147

cirkulišuih proteina plazme na mesto infekcije, te stimulaciju/aktiviranje ovih leukocita i 

proteina da eliminišu infektivni agens. Ukoliko ovaj sistem ne uništi infektivni agens, inflamacija 

mobiliše imuni sistem i na neki nain «izoluje» mikroorganizme do momenta dok ne budu 

uništeni mehanizmima adaptivnog imunog odgovora. Ukoliko mikroorganizmi prodru u 

cirkulaciju oni bivaju „uhvaeni“ razliitim proteinima plazme (proteini sistema komplementa; 

lektin koji vezuje manozu i drugi proteini koji prepoznaju molekularne obrazce mikroorganizama). 

Inflamatorni odgovor predstavlja kompleksnu sekvencu dogadjaja koja ukljuuje 

sinhronizovano, multidirekciono delovanje efektornih elija i proteina urodjenog imunog sistema i 

njihovih produkata. Bakterije, ili ošteeno tkivo izazivaju oslobadjanje ili aktivaciju hemijskih 

medijatora (histamin, prostaglandini, leukotrieni, kinini itd.), što prouzrokuje seriju paralelnih 

efekata: 1) vazodilataciju koja poveava protok krvi i doprinosi kretanju fagocita i drugih leukocita 

do inficiranog regiona; 2) hemotaksino privlaenje fagocita koji napuštaju krv i ulaze u tkiva; 3) 

poveanje vaskularne propustljivosti koja dopušta da fibrinogen i komplement iz krvi izlaze u 

tkivo. Fibrinogen se konvertuje u fibrin, što spreava širenje infekcije formiranjem izolacionog zida 

oko inficiranog mesta. Proteini sistema komplementa dodatno pojaavaju inflamatorni odgovor i 

privlae novu koliinu fagocita. Proces oslobadjanja hemijskih medijatora i privlaenja fagocita 

traje dok se ne unište bakterije. Fagociti (uglavnom makrofagi) uklanjaju mikroorganizme i mrtvo 

tkivo, a ošteeno tkivo se obnavlja proliferacijom i remodelovanjem pod uticajem brojnih himoza i 

triptaza. Inflamacija može da bude lokalna ili sistemska. Simptomi lokalne inflamacije su 

ogranieni na specifian prostor u organizmu i ukljuuju crvenilo, oticanje, toplota, bol, gubitak 

funkcije tkiva u kome se inflamacija dogadja. Crvenilo, toplota, oticanje nastaju kao rezultat 

poveanog protoka krvi i poveanja vaskularne permeabilnosti. Bol je posledica otoka i delovanja 

hemijskih medijatora na senzorne receptore ili receptore za bol. Gubitak funkcije tkiva se javlja 

kao posledica tkivne destrukcije, otoka i bola. Sistemska inflamacija je inflamatorni odgovor koji 

zahteva vei broj podruja u organizmu. U sistemskoj inflamaciji, pored lokalnih simptoma na 

mestima inflamacije postoje i tri dodatne pojave: (1) crvena koštana srž produkuje i oslobadja 

velike koliine neutrofila koji stimulišu i pojaavaju fagocitozni odgovor; (2) pirogeni (hemijske 

materije sekretovane od strane mikroba, makrofaga, neutrofila i dr. ) stimulišu produkciju toplote 

utiui na mehanizme za regulaciju temperature u hipotalamusu tako da se konzerviše toplota i 

poveava temperatura tela (poveana temperatura i groznica promovišu aktivnost imunog sistema 

preko stimulacije fagocitoze, a inhibicije rasta nekih mikroorganizama); (3) u nekim sluajevima 

sistemske inflamacije vaskularna popustljivost je toliko pojaana da se velike koliine tenosti 

148

gube iz cirkulacije u tkiva, ime se smanjuje volumen krvi, što može prouzrokovati šok, a nekada i 

smrt. 

5.2.2.1. Epitelijalne barijere 

Intaktna epitelijalna površina formira fiziku barijeru izmedju mikroorganizama u spoljašnjem 

okruženju i organizma domaina. Uobiajena mesta na kojima mikroorganizmi ulaze u organizam 

životinja jesu koža, gastrointestinalni trakt i plua, kroz koje mogu da udju putem fizikog 

kontakta, udisanja i ingestijom. Ove dodirne površine su zaštieni epitelom koji pruža fiziku i 

hemijsku barijeru protiv infekcije. Koža i mukozne membrane uklanjaju mirkroorganizme i 

druge agense sa površine tela na nekoliko naina: 

ispiranjem oiju suznom tenošu, usne duplje 

pljuvakom, urinarnog trakta urinom. Pored toga, 

elije mukozne membrane poetnih delova 

respiratornog trakta su bogate cilijama koje svojim 

pokretima guraju strane agense u mukus i 

usmeravaju ga ka ždrelu, odakle e biti progutan. 

Kašljanje i kijanje takodje uklanja mirkoorganizme i 

druge agense iz respiratornog sistema. Pored toga, 

epitelijalne elije lue aktivne peptide koji ubijaju 

mikroorganizme, a telesne šupljine sadrže tenost 

(suzna tenost, HCl, vaginalni sekret i sl.) koja u 

svom sastavu ima razliite bakteriostatike i 

baktericidne materije. 

Slika 5.16. Funkcija epitela u urodjenom imunitetu 

Predstavlja fiziku barijeru za prolaz mikroba, produkuje antimikrobne supstance i sadrži intraepitelijalne limfocite koji ubijaju mikrobe i zaražene elije. 

Epitel produkuje peptide koji imaju prirodnu antibiotsku fukciju. Najpoznatiji su defensini, 

(cisteinima bogati peptidi od 29 do 34 aminokiseline) prisutni u koži mnogih vrsta ukljuujui i 

sisare. Ima ih takodje u granulama neutrofila. Defensini su antibiotici širokog spektra delovanja 

koji imaju sposobnost uništavanje raznovrsnog i velikog broja bakterija i gljiva. Epitel intestinuma 

sekretuje kriptocidine, potentne antimikrobijalne peptide, koji imaju sposobnost lokalne 

sterilizacije lumena intestinuma, posebno prostora izmedju intestinalnih kripti. Keratinociti 

produkuju nekoliko citokina (IL-1), te doprinose nespecifinim efektornim reakcijama, 

inflamatornom odgovoru, ali mogu biti i pomagaki hemijski medijatori ukljueni u efektorne 

mehanizme adaptivnog imunog odgovora. 

149

Epitelijalna barijera i serozne šupljine sadrže intraepitelijalne T limfocite i B-1 podgrupu B 

elija i ove elije mogu da prepoznaju i odgovore na mikroorganizme koji uestalo ulaze. 

Intraepitelijalni T limfociti su prisutni u epidermisu kože i mukoznom epitelu. Ove elije, kao i 

sve druge T elije imaju receptore za prepoznavanje antigena, te stoga pripadaju elijskoj 

populaciji adaptivnog imunog sistema. Sa druge strane, intraepitelijalne T limfociti ekspresuju 

limitirano raznolike receptore kodirane funkcionalnim genima nasledjene DNK bez velike varijacije 

u komplementarno-determinišuim regionima. Stoga, neuobiajena priroda receptora i antigena 

koje prepoznaju odvaja intraepitelijalne T limfocite u posebnu kategoriju T elija koje više lie 

efektornim elijama urodjenog nego adaptivnog imuniteta. One uestvuju u odbrani organizma 

sekrecijom citokina, aktivacijom fagocita i uništavanjem inficirane elije. Peritonealna šupljina 

sadrži populaciju B limfocita koja se zove B-1 elije. Antigeni receptori ovih elija jesu 

imunoglobulinske molekule, kao i kod drugih B limfocita, ali B-1 elije imaju limitiranu 

raznovrsnost u prepoznavanju antigena, kao i antigeni receptori intraepitelijalnih T limfocita. 

Neke B-1 elije produkuju IgM antitelo pecifino za polisaharide i lipidne antigene, kao što su 

fosforilholin i LPS karakteristini za mnoge bakterije. Interesantno je da normalne individue 

sadrže cirkulišua antitela protiv ovakvih molekularnih obrazaca bakterija (najvei broj se nalazi 

u intestinumu) bez ikakve druge naznake o infekciji. Stoga se ova antitela nazivaju prirodna 

antitela, a smatra se da su u najveoj meri produkti aktivnosti B-1 elija. Trea populacija elija 

prisutnih subepitelijalno i u seroznim šupljinama su mastociti koji raguju na mikroorganizme i 

njihove produkte sekrecijom razliitih 

hemijskih medijatora koji stimulišu 

infalmaciju. Mastociti su granulisane 

elije pronaene u delovima bogatim 

vezivnim tkivom, a naroito su brojni u 

subepitelijalnom prostoru. Na membrani 

mastociti imaju receptore za IgE i C5a i 

C3a proteine sistema komplementa. 

Receptori za IgE na elijskoj membrani 

omoguavaju proces degranulacije ako se 

kompleks antigen-IgE veže za njihovu 

površinu. 

Slika 5.17. Mastocit kao 

integrator urodjenog i 

steenog imunog odgovora, 

a i kao amplifikatori imunosti 

150

Citoplazma je bogata biološki aktivnim materija koje omoguavaju mastocitima široki spektar 

efektornih funkcija, ne samo u mehanizmima imunog odgovora nego i brojnim drugim procesima. 

Granule sadže citokine, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-16, leukotriene, prostaglandine i dr., što 

omoguava aktivaciju elija koje uestvuju u steenom imunom odgovoru. Istovremeno, ukljueni 

su u inflamatorni odgovor koji je iniciran od strane imunoglobulina IgE i IgG, kao i hemokina, 

histamina i dr. Osim efektornih funkcija u steenom imunitetu, mastociti oslobaaju TNF- kao 

odgovor na bakterijske produkte (mehanizam nezavistan od antitela) i stoga uestvuju u 

prirodnom imunom odgovoru. Njihove granule sadrže heparin i predpostavlja se da heparin ima 

ulogu u obrazovanju granula. Pored toga, granule sadrže brojne proteaze, himoze i triptaze, 

enzime koji su ukljueni u proliferaciju i remodeliranje vezivnog tkiva, kao i dopamin i serotonin. 

Sve napred navedeno omoguava mastocitima da funkcionišu kao integratori urodjenog i steenog 

imunog odgovora, a i kao amplifikatori imunosti (Slika 5.17.). 

Veoma važna osobina koju poseduju sve elije koje uestvuju u urodjenom imunom odgovoru je 

sposobnost amboidnog kretanja koja im omoguuje da dospevaju do mesta infekcije. Pored toga, 

ispoljavaju sposobnost hemotaksije, odnosno detektuju male razlike u koncentraciji 

hemotaksinih faktora. Hemotaksini faktori su sekretorni produkti mikroba koji samostalno ili 

u interakciji sa hemijskim materijama produkovanim od strane okolnih elija menjaju 

koncentracijsku homeostazu inficiranog tkiva i privlae leukocite koji ameboidnim kretanjem 

dospevaju do mesta inflamacije. Hemotaksini faktori, pored navedenih, mogu biti i proteini 

sistema komplementa, leukotrijeni, kinini, histamin i dr. 

5.2.2.2. Fagociti: Neutrofili i makrofagi 

Fagocite su elije ija je primarna funkcija da identifikuju, fagocituju i unište mikroorganizme. 

Sve fagocitne elije na svojoj membrani imaju receptore karakteristine za elije koje uestvuju u 

urodjenim-nespecifinim mehanizmima imunog odgovora. Naješi su receptori za sekvencu 

ugljenih-hidrata koja je prisutna u zidu bakterijskih elija (manozni receptor; receptor za 

lipopolisaharide-LPS; N-formil-metionil receptor; tzv. »scavenger« receptor i dr.); receptori za Fc 

fragment; IgG komplement (C3b, C5a); interferon; TNF i odredjene bakterijske komponenete. Ovi 

receptori omoguavaju interakciju fagocita sa nekim humoralnim faktorima kao što su TNF, neki 

proteini komplementa (C3b, C5a), IL-2 i dr., ime se poveava fagocitna sposobnost i funkcija. U 

fagocitne elije se ubrajaju elije koje imaju izraženu monu fagocitnu sposobnost, a to su 

polimorfonuklearni leukociti - neutrofili i mononuklearni leukociti – monociti i makrofagi. 

151

Neutrofilni polimorfonuklearni leukociti – Neutrofili. 

Neutrofili ine oko 90% granulocita u perifernoj cirkulaciji oveka. Njihov dijametar je od 12m- 

15m (u cirkulaciji). Obeležava ih prisutnost višerežnjevitog jedra (4-6 segmenata) iji su lobulusi 

spojeni hromatinom (Slika 5.18.), kao i dve vrste neutrofilnih granula: primarne ili azurofilne 

granule (lizozomi veliine 0.5 m) i sekundarne ili specifine granule. Neutrofili sadrže u svojoj 

citoplazmi i glikogen koji se razgradjuje glikolizom i heksoza-monofosfatnim putem oksidacije 

glukoze da bi se dobila energija. S obzirom na mali broj mitohondrija u ovim elijama, ciklus 

limunske kiseline je manje važan i slabije zastupljen. Sposobnost neutrofila da prežive u 

anaerobnoj sredine je velika adaptivna prednost jer im omoguava da unište bakterije i pomognu 

pri uklanjanju ostataka raspadnutih elija u slabije oksigenisanim podrujim, kao što je 

inflamatorno ili nekrotino tkivo. Proseni životni vek neutrofila u cirkulaciji je 6 sati, a u 

vezivnom tkivu 1-4 dana gde potom odumiru procesom apoptoze (programirane elijske smrti). 

Da bi se održao normalan nivo neutrofila u krvi neophodno je da se produkuje 100 biliona 

neutrofila na dan. Osnovna funkcija neutrofila je odbrambena. Ona se ostvaruje fagocitozom i 

sekrecijom specifinih biološki aktivnih materija, pa se uz monocite i makrofage, nazivaju i tzv. 

»profesionalnim fagocitima«. Cirkulišui neutrofili su inaktivni i loptastog oblika, ali nakon što 

se privrste za vrst supstrat, kao što je kolagen ekstracelularnog matriksa, ispoljavaju 

sposobnost ameboidnog kretanja. Mnogi od njih napuštaju cirkulaciju procesom dijapedeze i 

ulaze u tkiva, a odatle se preko gatrointestinalnog trakta (GIST) ekskretuju iz organizma. Ukoliko 

se cirkulišui neutrofili ne regrutuju na mesto infekcije oni ulaze u programiranu elijsku smrt i 

obino su fagocitirani od strane rezidualnih makrofaga u jetri. 

Neutrofil Monocit 

Slika 5.18. Fagocitne elije urodjenog imunog sistema 

152

Mononuklearni leukociti – Monociti - makrofagi 

Monociti nastaju u koštanoj srži iz opredeljene progenitorske elije monoblasta, opredeljene 

matine elije mijeloidne loze, koja se po svom morfološkom izgledu bitno ne razlikuje od 

mijeloblasta. Diferencijacijom monoblasta nastaje promonocit, velika elija (dijametra 18 m) sa 

bazofilnom citoplazmom i velikim, blago ugnutim jedrom. Hromatin je rastresit, a jedarca vidljiva. 

Promonociti prolazi dve elijske deobe tokom svog razvoja u monocite. Monociti u cirkulaciji imaju 

dijametar od 12m-20m, a nukleusi su im ovalni, u obliku potkovice ili bubrežasti, i obino 

smešteni ekscentrino. Hromatin je manje kondenzovan nego hromatin u limfocitima, te se zbog 

tog rastresitog hromatina jedra monocita boje svetlije od jedara velikih limfocita. Citoplazma 

monocita je bazofilna i sadrži sitne azurofilne granule (lizozome) od kojih su neke jedva vidljive 

svetlosnim mikroskopom. Te granule su rasporedjene po itavoj citpolazmi i daju joj na obojenim 

razmazima plaviasto-sivu boju. Pod elektronskim mikroskopom se uoava da jedro ima jedno ili 

dva jedarceta, a u citoplazmi se vidi dobro razvijen granulirani endoplazmatski retikulum, 

poliribozomi i mnogo malih mitohodrija. Pored toga, uoava se i dobro razvijen Goldži-jev 

kompleks u kome se kondenzuje sadržaj citoplazmatskih granula. Te granule su primarni 

lizozomi koji se u monocitima opisuju kao sitne azurofilne granule. Sve nabrojane morfološke 

karakteristike ukazuju na veliku sekretornu potenciju ovih elija. Od svih uoblienih elemenata 

krvi, monociti prvi ulaze u cirkulaciju i tu se zadržavaju oko 72 sata. Nakon toga oni odlaze u 

veliki broj tkiva u organizmu, gde postaju tkivni makrofagi i ine moni fagocitni sistem tkivnih 

makrofaga (sistem mononuklearnih makrofaga). Specifini tkivni makrofagi su Langerhans-ove 

dendritske elije kože, Kupferove elije jetre, plune alveolarne makrofage, elije mikroglije u 

mozgu, M elije u submukozi GIST-a i dr. Sistem makrofaga i njihovih cirkulišuih prekursora, 

monocita, se ranije oznaavao kao retikuloendotelni sistem, dok se danas naziva sistem tkivnih 

makrofaga. Njihov životni vek u tkivima je nepoznat, ali transplantacija koštane srži ukazuje da 

mogu živeti oko 3 meseca. Dosadašnja saznanja ukazuju na to da se ne vraaju u cirkulaciju. 

Makrofage aktiviraju limfokini osloboeni od strane T limfocita. Aktivirani makrofagi migriraju, 

kao odgovor na hemotaksne stimuluse, proždiru i ubijaju bakterije u principu slinim procesima i 

mehanizmima kojim to ine neutrofili. Makrofagi imaju sposobnost da sekretuju preko 100 

razliitih biološki aktivnih molekula, ukljuujui faktore koji utiu na limfocite i druge elije, 

prostaglandine E serije, faktore koji podstiu zgrušavanje i dr. Zahvaljujui svojoj specifinoj 

funkcionalnoj organizaciji i širokoj paleti aktivnih materija koje sekretuju, makrofagi su moni 

fagociti. Pored toga, imaju sposobnost da štetne agense koji su “nepoznati” i ne prepoznaju se od 

strane komponenti specifinog imunog sistema, obrade (procesuju) i iskažu (prezentuju) na svojoj 

površini u formi prepoznatljivoj za druge elije imunog sistema, te se zbog toga nazivaju antigen 

153

prezentujue elije (APC). Dakle, makrofagi i njihovi cirkulišui prekursori monociti imaju 

kljunu ulogu u imunom odgovoru organizma i predstavljaju sponu izmedju urodjenog (prirodnog, 

ne specifinog) i adaptivnog (steenog, specifinog) imuniteta. Efektorne funkcije makrofaga u 

prirodnom imunom odgovoru su fagocitoza, kao i produkcija hemijskih medijatore koji aktiviraju 

druge elije imunog sistema ili na neki drugi nain uestvuju u eliminaciji štetnog agensa. 

Efektorne funkcije u adaptivnom imunom odgovoru su fagocitoza mikroba i prezentacija 

mikrobnih antigena limfocitima koji se nikada pre nisu sreli sa tim antigenom. 

Migracija neutrofila na mesto infekcije, kao i pokretanje elija u fagocitozi, ukljuuju mikrotubule 

i mikrofilamente i interakciju aktina sa miozinom–I na unutrašnjoj strani elijske membrane. 

Proces dijapedeze se ostvaruje tako što se neutrofili privueni selektinima sa površine 

endotelijalnih elija vrsto vezuju za neutrofil-adhezioni molekul (pripada familiji integrinskih 

receptora) i provlae se kroz zid kapilara izmeu endotelnih elija. Ova sposobnost im omoguava 

da brže stignu do mesta gde se, kao rezultat invazije bakterija, razvija inflamatorna reakcija. Put 

neutrofila od izlaska iz cirkulacije do inficiranog mesta obezbedjuje hemotaksija, odnosno 

prisustvo bakterijskih produkata na inficiranom mestu. I ne samo to, nego postoji interakcija 

izmedju bakterijskih produkata, faktora iz plazme, kao i onih sekretovanih iz okolnih elija. Ti 

hemotaksini agensi su brojni i ukljuuju hemokine, neke komponente sistema komplementa 

(C5), leukotrijene, polipeptide poreklom iz limoficta, mastocita, bazofila, ali i mnoge druge. Sve te 

molekule u razliitim kombinacijama omoguuju uslove za privlaenje leukocita, ali i što 

efikasniju fagocitozu bakterije. Jedan od naina je opsonizacija (okruživanje, pojaano vezivanje) 

imunoglobulinima (Ig), a naroito IgG, kao i proteinima sistema komplementa (C3b). IgG se kao 

opsonin vezuje za bakterijsku eliju svojim Fab regionom (engl. antigen binding fragment – Fab), 

dok je Fc fragment slobodan i “primamljiv” za fagocite koji e se preko svog receptora za Fc (gore 

pomenuti Fcg) vezati za tako okruženu bakterijsku eliju i fagocitirati je. Dobar opsonin je i C3b 

protein sistema komplementa koji se nespecifino vezuje za strane organizme, a koga takodje 

“prepoznaju” fagocite preko svog receptora. Na taj nain, antitela (IgG) i C3b “markiraju” 

mikroorganizam za fagocitozu i destrukciju. Aktivacija receptora na elijskoj membrani neutrofila, 

preko G-proteinom posredovanog odgovora, injicira poveanje motorne aktivnosti elije, 

egzocitozu aktivnih materija i naglo poveanje preuzimanja kiseonika i produkcije 

reaktivnih kiseoninih radikala tzv. “respiratornu eksploziju” (engl. respiratory burst). 

Poveanje motorne aktivnosti e dovesti do brze ingestiji bakterija endocitozom, odnosno 

fagocitozom. Zbog širokog spektra aktivnih materija koje produkuju fagociti ispoljavaju efektorne 

funkcije i u prirodnom, ali i u adaptivnom imunom odgovoru. Kao što je napomenuto, u 

154

urodjenim odbrambenim mehanizmima uestvuju kao moni fagociti, ali i kao izvor brojnih 

aktivnih materija koje ili aktiviraju druge elije imunog sistema, ili imaju funkcije u dijapedezi, 

hemotaksiji ili nekim drugim mehanizmima kojim se olakšava eliminacija štetnog agensa. Pored 

toga, sekrecija biološki aktivnih materija i njihove funkcije imaju znaaja u efektornim reakcijama 

adaptivnih odbrambenih mehanizama. 

Funkcionalni odgovor fagocita u odbrani organizma se sastoji od pojedinanih koraka/faza: 

aktivnog regrutovanja elija do mesta infekcije; prepoznavanja mikroorganizma; fagocitoze i 

destrukcije usvojenog digeriranog miroorganizma. Pored toga, makrofagi produkuju citokine koji 

imaju veliki broj važnih uloga u urodjenom i adaptivnom imunom odgovoru. 

Regrutovanje leukocita do mesta infekcije 

Neutrofili i monociti se regrutuju (obnavljaju) iz krvi do mesta infekcije vezivanjem za adhezione 

molekule na endotelijalnim elijama i hemoatraktantima produkovanim kao odgovor na infekciju. Ovi 

leukociti normalno cirkulišu krvotokom i ne migriraju u tkiva. Njihovo regrutovanje do mesta 

infekcije je multifazni proces koji ukljuuje »lepljenje« za endotelne elije i migraciju kroz endotel 

(Slika 15.19.). Rezidentni tkivni makrofagi koji prepoznaju mikrobe sekretuju TNF, IL-1 i 

hemokine. TNF deluje na endotelijalne elije postkapilarnih venula i indukuje ekspresiju nekoliko 

adhezivnih molekula. Tokom 1-2 h endotelijalne elije poinju da ekspresuju E-selektin, dok 

leukociti ekspresuju na vrhu svojih mikroizraštaja/mikrovilusa (engl. microvilli) ugljenohidratne 

ligande za selektine koji se vezuju sa selektinima na endotelnim elijama. Ovo vezivanje je slabo i 

veoma esto je poremeeno silom protoka krvi, te se leukociti lako odvoje od endotelijalnih elija, 

a potom vežu za druge i tako se kotrljaju/rolaju po površini endotela. TNF i IL-1 takodje indukuju 

ekspresiju liganada za integrine i to uglavnom vaskularnih elija adhezioni molekul-1 (engl. 

Vascular Cell Adhesion Molecule-1 – VCAM-1; koji je ligand za VLA-4 integrin) i intracelularni 

adhezioni molekul-1(engl. Intracelular Adhesion Molecule-1 – ICAM-1; koji je ligand za LFA-1 i 

Mac-1 integrine). Leukociti ekspresuju ove integrine u stanju malog afiniteta. Istovremeno, 

hemokini koji se produkuju na mestu infekcije ulaze u cirkulaciju, vezuju se za heparin- 

glikosaminoglikane endotelijalnih elija i izlažu se u velikim koncentracijama. Ovi hemokini 

deluju na »kotrljajue« leukocite (engl. rolling leucocytes) i aktiviraju ih. Kao posledica aktivacije 

dolazi do konverzije VLA-4 i LFA-1 integrina iz stanja slabog afiniteta u stanje visokog afiniteta. 

Kombinacija idukovne ekspresije integrinskih liganada i aktivacije integrina na leukocitima 

rezultuje u stabilnom integrinima posredovanom vezivanju leukocita za endotel na mestu 

infekcije. Leukociti prestaju da se kotrljaju, njihov citoskelet se reorganizuje i oni se rasporedjuju 

155

po površini endotela. Tada hemokini deluju na adherirane leukocite i stimulišu ih da migriraju 

kroz interendotelijalni prostor (prostor izmedju elija endotela) prema »hemotaksinom« 

koncentracijskom gradijentu prema mestu infekcije. Neto rezultat svega je da se prvo 

neutrofili, a potom i monociti rapidno nakupljaju u inficiranom tkivu. Ova rekacija je 

centralna komponeneta procesa inflamacije i tipina je za mikrobijalne infekcije, ali i nekim 

neinfektivni stimulusi mogu da je iniciraju. Neutrofili i monociti dospeli u tkivo (sada se zovu 

makrofagi) prepoznaju mikroorganizme i funkcionišu u smislu iskorenjivanja infekcije. 

Prepoznavanje mikroorganizama od strane makrofaga 

Slika 5.19. Regrutovanje 

leukocita. 

Na mestu infekcjie, makrofag 

koji je fagocitirao mikroorganizam, 

produkuje citokine (TNF i 

IL-1) koji aktiviraju endotelijalne 

elije u okolini venule da 

produkuju selektine (ligande za 

integrine) i hemokine. Selektini 

posreduju slabo »sapinjanje« i 

rolanje/ valjanje leukocita u krvi 

po endotelu; integrini posreduju 

vrstu adheziju neutrofila; 

hemokini poveavaju afinitet 

neutrofila za integrine istimulišu 

migraciju elija kroz endotel do 

mesta infekcije. Cirkulišui 

neutrofili, monociti i aktivirani T 

limfociti koriste skoro istovetne 

mehanizme migracije do mesta 

infekcije 

Neutrofili i makrofagi ekspresuju površinske receoptore koji preoznaju mikrobe u krvi i 

tkivu i stimulišu fagocitozu i uništavanje mikroba. Mehanizmi za uništavanje 

mikroogranizama (mikrobicidni mehanizmi) su uglavnom odvijaju kompartmenski odvojeni u 

intraelijske formacije, lizozome i fagolizozome, kako bi elija zaštitila sebe od ošteenja. 

»Uvlaenje« ili ingestija mikroba u ove strukture je neophodno da bi se mikrobi uništili, a ingestiji 

prethodi prepoznavanje mikroba preko razliitih površinskih receptora na makrofagama. Pored 

toga, neutrofili i makrofagi ekspresuju i neke receptore koji aktiviraju elije da produkuju citokine 

i mikrobicidne supstance i receptore koji stimulišu migraciju elija do mesta infekcija. Postoji 

nekoliko klasa receptora (manozni receptori i receptori hvatai; receptori za opsonine, »tool- 

156

like«-receptori; GPCR receptori) na fagocitima (fagocitnih receptora) koji vezuju mikrobe i 

posreduju njihovu internalizaciju (Slika 5.20). 

Manozni receptori i receptori tzv. hvatai (engl. scavenger receptors). Manozni 

receptori su makrofagni lektini koji vezuju terminalne manozne i fruktozne rezidue glikoproteina 

glikolipida. Ovi šeeri su tipini molekuli elijskog zida mikroba, dok glikoproteini membrana 

elija sisara sadrže kao rezidue salicilnu kiselinu i N-acetilgalakotsamine. Na ovaj nain manozni 

receptor makrofaga prepoznaje elije mikroba i razlikuje ih od sopstvenih elija. Receptori hvatai 

su originalno definisani kao receptori koji vezuju i posreduju endocitozu oksidovanih ili 

acetilovanih partikula lipoproteina male gustine (engl. Low Density Lipoproteins) koji ne mogu 

više da interaguju sa konvencionalnim LDL receptorom. Receptori hvatai vezuju razliite 

mikrobe, kao i modifikovane LDL partikule. Neki integrini makrofaga, kao što je Mac-1 

(CD11bCD18) 

takodje mogu 

da vezuju mikro 

organizme. 

Slika 5.20. Receptori 

i odgovor fagocita. 

Neutrofili i makrofagi 

koriste veliki broj razli- 

itih receptora da prepoznaju 

mikrobe, mikrobijalne 

produkte i 

supstance koje produkuju 

elije domaina u 

infekciji. Ovi receptori 

aktiviraju elijski odgovor 

koji funkcioniše u 

smislu stimulacije inflamacije 

i iskorenjivanja 

mikroba. Prikazne su 

samo neke od klasa 

receptora. 

Receptori za opsonine promovišu fagocitozu mikroba obloženih razliitim proteinima. 

Opsonizacija predstavlja proces oblaganja mikroba u cilju fagocitoze, a supstance koje oblažu 

površinu elije mikroorganizma nazivaju se opsonini. Ove supstance mogu biti antitela, proteini 

sistema komplementa i lektini. Jedan od najefikasnijih sistema za opsonizaciju je oblaganje sa 

IgG antitelom koji se zbog toga i naziva specifian opsonin i koji se prepoznaje od strane Fcg 

receptora visokog afininiteta (FcgRI). Komponenete sistema komplementa, posebno fragmenti C3 

157

proteina komplementa, su takodje potentni opsonini zbog toga što fagociti ekspresuju receptore 

koji se zovu tipi I komplement receptori (engl. Complement Receptors I - CRI) koji prepoznaju 

produkte razgradnje C3. Veliki broj proteina plazme, ukljuujui manoze-vezujui lektin, 

fibronektin, fibrinogen, kolagen i C-reaktivni protein može da oblaže i da bude prepoznat od 

strane receptora na fagocitima. 

Toll-Like Receptori (TCRs) su homologi proteinu koji se zove Toll kod Drosofila i koji 

funkcioniše kao aktivator fagocita u odgovoru na razliite tipove i komponenete mikroba. 

Identifikovano je deset tipova sisasrskih TCRs i smatra se da je svaki tip odgovoran i 

neophodan da bi se adekvatno odgovorilo na razliite klase infektivnih patogena. Razliiti 

TCR imaju esenci- 

jalnu ulogu u e- 

ljskom odgovoru na 

razliite funkcio- 

nalne grupe kara- 

kteristineiskljui- vo za bakterije 

(LPS; bakterijski 

proteoglikani; ne- 

metilisani CpG nu- 

kleotidi). 

Slika 5.21. Sisarski Toll 

proteinu slini receptori 

(TCRs). 

A - Tipini TLR sadrži 

konzervisane ekstracelularne i 

citoplazmatske domene. Razliiti 

TLRs sadrže razliit broj i 

razliitu organizaciju ekstracelularnih 

leucinima-bogatih i 

cisteinima-bogatih motiva. TIR - 

Toll/IL-1 receptor. B - Razliiti 

TLRs su ukljueni u odgovore na 

razliite mikrobijalne produkte. 

Neki od njih zahtevaju heterodimerizaciju 

sa drugim TLRs 

(npr. TLR 2 sa TLR 6). C - 

Signalni put preko TLR rezultira u 

generisanju NF-kB transkripcionog 

faktora. U ovaj signalni put 

može biti ukljuen i adapterni 

protein MyD88. TLRs su takoe 

ukljueni u aktivaciju AP-1. 

158

TCR receptori funkcionišu zajedno sa receptor-asociranim kinazama, što konano dovodi do 

stimulacije produkcije mikrobicidnih supstanci i citokina od strane fagocita (Slika 5.20.).TCRs 

takodje mogu biti asocirani i sa drugim molekulima koji participiraju u direktnom prepoznavanju 

mikrobija-lnih produkata. Odgvor elije do-maina na LPS ilustruje mnoge funkcionalne 

konsekvence prepoznavanja produkata mikroba preko TLRs i asociranih proteina (Slika 5.21.). 

Receptori sa sedam-transmembranskih -heliksa ili receptori vezani sa G-proteinima 

(engl. G Proteins Coupled Receptors – GPCRs) se ekspresuju na leukocitima i prepoznaju 

mikorobe i neke medijatore koji se produkuju kao odgovor na infekciju, a funkcionišu uglavnom 

kao stimulatori migracije leukocita na mesto infekcije. Ovi receptori se nalaze na neutrofilima, 

makrofagima, a i nekim drugim tipovima leukocita, i prepoznaju široki spektar razliitih liganada. 

Receptori ove klase prepoznaju kratak peptid koji sadrži N-formilmetionil ostatke. S obzirom da 

svi bakterijski proteini, a samo neki sisarski (oni sintetisani u mitohondrijama), poinju sa N- 

formilmetioninom, ovaj receptor omoguava neutrofilima da odgovaraju na bakerijske proteine. 

Neutrofili i neki prostiji oblici makrofaga ekspresuju GPCR receptore za neke CXC hemokine (a 

posebno IL-8, videti prethodno poglavlje); proteolitike produkte sistema komplementa (C5, videti 

kasnije); razliite lipidne medijatore inflamacije (faktore aktivacije trombocita, prostaglandin E, 

leukotrijene i dr.). Vezivanja liganda (npr. mikrobijalni produkti, hemokini i dr.) za GPCR indukuje 

migraciju elija iz krvi kroz endotel i produkciju mikrobicidalnih supstanci aktivacijom produkcije 

velike koliine reaktivnih kiseoninih radikala (tzv. respiratorni prasak; engl. respiratory burst). 

Receptor inicira intraelijski odgovor preko aktivacije trimernih G proteina (proteini koji vezuju 

GTP). U neaktiviranom stanju, receptori su asocirani sa G proteinima u stabilnom inaktivnom 

kompleksu koji ima i GDT vezan za G subjedinicu. Okupiranje receptora od strane liganda 

rezultira zamenom GDP za GTP. Forma G-protein-GTP aktivira veliki broj elijskih enzima, 

ukljuujui izoformu fosfatidilinozitol-specifine fofolipaze C (PLC) ija je funkcija da poveava 

koncentraciju intracelularnog kalcijuma i da aktivira protein kinazu C (PKC). GPCR takodje 

stimuluišu promene u citoskeletu što rezultira poveanjem motiliteta elija. 

Fagocti ekspresuju receptore za citokine koji se produkuju u reakciji na mikrobe. Jedan 

od najvažnijih citokina ovakvog tipa i tzv. glavni citokin koji aktivira makrofage je IFN-. Kao 

što je naglašeno u prethodnom poglavlju, njega sekretuju NK elije tokom urodjenog imunog 

odgovora i antigenima-aktiviranih T elija tokom adaptivnog imunog odgovora. 

Fagocitoza mikroorganizama 

159

Neutrofili i makrofagi uvlae vezane mikroorganizme u specijalne kompartmente gde se mikrobi 

Uništavanje fagocitovanih mikroorganizama 

uništavaju (Slika 5.22). Fagocitoza je 

proces »gutanja« veih partikula (> 0.5 

mm dijametra) zavistan od citoskeleta. 

Fagociti koriste razliite površinske 

receptore za vezivanje mikroba. Akti- 

vacija receptora na elijskoj membrani, 

injicira poveanje motorne ativnosti 

elije što dovosti do brze ingestiji 

bakterija endocitozom. Prvo se od pla- 

zmaleme elije za koji je vezan mikrob 

formira ašolika tvorevina oko vezanog 

mikroba, a kada ona potpuno obavije 

mikrob i »zarobi ga« formira se intra- 

elijska vezikula koja se naziva 

fagozom i koja ima ovojnicu kao 

plazmalema, a sadži ingestirani mikrob. 

Površinski receptor fagocita preko svog 

signalinga aktivira mehanizme za 

uništavanje fagocitiranog mikroba. 

Paralelno sa uništavanjem mikroba, 

njegovi peptidi generisani razlaganjem 

mikrobijalnih proteina se prezentuju T 

limfocitima kako bi inicirali adaptivni 

imuni odgovor. 

Slika 5.22. Fagocitoza i intracelularna destrukcija 

mikroorganizma. 

Mikrobi mogu da se vežu za razliite membranske receptore 

fagocita. Neki direktno vezuju mikrobe a drugi vrše opsonizaciju 

mikroba (npr. Mac-1 integrin sa proteinima komplementa vrši 

opsonizaciju mikroba; nije prikazano). Mikrobi se internalizuju u 

fagozome, koji se fuziraju sa lizozomima i nastaju fagolizozomi u 

kojima se mikrobi ubijaju reaktivnim kiseonikom i nitrogen 

intermedijatima. iNOS, inducibilna azot oksid sintaza; NO, azot 

oksid; ROIs, reaktivni kiseonini intermedijati. 

160

Aktivirani neutrofili i makrofagi ubijaju fagocitovane mirkoorganizme produkujui mikobicidne 

molekule u fagolizozome (Slika 5.22.). Nekoliko receptora koji prepoznaju mikrobe ukljuujui 

TLRs, GPCRs, Fc i C3 receptore, receptore za citokine (uglavnom IFN-) funkcionišu kooperativno 

u aktivaciji fagocita u smislu uništavanja mikroba. Fuzija primarne fagocitne vakuole (fagozoma) 

sa lizozomima resultira formiranjem fagolizozoma gde su koncentrisani svi mehanizmi za 

uništavanje mikroorganizama. Aktivirani neutrofili i makrofagi konvertuju molekularni kiseonik 

u reaktivne kiseonine radikale (engl. Reactive Oxygen Species - ROSs) odnosno reaktivne 

kiseonine intermedijere (eng. Reactive Oxygen Intermediates – ROIs) koji su veoma reaktivne 

molekule sposobne da unište bilo koju eliju, pa i eliju mikroorganizma. Primarni sistem koji 

generiše slobodne radikale je sistem fagocitnih oksidaza koji se nalazi na membrani fagolizozoma. 

Ovaj sistem enzima se indukuje i aktivira od strane velikog broja stimulusa ukljuujui IFN- kao 

i signale od TLRs, a funkcija mu je da redukuje molekularni kiseonik u reaktivne kiseonine 

radikale/intrmedijere kao što je super-oksid radikal (O2 -) koristei kao kofaktor redukovanu formu 

nikotinamid adenin dinukleotid fosfata (NADPH). Super-oksid se u reakciji dismutacije prevodi u 

vodonik peroksid uz katalitiko delovanje enzima katalaze. Vodonik preoksid koristi enzim 

mijeloperoksidaza da konvertuje normalno nereaktivan halidni jon u veoma reaktivnu hipohalitnu 

kiselinu koja je toksina za bakterije. Pored reaktivnih kiseoninih radikala, makrofage produkuju 

i reaktivne azotne radikale, i to uglavnom azot-oksid (NO) koji može reagovati sa kiseoninim 

radikalima (hidroksilnim anjonom) i davati jos reaktivnije produkte (peroksinitril). Azot-oksid se 

dobija enzimatskim delovanjem azot-oksid sintaza (engl. Nitric Oxide Synthase – NOS). Jedna 

forma ovog enzima se indukuje (iNOS) vezivanjem LPS za odgovrajue receptore. iNOS je enzim 

koji nije prisutan u makrofagima koji nisu aktivirani, ali može biti indukovan kao odgovor na LPS 

stimulaciju i druge produkte mikroba koji aktiviraju TLRs, posebno u kobinaciji sa IFN-. 

Tabela 5.09. Sadržaj granula u polimorfonuklearnim leukocitima (granulocitima) oveka 

Tip elija Specifine granule Azurofilne granule 

Neutrofili alkalna fosfataza 

kolagenaza 

laktoferin 

lizozim 

nekoliko nenezimskih 

antibakterijskih baznih proteina 

kisela fosfataza 

-manozidaza 

arilsulfataza 

-galaktozidaza 

-glukuronidaza 

katepsin 

5’-nukleotidaza 

elastaza 

kolagenaza 

mijeloperoksidaza 

lizozim 

antibakterijski katjonski proteini 

161

Sve fagocitne elije funkcionišu na slian nain i koriste, u kombinacijama, tri modela 

intracelularnog uništavanja patogena: 

(1) Lizozomalne antibakterijske supstance ukljuujui veliki broj hemijskih medijatora sa 

širokim spektrom funkcija (lizozim-razlaže mukopeptide u zidu bakterijske elije; proteolitiki i 

hidrolitiki enzimi-digeriraju mikrobe; laktoferin-odzima gvoždje; katepsin-imaju ga samo 

makrofage-ošteuje elijsku membranu i uestvuje u prezentaciji antigena; i dr.) koje 

omoguavaju efikasno uništavanje patogena (Tabela 5.09.). 

2) O2-zavisni/mijeloperoksidaza-zavisni mehanizmi ukljuuju procese halogenacije 

bakterijskih proteina koji su katalisani mijeloperoksidazom, ali i ueše H2O2 i drugih reaktivnih 

kiseoninih radikala (Tabela 5.10.). 

3) O2-zavisni/mijeloperoksidaza-nezavisni mehanizmi ukljuuju reaktivne kiseonine radikale 

(O2 -, OH-, H2O2 i dr.), ali bez ueša mijeloperoksidaze. Antioksidativni enzimi fagocita (katalaza i 

glutation-S-transferaza) uklanjaju reaktivne kiseoine radikale kako ne bi oštetili njihovu elijsku 

membranu (Tabela 5.10.). 

Tabela 5.10. Medijatori antimikrobijalne i citotoksine aktivnosti neutrofila i makrofaga 

O2 – ZAVISNO uništavanje O2 – NE ZAVISNO uništavanje 

Reaktivni kiseonini radikali (posrednici) 

O2 - (superoksidni anjon) 

OH - (hidroksil radikal) 

H2O2 (vodonik peroksid) 

ClO - (hipohloritni anjoni) 

Defenzini 

TNF (samo u makrofagama) 

Reaktivni azotni radikali (posrednici) 

Lizozim 

NO (azot oksid) 

NO2 (azot dioksid) 

HNO3 (azotna kiselina) 

Ostali 

NH4Cl (monohloramin) Hidrolitiki enzimi 

Kao što je ranije objašnjeno, proces dijapedeze se ostvaruje tako što se fagociti privueni 

selektinima sa površine endotelijalnih elija vrsto vezuju za fagocita-adhezioni molekul (pripada 

familiji integrinskih receptora) i provlae se kroz zid kapilara izmeu endotelnih elija. Ova 

sposobnost im omoguava da brže stignu do mesta gde se, kao rezultat invazije bakterija, razvija 

inflamatorna reakcija. Put fagocita od izlaska iz cirkulacije do inficiranog mesta obezbedjuje 

hemotaksini koncentracijski grandijent koga stvaraju bakterijski produkti, ali i produkti koje 

elije organizma domaina izbacuju kao odgovor na infekciju. I ne samo to, nego postoji 

interakcija izmedju bakterijskih produkata, faktora iz plazme, kao i onih sekretovanih iz okolnih 

elija. Ti hemotaksini agensi su brojni i ukljuuju hemokine, neke komponente sistema 

162

komplementa, leukotrijene, polipeptide poreklom iz limfocita, mastocita, bazofila, ali i mnoge 

druge. Sve te molekule u razliitim kombinacijama omoguuju uslove za što efikasniju fagocitozu 

bakterije. Kako je ranije napomenuto, jedan od naina je opsonizacija (oblaganje, okruživanje) 

imunoglobulinima (Ig), a naroito IgG, kao i proteinima sistema komplementa (C3b). IgG se kao 

opsonin vezuje za bakterijsku eliju svojim Fab regionom, dok je Fc fragment slobodan i 

“primamljiv” za fagocite koji e se preko svog receptora za Fc (ranije pomenuti Fc) vezati za tako 

okruženu bakterijsku eliju i fagocitirati je. Dobar opsonin je i C3b protein sistema komplementa 

koji se nespecifino vezuje za strane organizme, a koga takodje “prepoznaju” fagocite preko svog 

receptora. Na taj nain, antitela (IgG) i C3b “markiraju” mikroorganizam za fagocitozu i 

destrukciju. Aktivacija receptora na elijskoj membrani neutrofila, preko G-proteinom 

posredovanog odgovora, injicira TCRs i drugih receptora, poveanje motorne aktivnosti elije, 

egzocitozu aktivnih materija i naglo poveanje preuzimanja kiseonika i produkcije 

reaktivnih kiseoninih radikala tzv. “respiratornu eksploziju” (engl. respiratory burst). 

Poveanje motorne aktivnosti e dovesti do brze ingestije bakterija endocitozom (fagocitoza). Prvo 

se formira primarna fagocitna vakuola-fagozom koja ima membranu koja potie od plazmaleme 

neutrofila. Potom dolazi do fuzije lizozoma sa fagozomom i degranulacije neutrofilnih granula koje 

su bogate enzimima. Pomou protonske pumpe u membrani fagozoma pH te vakuole se spusti do 

oko 5.0, što je optimalan pH za maksimalnu aktivnost lizozomalnih enzima. Potom dolazi do 

degranulacije azurofilnih granula, te enzimi koji se otpuštaju omogue digestiju fagocitovanog 

mikroorganizma. Pored specifinih enzima, granule sadrže i antimikrobijalne proteine tzv. 

defenzine. Kod sisara su identifikovana dva tipa defenzina, i , dok su drugi tipovi pronaeni 

kod beskimenjaka i biljaka. Dodatno se aktivira i membranski vezan enzim NADPH oksidaza i 

dolazi do produkcije toksinih kiseoninih metabolita. Kombinacija toksinih kiseoninih 

metabolita, toksinih reaktivnih azotnih radikala i proteolitikih enzima poreklom iz granula ini 

fagocite veoma efektivnim pri uništavanju bakterija. U toku fagocitoze se naglo poveava potrošnja 

kiseonika zbog aktivacije Ovo je uzrokovano aktivacijom NADPH oksidaze; asocirana je sa 

poveanim preuzimanjem i potrošnjom kiseonika u fagocitima (respiratorna eksplozija), što 

dovodi do stvaranja vema reaktivnih kiseoninih radikala. Gubitkom jednog elektrona od O2 

nastaje superoksidni anjon (O2 -). O2- je slobodni radikal kiseonika koji nastaje adicijom jednog 

elektrona molekulskom kiseoniku i koji je kratkog veka, ali veoma reaktivan. 2O2- reaguju sa 

2H+ i nastaje vodonik peroksid (H2O2) u reakciji koju katališe citoplazmatska forma superoksid 

dismutaze (SOD-1): 

NADPH + H+ + 2O2 NADP+ + 2H+ + 2O2 - O2- + O2- + H+ + H+ H2O2 + O2 

SOD-1 

163

O2- i H2O2 su jaki oksidanti i efektivni baktericidni agensi. H2O2 se konvertuje u H2O i O2 uz 

ueše enzima katalaze. Citoplazmatska forma superoksid dismutaze (SOD-1) je identifikovana u 

mnogim elijama. Mutacija gena za ovaj enzim dovodi do nasledne forme amiotrofine lateralne 

skleroze, jer se verovatno O2- akumulira u motoneuronima i uništava ih. Pored navedenih enzima, 

fagociti poseduju i enzim mijeloperoksidazu, koja katališe konverziju Cl-, Br-, I- i SCN- u 

odgovarajue kiseline (HOCl, HOBr, itd.), koje su takoe potentni oksidanti. O2- i H2O2 , sa 

mijeloperoksidazom ili bez nje, uz sadejstvo halidnih anjona stvaraju snažan citotoksini sistem. 

Osim mijeloperoksidaze i defenzina, granule fagocita sadrže i elastazu, dve 

metaloproteinaze koje razlažu kolagen, kao i druge razliite proteaze koje potpomažu 

uništavanje invazivnih organizama. Pored toga, lizozim deluje specifino cepanjem veze unutar 

peptidoglikana koji je sastavni deo elijskog zida nekih gram-pozitivnih bakterija, što dovodi do 

smrti tih bakterija. Još jedan uzronik odumiranja bakterija je i lakotoferin koji u velikim 

koliinama vezuje za sebe gvoždje i time ga uskrauje bakterijama koje ga koriste u ishrani. Kiseli 

sadržaj fagozoma može sam po sebi da prouzrokuje injiciranje apoptoze i smrt mikroorganizama. 

Kombinacija navedenih mehanizama, zajedno sa O2- , H2O2 i HOCl, koji nastaju dejstvom NADPH 

oksidaze i mijeloperoksidaze, formiraju “smrtonosnu zonu” oko aktiviranih fagocita i tako 

uništavaju štetne agense, koji se potom digeriraju putem lizozomalnih enzima. 

Iako je navedena zona efektivna u uništavanju invazivnih organizama, u nekim patološkim 

stanjima (npr. reumatoidni artritis), fagociti mogu takoe prouzrokovati lokalnu destrukciju 

sopstvenog tkiva. Izumrli neutrofili, bakterije i nepotpuno digerirana materija stvaraju viskoznu, 

obino žukastu, tenu masu – gnoj za koju se kaže da je groblje neutrofila. 

Kada su neutrofili i makrofagi izuzetno snažno aktivirani mogu oštetiti i normalno tkivo organizma 

otpuštanjem reaktivnih kiseoninih radikala, azot oksida i/ili lizozomalnim enzimima. 

Druge efektorne funkcije aktiviranih makrofaga 

Pored uništavanja fagocitiranih mikroorganizama, aktivirani makrofagi imaju i veliki broj drugih 

funkcija, ukljuujui aktivaciju inflamatornih medijatora, kao i stimulaciju remodeliranja tkiva 

nakon infekcije u zoni ozlede (Slika 5.23.). Veliki broj ovih funkcija je posredovan citokinima koje 

sekretuju aktivirani makrofagi, a koji posreduju u urodjenom imunom odgovoru (Tabela 5.11.). 

Pored toga, aktivirani makrofagi produkuju faktore rasta koji deluju na endotelijalne elije i 

fibroblaste koji uestvuju u remodeliranju tkiva nakon infekcije i povrede. 

164

Tabela 5.11. Funkcije nekih hemijski medijatori koje sekretuju aktivirani makrofagi 

HEMIJSKI MEDIJATOR FUNKCIJA 

Interleukin-1 (IL-1) Stimuliše inflamatorni odgovor i groznicu 

Interleukin-6 (IL-6) 

TNF 

Stimulišu adaptivni imuni odgovor i eliminaciju 

patogena 

Proteini sistema komplementa Stimulišu inflamatorni odgovor i eliminaciju patogena 

Hidrolitiki enzimi Stimulišu infalmatorni odgovor 

Interferon- (IFN-) Stimulišu sintezu antiviralnih proteina u elijama 

TNF Uništavaju tumorske elije 

GM-CSF; G-CSF; M-CSF Stimulišu indukovanu hematopoezu 

Slika 5.23. Efektorne 

funkcije makrofaga. 

Makrofagi se aktiviraju 

mikrobialnim produktima 

kao što su lipopolisaharidi 

(LPS) i IFN- kog 

produkuju NK elije. 

Proces aktivacije makrofaga 

vodi aktivaciji transkripcionih 

faktora, transkripciji 

razliitih gena i 

sintezi proteina koji posreduju 

u funkcionisanju tih 

elija. U adptivnom elijskom 

imunitetu, makrofagi 

se aktiviraju stimulusima od 

T limfocita (CD40 ligand i 

IFN-) i odgovaraju u 

osnovi na isti nain. 

165

5.2.2.3. Urodjeno-ubilake elije - elije prirodne ubice - NK (engl. »Natural Killer«) elije 

NK elije su podgrupa limfocita koja ubija inficirane elije i elije koje su izgubile sposobnost 

ekspresije klase I MHC molekula, a istovremeno i sekretuju citokine i to uglavnom IFN-Osnovna 

fiziološka uloga ovih elija je odbrana od infekcija nastalih virusima i nekih drugij intracelularnih 

mikroba. Termin urodjeno-ubilake elije je nastao zbog injenice da ako se ove elije izoluju iz 

krvi ili slezine imaju sposobnost da uništavaju ciljne elije bez iakakve potrebe za dodatnom 

aktivacijom (suprotno ovome CD8 + T limfociti moraju biti aktivirani pre nego što se diferenciraju u 

citolitike T limfocite sa sposobnošu da unište targetni antigen). 

NK elije su derivati pluripotentne progenitorne stem elije kosne srži i ine 5% do 20% od 

ukupnih mononuklearnih elija u krvi i slezini, a veoma retko se nalaze u drugim limfoidnim 

organima. U perifernoj cirkulaciji oveka ine oko 15% od ukupnog broja limfocita a od T i B elija 

se razlikuju, izmedju ostalog, i po tome što ne poseduju iste receptore za antigene tj. TCR i BCR. 

Od površinskih markera obeležava ih prvenstveno prisustvo CD16 markera (receptor za Fc 

fragment IgM – FcgRIII) i CD56 markera (adhezijski molekul). Vei broj NK elija se i morfološki 

razlikuje od T i B limfocita po sledeim osobinama: vei su; imaju srazmerno više citoplazme; 

jedro nije okruglo nego je na jednom delu spljošteno; u citoplazmi postoje azurofilne granule 

(stoga se ove elije još nazivaju i velikim granuliranim limfocitima). Neki autori smatraju da oni i 

nisu pravi limfociti, nego posebna populacija elija koja se s obzirom na svoj razvoj nalazi izmedju 

limfocita i monocita. Osnovna fiziološka funkcija NK elija je delovanje protiv virusom zaraženih ili 

maligno-transformisanih elija. 

Prepoznavanje inficirane elije od strane NK elija. 

Aktivacija NK elija je regulisana balansom izmedju signala koji se generišu od aktiviranih receptora i 

inhibiranih receptora (Slika 5.24.). Postoji nekoliko familija ovih receptora, a oni se sastoje od 

ligand-vezujueg lanca i lanca za signaling (signaling-lanca). Ligandi koji aktiviraju receptore 

ukljuuju molekule koji su ekpresovani na površini inficiranih, ili na drugi nain stresiranih elija 

organizma domaina, promovišu aktiviranje NK elija. Inhibitorni receptori NK elija vezuju 

sopstvene molekule MHC I kompleksa koji su ekpresovani na veini normalnih elija. Kada su 

inhibitorni receptori vezani, NK elija nije aktivirana i ovo je mehanizam koji je prevencija za 

uništavanje normalnih elija domaina. Infekcija elija domaina mikrobima, a posebno virusima, 

veoma esto prouzrokuje inhibiciju ekspresije klase I MHC molekula, a time su liganadi za 

inhibitorne receptore nedostupni, što kao rezultat ima »oslobadjanje« NK elija iz njihovog 

normalnog inhibisanog/inaktivnog stanja. Istovremeno, ligandi za aktivirajue receptore su 

ekspresovani, te postoji mogunost da se uništi inficirana elija, što se i realizuje. Karakteristina 

i zajednika osobina aktivirajuih receptora NK elija je prisustvo signaling molekule sa imuno- 

166

eceptornim aktivacionim motivima koji u osnovi imaju tirozin (engl. Imuno-receptor Tyrosine- 

based Activation Motif - ITAMs) i smešteni su u citoplazmatskom repu receptora, kao u sluaju 

signalnih komponenti antigenih receptora T i B limfocita. Zbog toga nije zaudjujue što i signalni 

putevi vezani za aktivirajue receptore NK elija ukljuuju regrutaciju tirozin kinaze i adapternih 

proteina, a potom aktivaciju genske 

ekspresije i reorganizaciju cito- 

skeleta, slino dogadjajima u T i B 

limfocitima tokom prepoznavnja 

antigena. Zajednika osobina inhi- 

birajuih receptora NK elija je 

prisustvo signaling molekule sa 

imuno-receptornim inhibicionim 

motivima koji u osnovi imaju tirozin 

(engl. Imuno-receptor Tyrosine- 

based Inhybiory Motif - ITIMs) na 

citoplazmatskom repu receptora. 

Vezivanjem liganda za receptore ovi 

ITIMs postaju fosforilisani na 

tirozinskim ostacima i vezuju tirozin 

fosfataze, kao što je SHP-1, koje 

potom defosforilišu signalne mo- 

lekule koje posreduju u aktiva- 

cionom putu. 

Slika 5.24. Aktivirajui i inhibirajui receptori NK 

elija. 

A - Aktivirajui receptori NK elija prepoznaju ligande 

target elija i aktiviraju protein tirozin kinazu (PTK), ija 

je aktivnost inhibisana preko inhibitornog receptora koji 

prepoznaje klasu I MHC molekula i aktivira protein 

tirozin fosfatazu (PTP). Kao rezultat, NK elije nisu 

efikasne u uništavanju ciljnih elija koje ekspresuju 

klasu I MHC molekula. 

B - Ako virusna infekcija inhibira ekspresiju klase I MHC 

molekula kod inficiranih elija, inhibrajui receptori NK elija 

nisu vezani i aktivirajui receptor funkcioniše ne ometeno i 

inicira odgovore NK elija, kao što su citoliza i sekrecija 

citokina. 

NK elije prepoznaju antitelima-obložene targetne molekule preko receptora FcRIIIa 

(CD16) koji je receptor slabog afiniteta za Fc segment IgG i IgG3 antitela. Kao rezultat ovih 

167

prepoznavanja NK elije ubijaju ciljnu eliju koja je obložena molekulima antitela. Ovaj proces se 

naziva od antitela-zavisna elijama-posredovana citotoksinost i bie objašnjena u poglavlju o 

efektornim mehanizmima humoralnog adaptivnog imunog odgovora. Ekspanzija i aktivnost NK 

elija su stimulisane citokinima, i to uglavnom IL-15 i IL-12. 

Efektorne funkcije NK elija 

Efektorne funkcije NK elija su uništavanje inficiranih elija i aktivacija makrofaga u cilju uništavanja 

fagocitovanog mikroorganizma (Slika 5.25.). 

Mehanizam NK elijama posredovane citolize je u 

osnovi isti kao i citoliza posredovana citolitinim 

T limfocitima (engl. Cytolytic T Lymphocytes – 

CTLs) što e detaljnije biti opisano u narednom 

poglavlju. NK elije imaju granule koje sadrže 

proteine koji se nazivaju perforini koji formiraju 

pore u membrani ciljne elije, kao i enzime koji 

se zovu granizimi i koji ulaze kroz membranu 

ciljne elije i indukuju apoptozu ciljne elije. 

Uništavajui virusima ili intracelularnim 

bakterijama inficiranu eliju NK elije eliminišu 

rezervoar infekcije. 

Slika 5.25. Funkcije NK elija. 

A - NK elije ubijaju inficirane elije, te stoga eliminišu širenje infekcije. 

B – NK elije odgovaraju na IL-12 kog produkuju makrofagi, i sekretuju IFN-, koji 

aktivira makrofage da ubiju fagocitirane mikrobe. 

Neki tumori, posebno oni poreklom od hematopoetinog tkiva su takodje targeti za NK elije, 

verovatno zbog toga što tumorske elije ne ekspresuju MHC molekule klase I. S obzirom da su NK 

elije sposobne da eliminišu neke tumorske elije postoje predpostavke da NK elije imaju ulogu u 

organizmu u smislu ubijanja malignih klonova elija in vivo. 

Pored pomenutih NK elija, postoje dve populacije elija koje su im sline, ali još uvek 

nedovoljno precizno definisane funkcije. Limfokinima aktivirane elije ubice (engl. 

Lymphokines Activated Killer cells - LAK cells) su po osobinama sline NK elijama i na slian 

nain i funkcionišu. Pokazano je da su LAK elije efikasnije od NK elija te da mogu da unište i 

maligno transformisane, ali i transformisane ne maligne elije. Populacija K elija (engl. Killer) 

nije potpuno morfološki opisana. Pokazano je da se K elije zakae za ciljnu eliju koja je 

168

okružena IgG antitelima preko receptora za Fc fragment IgG i mogu da liziraju opsonizovanu 

eliju. S obzirom da imaju receptore za Fc makrofage mogu da funkcionišu kao K elije i tako 

aktivirane mogu da ubiju malignu eliju bez ukljuivanja u taj proces antitela. 

5.2.2.4. Sistem komplementa 

Sistem komplementa ini nekoliko plazma proteina koji se aktiviraju mikoorganizmima i promovišu 

destrukciju mikorba i inflamaciju. Sistem komplementa ini grupa od oko 25 proteina cirkulišuih 

proteina (ine 10% globulinske komponenete seruma) oznaenih od C1 do C9 (sa podgrupama 

obeleženim malim slovima abecede) i faktorima B, D i P (properdin). Ovi proteini mogu biti 

produkovani u razliitim tkivima/elijama, ukljuujui hepatocite, makrofage i epitelijalne elije 

GIST-a. Svi se nalaze u serumu u 

neaktivnoj formi, odnosno, u odsustvu 

infekcije cirkulišu u krvi u inaktivnom 

stanju. Oni postaju aktivni u reakciji 

kaskade komplementa u kojoj 

aktivirana komponenta u seriji aktivira 

narednu u nizu. Aktivacija izaziva 

kaskadnu reakciju koja vodi ka aktivaciji 

C5 konvertaze (C5b koja je esencijalna 

za lizu membrane liza patogena). 

Nedostatak jedne komponente u 

kaskadnoj reakciji vodi ka terminaciji 

reakcije. Reorganizacija i destrukcija 

mikoba se ostvaruje preko tri puta 

aktivacije komplementa: alternativnim, 

klasinim i lektinskim (Slika 5.26.). 

Slika 5.26. Aktivacija kaskadne reakcije sistema 

komplementa 

Aktivacija sistema komplementa može biti inicirana razliitim 

putevima, ali svi oni vode ka produkciji C3b proteina (rana faza). C3b 

inicira kasnije faze u aktivaciji komplementa, a kulminacija je 

produkcija peptida koji stimulišu inflamaciju (C5a) i polimerizacija C9 

koja formira kompleks koji napada membranu (engl. membrane 

attack complex), a tako se zove jer pravi rupe u plazma membrani. 

Osnovne funkcije glavnih proteina u sistemu komplementa su date 

na slici. Aktivacija, funkcija i regulacija sistema komplementa je 

objašnjena sa više detalja u poglavju o efektornim reakcijama 

humoralnog imunog odgovora. 

169

Prepoznavanje mikroba od strane komplementa se odvija na tri naina: Aktivacija sistema 

komplementa se ostvaruje preko dva puta: 

(1) alternativni tj. tzv. “properdinski” put je filogenetski najstariji i aktivira se direktnim 

prepoznavanjem odredjenih struktura na površini membrane mikroba i komponeneta je urodjenog 

imunog odgovora. Ovaj put aktivacije komplementa se injicira preko faktora B, D, P i dr, koji 

prouzrokuju “spontanu” aktivaciju C3 proteina u sistemu komplementa, odnosno aktivaciju C3 

bez uticaja predhodno aktiviranih elemenata sistema komplementa (C1 i C2). Ova reakcija 

aktivacije kaskade komplementa preko C3 predstavlja komponenetu reakcija efektornih 

mehanizama prirodnog imunog odgovora. Uobiajeno je da se spontano aktivirani C3 brzo 

inaktiviše proteinima na površini tela elije. Medjutim, ponekada se aktivirani C3 kombinuje sa 

stranim supstancama, kao što su delovi bakterijske elije ili virusa, pa može postati stabilan i 

prouzrokovati aktivaciju kaskade komplementa. 

(2) klasian put (tako je imenovan jer je prvi otkriven) se injicira kompleksom antigen-antitelo, 

odnosno vezivanjem dela molekule antitela koji se naziva Fc fragment za C1 protein sistema 

komplementa. Ovaj put koristi plazma protein C1 u detekciji IgM, IgG1 ili IgG3 antitela vezanih za 

površinu mikroba ili drugih struktura. Reakcija aktivacije kaskade komplementa preko C1 

proteina predstavlja komponenetu reakcija efektornih mehanizama adaptivnog imunog 

odgovora. 

(3) lektinski put se aktivira plazma proteinom koji se zove manoze-vezujui lektin (engl. 

Mannose-Binding Lectin – MBL) i koji prepoznaje ostatke manoze u glikoproteinima i glikolipidima 

mikroorganizama. MBL vezan za microbe aktivira (u odsustvu antitela) jedan od proteina 

klasinog puta aktivacije komplemetna, preko stimulacije asociranih serin proteaza. 

Prepoznavanje mikroba bilo kojim od ovih puteva inicira seriju kaskadnih reakcija, 

kaskadnu regrutaciju/aktivaciju drugih komponeneti sistema, te pridruživanje aktiviranih 

proteina lanova komplementa proteaznim kompleksima. Centralni protein sistema 

komplementa je C3 koji se cepa, a njegov vei, C3b fragment se “smešta” na površinu mikroba 

gde se komplement aktivira. C3b se kovalentno vezuje za funkcionalne grupe na površini 

mikroba i, kao što je ranije navedeno, ima funkciju opsonina u promociji fagocitoze mikroba. 

Manji fragment C3, C3a se otpušta i stimuliše inflamaciju delujui kao hemoatraktant za 

neutrofile. C3b vezuje druge proteine komplementa da bi se formirala proteaza koja cepa protein 

C5 i generiše manji fragment C5a koji se otpušta i vei fragment C5b koji ostaje vezan za 

membranu elije mikroba. C5a stimuliše influks neutrofila na mesto infekcije, kao i vaskularne 

komponenete inflamacije. C5b inicira formiranje kompleksa proteina C6, C7, C8 i C9 sistema 

komplementa u formi pore na membrani mikroba, a to rezultira lizom elije na kojoj je 

170

komplement aktiviran. Sisarske elije ekspresuju nekoliko regulatornih proteina koji blokiraju 

aktivaciju komplementa, te time preveniraju ošteenje elija domaina. 

Aktivirani proteini sistema komplementa obezbedjuju zaštitu na nekoliko naina: neki 

elementi sistema se mogu vezati za membranu bakterijske elije izazivajui lizu elije; neki se 

vezuju za površinu bakterijske elije i omoguavaju i olakšavaju fagocitozu, a uz to i stimulišu 

makrofage da fagocitiraju bakterijsku eliju; vrše opsonizaciju mikroorganizama; uestvuju u 

hemotaksiji elija imunog sistema do mesta infekcije; podstiu inflamatorne reakcije i sl. 

Važno je još jednom naglasiti da se kaskadna reakcija sistema komplementa može aktivirati i kao 

efektorni mehanizam prirodnog, kao i u efektorni mehanizam steenog imunog odgovora. Sistem 

komplementa e biti opisan sa više detalja u poglavlju o efektornim mehanizmima humoralnog 

imunog odgovora. 

5.2.2.5. Drugi cirkulišui proteini urodjenog imuniteta 

Mnogi proteini plazme, pored lanova sistema komplementa, su ukljueni u urodjenom imunom 

odgovoru na mikrobe (Tabele 5.08. i 5.12). Mnogi hemijski medijatori koji uestvuju u 

urodjenom (prirodnom) imunom odgovoru su i “pomagai” u steenom (adaptivnom) imunom 

odgovoru. Hemijski medijatori su molekule koje su ukljuene u razvoju imunog odgovora (Tabela 

5.12.). 

Tabela 5.12. Hemijski medijatori koji uestvuju u urodjenom (a i stenom) imunom odgovoru i njihova funkcija 

Jedinjenje Opis Jedinjenje Opis 

Hemijske materije 

na površini i u 

telesnim 

šupljinama 

Histamin 

Kinini 

Lizozim (u suzama, pljuvaki, sekretu nosne duplje i znoju) 

prouzrokuje lizu razliitih elija; kiseli sekreti (sebum kožnih 

žlezda i hlorovodonina kiselina želuca) ubijaju 

mikroorganizme i spreavaju njihov rast; mukus na mukoznim 

membranama veže mikroorganizme pre njihovog uništavanja 

Amin koga oslobaaju mastociti, bazofilni granulociti i 

trombociti; izaziva vazodilataciju, poveava propustljivost 

krvnih sudova, stimuliše sekreciju žlezda (naroito produkciju 

mukusa i suza), izaziva kontrakcije glatke muskulature 

bronhiola u pluima, privlai eozinofilne granulocite 

Komplement 

Prostaglandini 

Polipeptidi koji nastaju od proteina plazme; izazivaju 

vazodilataciju, poveavaju propustljivost krvnih sudova, 

stimulišu receptore za bol, privlae neutrofilne granulocite Leukotrijeni 

Interferoni Proteini, produkuju ih mastocite i druge elije, a uestvuju u 

viralnim infekcijam 

Grupa proteina plazme; poveavaju propustljivost 

krvnih sudova, stimulišu oslobaanje histamina, 

aktiviraju kinine, lizu elija, pospešuju fagocitozu, 

privlae neutrofilne i eozinofilne granulocite, 

monocite i makrofage 

Grupa lipida (PGEs, PGFs, tromboksani i 

prostaciklini); produkuju ih mastociti; izazivaju 

relaksaciju glatke muskulature i vazodilataciju, 

poveavaju propustljivost krvnih sudova, stimulišu 

receptore za bol 

Grupa lipida, prvenstveno ih produkuju mastociti i 

bazofilni granulociti; produžuju trajanje kontrakcije 

glatke muskulature (naroito u bronhiolama 

plua), poveavaju propustljivost krvnih sudova, 

privlae neutrofilne i eozinofilne granulocite 

Pirogeni Oslobaaju ih neutrofilni granulociti, monociti i 

druge elije; stimulišu nastajanje groznice 

171

Neki hemijski medijatori (npr. lizozim, sebum i mukus), se nalaze na površini elije i uništavaju 

štetni agens ili onemoguavaju njegov ulazak u eliju, dok drugi (npr. histamin, prostaglandini, 

leukotrijeni, heparin, pirogeni itd), promovišu inflamaciju preko vazodilatornog efekta, 

poveanja vaskularne permeabilnosti, privlaenja leukocita, stimulacije fagocitoze i sl. 

Manoze-vezujui lektin (MBL), koji je pominjan ranije je plazma protein koji funkcioniše 

kao opsonin. Pripada familiji kolektina (engl. collectin), tako nazvanoj zbog toga što proteini ove 

familije imaju kolagenu-slian domen odvojen »vratnim« regionom od kalcijum-zavisnog (C-tip) 

lektinskog (tj. ugljenih hidrata vezujueg) domena. Cirkulišui MBL (MBL plazme), kao i manozni 

receptor makrofaga, vezuje ugljene hidrate sa terminalnim manoznim i fruktoznim ostacima, koji 

su tipini za glikoproteine i glikolipide membrana na površini elija mikroorganizama. Prema 

tome, MBL je solubilni receptor koji prepoznaje molekularne obrazce (engl. soluble pattern 

recoginition receptor) koji se vezuje za mikrobijalne, ali ne i sisarske elije. MBL je heksamer koji 

je strukturalno slian komponenti C1q sistema komplementa. MBL se vezuje za receptore na 

površini makrofaga koji se zovu C1q receptori (vezuju C1q komponentu sistema komplementa). 

Ovaj receptor posreduje u fagocitozi bakterija opsonizovanih manoza-vezujuim lektinom. Pored 

toga, MBL može aktivirati sistem komplementa. 

C-reaktivni protein je plazma protein identifikovan i nazvan zbog svoje sposobnosti da se 

vezuje za kapsulu pneumokoknih baterija. Pripada pentraksinskoj familiji plazma proteina, 

tako nazvanoj jer sadrže pet identinih globularnih subjedinica. Tipino za C-reaktivni protein je 

da se veže za bakterijske fosfolipide, kao što je fosforilholin. Funkcioniše i kao opsonin-vezujui 

C1q i interagujui sa C1q receptorom na fagocitima ili vezujui se direktno za Fc receptore. Pored 

toga, C-reaktivni protein može doprinositi aktivaciji sistema komplementa preko vezivanja za C1q, 

te aktivacije klasinog puta. C-reaktivni protein se još naziva i akutne-faze reaktant zbog toga što 

je njegov nivo u plazmi povean tokom aktune faze mnogih infekcija. 

Faktori koagulacije su plazma proteini ija je osnovna funkcija da spree hemoragiju 

(iskrvavljenje) formiranjem koaguluma/tromba (krvnog ugruška) kada je integritet krvnih sudova 

narušen. Proteaze, kao što je trombin, koje se generišu u kaskadnim reakcijama koagulacije krvi i 

formiranja koaguluma, iniciraju inflamatornu reakciju. Pored cirkulišuih proteina, proteini 

surfaktanta plua, koji takodje pripadaju familiji kolektina, štite vazdušne puteve od infekcije. 

5.2.2.6. Citokini 

Citokini urodjene imunosti regrutuju i aktiviraju leukocite, ali i stimulišu sistemske promene, 

ukljuujui poveanu sintezu efektornih elija i proteina koji potenciraju antimikrobijalni odgovor. U 

urodjenom imunom odgovoru, glavni izvor citokina su makrofagi, neutrofili i NK elije, ali i elije 

172

epitela, kao što su keratinociti koje produkuju mnoge takve iste proteine. Kao i u adaptivnom 

imunom odgovoru, citokini imaju ulogu u medjusobnoj komunikaciji inflamatornih elija, kao i u 

komunikaciji izmedju inflamatornih elija i elija tkiva koje odgovaraju na infekciju, kao što su 

elije vaskularnog endotelijuma. Citokini urodjenog imuniteta su opisani u prethodnom poglavlju 

i ukljuuju citokine koji kontrolišu viralne infekcije, i to uglavnom IFN- i IFN-; citokine koji 

posreduju u inflamaciji, najviše TNF, IL-1 i hemokini; citokini koji stimulišu proliferaciju i 

aktivaciju NK elija, uglavnom IL-15 i IL-12; citokine koji aktivraju makrofage, a posebno NK 

elijama produkovani 

IFN-; kao i citokini koji 

imaju ulogu da limi- 

tiraju aktivaciju ma- 

krofaga, a posebno IL- 

10. Pored toga, neki 

citokini urodjene imuno- 

sti, kao što je IL-6, 

poveavaju produkciju 

neutrofila u kosnoj srži 

i stimulišu sintezu 

razliitih proteina (npr. 

C-reaktivni protein) koji 

su ukljueni u odbranu 

elija domaina od 

infekcije. 

Slika 5.27. Zajedniki i sinergistini 

odgovor komponeniti 

urodjenog imunog odgovora 

protiv invazivne mreže patogena 

173

5.2.3. Uloga urodjenog imuniteta u stimulaciji adaptivnog imunog odgovora 

Urodjeni imuni odgovor obezbedjuje signale koji funkcionišu, u odnosu na antigen, u smislu 

stimulacije proliferacije i diferencijacije antigen-speciinih T i B limfocita (Slika 5.28.). Hipoteza 

dva signala, pomenuta u poglavlju o funkcionalnoj organizaciji imunog sistema, opisuje da je prvi 

signal (signal 1) uvek antigen, a da je drugi signal (signal 2) ili komponenta/produkt mikroba ili 

urodjenog imunog odgovora koji identifikuje da je antigen produkt mikroba. Prema tome, urodjeni 

imuni odgovor služi kao inicijalno upozorenje za adaptivni imuni sistem da se pripremi za 

odbranu i omogui zaštitu organizma domaina. Mikroorganizmi koji naseljavaju organizam 

domaina bez aktivacije lokalne inflamatorne reakcije, mogu biti neuspešni i u aktiviranju 

adptivnog imunog odgovora, kao posledice inflamatorne reakcije. Molekule koje se produkuju u 

reakcijama urodjenog imunog 

odgovora i koje funkcionišu 

kao drugi signali za aktivaciju 

leukocita su kostimulatori, 

citokini i fragmenti/produkti 

cepanja komponenti sistema 

komplementa. 

Slika 5.28. Stimulacija komponenti adaptivnog 

imunog odgovora od strane 

urodjenog imunog odgovora. 

A -Makrofage i dendritske elije odgovaraju na 

fagocitirane (sa elijama asocirane) mikrobe 

ekspresujui kostimulatore (kao što je B7 protein, 

kog prepoznaju CD28 receptori T elija) i sekretujui 

citokine (kao što je IL-12). Kostimulatori i IL-12 

funkcionišu zajedno sa prepoznavanjem antigena u 

aktivaciji T limfocita. 

B - Sistem komplemenata se aktivira 

ekstracelularnim mikrobima i generiše proteinima 

kao što je C3d koji se vezuje za mikrobe. B limfociti 

prepoznaju antigene mikroba preko svojih antigenreceptora 

i prepoznaju C3d preko receptora koji se 

zove tip 2 receptor komplementa (CR2). Signali sa 

receptora za antigen i CR2 funkcionišu koperativno u 

aktivaciji B elija. 

!!! Obratiti pažnju: u oba primera je drugi 

(sekundrni) signal koji deluje na limfocite koji takodje 

specifino prepoznaju antigene obezbedjen prvim 

signalnom 

174

Kostimulatori su membranski proteini ekspresovani na antigen prezentujuim elijama 

(engl. Antigen Presenting Cells - APCs) koji funkcionišu zajedno sa iskazanim antigenom u 

stimulaciji specifinih T limfocita. U prethodnim poglavljima su opisani kolstimulatori T limfocita, 

a najbolje definisani su, strukturalno slini proteini, B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86). Kada APCs 

dodju u kontakt, prepoznaju i “sukobe se” sa produktima mikroba, kao što su LPS, kao i sa IFN- 

iz NK elija, APCs odgovaraju ekspresujui visoke nivoe B7-1 i B7-2 kostimulatora i tako dobijaju 

mogunost da stimulišu odgovor T elija. U odgovoru na mikrobe, makrofage i dendritske elije 

produkuju citokine koji promovišu rast i diferencijaciju T limfocita. Prototip ovakvih citokina je IL- 

12 koji stimuliše diferencijaciju naivnih T limofocta u TH1 efektorne elije koje produkuju 

IFN-. Prema tome, fagocitima produkovani IL-12 je kljuni induktor efektornih mehanizama 

elijama-posredovanog imunog odgovora koji funkcionišu kao glavni iskorenjivai fagocitiranog 

mikroorganizma (videti u narednom poglavlju o efektornim mehanizmima elijama-posredovanog 

imuniteta). 

Najbolje definisani drugi signal za aktivaciju B elija je C3d protein komplementa 

(fragment razgradnje C3 proteina komplementa). Mikroorganizmi aktiviraju komplement, ili 

direktno ili vezujui se za antitela ili MBL u plazmi, i postaju obloženi sa produktima razgradnje 

C3, ukljuujui C3d. Receptori za C3d se nazvaju tip 2 receptori komplementa (CR2 ili CD21) I 

ekspresovani su na maturiranim B limfocitima. Kada B limfociti prepoznaju antigen mikroba 

svojim receptorima za antigen i simultano prepoznaju i C3d preko receptora za komplement 

(CR2), ove elije se aktiviraju. Kao rezultat ove aktivacije B elije produkuju antitela kao odgovor 

na antigen. Kritina i kljuna uloga sistema komplementa u humoralnom imunom odgovoru je 

pokazana kod knock-out miševa kojima nedostaje ili C3 protein sistema komplementa ili CR2. 

Drugi signal koji se generiše tokom urodjenog imunog odgovora na razliite mikrobe ne samo 

da pojaava magnitude reakcija adaptivnog imunog odgovora koje slede nego utie i na prirodu 

mehanizama adaptivnog imunog odgovora (Slika 5.28.). U infekcijama sa intracelularnim 

mikrobima, makrofagi fagocitiraju ili prepoznaju mikorbe i odgovaraju ekspresovanjem 

kostimulatora i produkcijom citokina koji stimulišu T elijama-posredovani imuni odgovor. 

Osnovna funkcija elijama-posredovanog imuniteta je aktivacija makrofaga u cilju uništavanja 

intracelularnih mikroba. Na suprot tome, veina ekstracleularnih mikroba/antigena koja udje u 

krv aktivira cirkulišue proteine komplementa, koji kao odgovor, poveavaju produkciju antitela iz 

B limfocita, odnosno, humoralni imuni odgovor funkcioniše u smislu eliminisanja 

ekstracelularnih mikroba. Prema tome, kooperacija izmedju urodjenog imunog odgovora i 

adaptivnog imunog odgovora je bidirekciona, pri emu se komponenete, kao i efektorni 

175

mehanizmi, i jednog i drugog sistema medjusobno funkcionalno “oslanjaju”, pomažu i dopunjuju, 

a sve u cilju optimizacije mehanizama odbrane organizma domaina od infekcije (Slika 5.29). 

Slika 5.29. Specifinosti urodjenog imuniteta i adaptivnog imuniteta: najznaajnije interakcije u odgovoru na antigen. 

176

5.3. EFEKTORNI MEHANIZMI IMUNOG ODGOVORA POSREDOVANOG ELIJAMA 

elijama-posredovani imunitet je efektorna funkcija T limfocita i funkcioniše kao odbrambeni 

mehanizam uperen protiv mikroba koji prežive fagocite ili protiv inficiranih nefagocitnih elija. 

5.3.1. Tipovi elijama-posredovanih imunih reakcija 

Razliiti tipovi mikroorganizama iniciraju raznolike odgovore T elija, a u cilju zaštite organizma 

domaina (Slika 5.30). Generalno, dve su osnovne forme elijama-posredovanih imunih reakcija: 

(1) CD4+, kao i CD8+ T elije 

prepoznaju antigen mikroba koji je 

ingestovan fagocitima i aktiviraju 

fagocite da unište mikrobe. 

(2) CD8+ citotolitiki T limfociti (CTL) 

uništavaju bilo koju nukleiranu eliju 

koja sadrži strane antigene 

(mikrobijalne ili tumorske) u citoplazmi. 

Slika 5.30. Tipovi T elijama-posredovanog imuniteta 

A – CD4 + TH1 elije i CD8 + T elije prepoznaju klasu II MHCasociranih 

peptidnih antigena ili klasu I MHC-asociranih peptidnih 

antigena fagocitiranih mikroba i produkuju citokine koji aktivraju 

makrofage da unište mikkobe i stimulišu inflamaciju. 

B – CD8+ citolitini T limfociti (CTL) prepoznaju klasu I MHCasociranog 

peptidnog antigena mikroba koji se nalazi u citoplazmi 

inficirane elije i uništavaju eliju. 

Adaptivni imuni odgovor na mikrobe koji se nalaze u okviru fagozoma fagocita je posredovan 

T limfocitima koji prepoznaju antigen mikroba i aktiviraju fagocite da unište ingestirani 

mikroorganizam. Mnogi mikrobi su razvili mehanizme koji im omoguavaju da prežive, pa ak i da 

se replikuju u fagocitima, te je stoga urodjeni imunitet ponekad nemoan da iskoreni 

mikroorganizme. elijama-posredovani imuni odgovor funkcioniše u smislu da poveava 

mikrobicidnu aktivnost fagocita i efikasnost eliminacije mikroba, pri emu je specifinost 

odgovora u domenu funkcija T elija ali efektorna funkcija kojom se uništava mikrob je zapravo 

rezultat aktivnosti fagocita. Ova kooperativnost T limfocita i fagocita ilustruje veoma važnu kariku 

izmedju adaptivnog i urodjenog imuniteta. T-elijama posredovana aktivacija makrofaga koja se 

ostvaruje preko IFN-, kao i inflamatorna reakcija, može u nekim sluajevima da ošteti tkivo 

organizma domaina. Ova reakcija se naziva odloženi-tip hipersenzitivnosti (engl. Delayed- 

177

Type Hypersensitivity - DHT), termin hipersenzitivnost se u ovom sluaju odnosi na tkivo ošteeno 

imunim odgovorom. DHT se esto koristi kao esej za ispitivanje elijama-posredovanih imunih 

reakcija i esto prati zaštitu omoguenu elijama-posredovanim imunim odgovorom. 

Adaptivni imuni odgovor uperen protiv mikroba koji su inficirali citoplazmu razliitih elija, 

ukljuujui i nefagocitne elije, i u njoj se replikuju je posredovan CD8+ citolitinim T limfocitima 

(engl. Cytolytic T Lymphocytes - CTLs). CTLs su osnovni mehanizam zaštite uperen protiv virusa 

koji inficiraju razliite tipove elija i imaju sposobnost replikacije u citoplazmi inficirane elije 

domaina. Ukoliko elija nema i/ili izgubi sposobnost da uništi mikrob, jedini nain 

iskorenjivanja infekcije je uništavanje inficirane elije. CTLs-posredovano uništavanje je takodje 

mehanizam za eliminaciju mikroba koji su se iz nekog razloga “spasili” fagozoma i zašli u 

citoplazmu gde su van domašaja mikrobicidnih mehanizama fagocita. 

Adaptivni imuni odgovor na helmintske parazite je posredovan preko TH2 elija koje stimulišu 

produkcju IgE antitela i aktiviraju eozinofile koji uništavaju IgE-obložene parasite. TH2 podgrupa 

pomonih T elija takodje inhibiše aktivaciju makrofaga, te je stoga važna za limitiranje DHT 

reakcije. Protektivan imuni odgovor prema virusima i drugim intracelularnim mikrobima takodje 

ukljuuje i NK elije kao kompnenete urodjenog imunog odgovora (opisano u prethodnom 

poglavlju o Efektornim reakcijama urodjenog imuniteta). 

5.3.2. Razvoj efektornih elija 

elijama-posredovani imuni odgovor se sastoji od razvoja efektornih T elija od naivnih elija u 

perifernim limfoidnim organima, migracije ovih efektornih T elija i drugih leukocita do mesta 

infekcije, i na kraju, ili citokinima-posredovane aktivacije leukocita da unište mikrobe ili direktnog 

uništavanja inficirane elije (Slika 5.31.). Naivne T elije migriraju iz krvi u limfoidne organe, a 

onda iz jendog limofoidnog organa u drugi, sve dok ne dodju u kontakt sa mikrobom (videti ranije 

o recirkulaciji limfocita u poglavlju elije i tkiva imunog sistema). Naivne T elije ne produkuju 

efektorne citokine ili molekule neophodne za uništavanje drugih elija. Za iskorenjivanje mikroba 

naivne T elije moraju da se diferenciraju u efektorne elije da bi mogle dobiti funkcionalne 

sposobnosti. Razvoj efektornih T elija ukljuuje sekvencu od nekoliko dogadjaja/procesa: 

prepoznavanje antigena asociranog na elijama u perifernim limfoidnim organima; klonalna 

ekspanzija i diferencijacija. Sve to je diskutovano ranije, a ovde e biti samo ukratko sumirano. 

5.3.2.1. Prepoznavanje antigena od strane T elija i kostimulacija 

Direfencijacija naivnih T limfocita u efektorne elije komponente elijama-posedovanog 

imuniteta zahteva prepoznavanje antigena i kostimulaciju. 

178

Slika 5.31. Indukcija i efektorna faza elijama-posredovanog imuniteta. 

Indukcija odgovora: CD4+ T elije i CD8+ T elije prepoznaju peptide koji se dobijaju od proteinskih antigena i prezentovani su putem profesionalnih antigen 

prezentujuih elija u perifernim limfoidnim organima. T limfociti su stimulisani na proliferaciju i diferencijaciju i kao efektorne elije ulaze u cirkulaciju. 

Migracija T elija i drugih leukocita na mesto gde je prisutan antigen: efektorne T elije i drugi leukociti migriraju kroz krvne sudove u periferna tkiva preko 

vezivanja za endotelne elije koje aktiviraju citokini produkovani kao odgovor na infekciju u tim tkivima. 

Efektorske funkcije T elija: efektorne T elije prepoznaju antigen u tkivima i odgovaraju tako što sekretuju citokine koji aktiviraju fagocite koji iskorenjuju infekciju. 

T elijama produkovani citokini takodje stimulišu infekciju. 

179

Odgovor i diferencijacija CD4+ T elija je iniciran prepoznavanjem antigena prezentovanog 

od strane profesionalnih APCs. Paralelno sa prezentacijom antigena, mikrobi ili neki produkti 

urodjenog imuniteta iniciraju urodjeni imuni odgovor. Ovo rezultira stimuliacijom APCs da 

ekspresuju visok nivo kstimulatora (B7-1 i B7-2) što predstavlja drugi signal za aktivaciju T elija 

i produkciju IL-12 koji stimuliše difrencijaciju T elija. 

Odgovor CD8+ T elja je takodje iniciran prepoznavanjem antigena koji su iskazani preko 

profesionalnih APCs, ali neke karakteristike ih ine razliitim od drugih T elija. Prvo, antigeni 

koji se prepoznaju od strane CD8+ T elija moraju biti u citoplazmi APCs i to se može dogoditi 

ukoliko mikrob direkto inficira APCs. Drugo, diferencijacija naivnih CD8+ T elija u 

funkcionalne CTLs može da zahteva dodatne signale od CD4+ pomonih elija. U sluaju 

kada je jak urodjeni imuni odgovor na mikrobe ili je APCs inficirana, CD4+ T pomone elije 

možda nisu potrebne. Medjutim, u sluaju kada je urodjeni imuni odgovor na mikrobe slab i kada 

APCs nisu inficirane, kao što je sluaj u latentnim viralnim infekcijama, transplantacijama organa 

i tumorima, CD4+ pomone elije su esencijalne za punu aktivaciju CD8+ T elija. Pomone T 

elije mogu da sekretuju citokine, kao što je IL-2, koji stimuliše proliferaciju i diferencijaciju CD8+ 

T elija. Antigenom-stimulisane pomone T elije ekspresuju CD40L koji se vezuje za CD40 na 

APCs i aktivira ove 

APCs u smislu 

poboljšanja efikasno- 

sti u stimulaciji CD8+ 

T elija. 

Slika 5.32. Uloga kostimulatora 

i T elija pomonica u 

diferencijaciji CD8+ T 

limfocita. 

Diferencijacija CD8+ T elija u 

efektorne citolitine T limfocite (CTL) 

zahteva prepoznavanje antigena 

(signal 1) i dodatne stimuluse (signal 

2). Sekundarne signale mogu 

obezbediti kostimulatori, kao što je B7 

molekul, ekspresovan na 

profesionalnim APCs (slika A) ili preko 

citokina produkovanih od strane CD4+ 

T elija pomonica (slika B). CD4+ T 

elije pomonice mogu takoe 

aktivirati APCs i uiniti ih sposobnim 

da stimulišu CTL razvoj, npr. 

stimulišui ekspresiju B7 molekula. 

180

Pomone T elije takodje promovišu preživljavanje CD8+ T elija, pa prema tome i memorijski 

odgovor. Ova uloga CD4+ T elije je prihvaena kao objašnjenje defekta u generisanju CTLs kod 

individua inficiranih HIV virusom kod kojih virus inficira i eliminiše jedino CD4+ T limfocite. 

5.3.2.2. Klonalna ekspanzija T elija 

Nakon što naivne T elije budu izložene antigenu i kostimulatorima u perifernim limfatinim 

oganima, one proliferišu uglavnom kao odgovor na autokrino produkovani IL-2. Antigenima- 

stimulisane T elije proliferišu u veoma velikom 

intenzitetu obezbedjujui ogromnu populaciju 

antigen-specifinih limfocita sa kapacitetom I 

sposobnostima da se diferencijraju u efektorne 

elije (Slika 5.33.). 

5.3.2.3. Diferencijacija naivnih CD4+ T elija u efektorne elije 

Slika 5.33. Klonalna ekspanzija T elija. 

Ekspanzija T elija kao odgovor na infekciju podrazumeva da se neke diferenciraju 

u efektorne elije, a neke u memorijske elije, dok mnoge umiru. Kinetika i broj 

elija prikazani na slici su tipini za odgovor CD8+ T elija u slezini miša zaraženog 

sa virusom. 

CD4+ T elije mogu da se diferenciraju u podgrupu efektornih elija koje produkuju razliite i 

raznovrsne setove citokina, pa prema tome realizuju i razliite efektorne funkcije (Slika 5.34.). 

Jedan od najboljih primera specijalizacije adaptivnog imuniteta je sposobnost CD4+ T limfocita da 

aktiviraju razliite efektrone mehanizme u odgovoru na razliite mikrobe. Osnova ove specija- 

lizacije je heterogenost CD4+ T elija ilustrovana prisustvom podgrupa (TH1, TH2) koje se razlikuju 

po nainu kako se indukuju, koje citokine produkuju i koje efektorne mehanizme aktiviraju. 

Karakteristike TH1 i TH2 podgrupa efektornih T limfocita 

Najbolje definisane podgrupe efektornih T elija CD4+ pomone linije su TH1 i TH2 elije, koje se 

odlikuju karakteristinim citokinima: IFN- za TH1; IL-4 i IL-5 za TH2 (Tabela 5.2. i Slika 5.34.). 

Populacije pomonih T elija koje se mogu razlikovati na osnovu citokina koje sekretuju su 

otkrivene tokom ispitivanja velikog panela kloniranih elijskih linija dobijenih od antigenima- 

stimulisanih CD4+ T elja miša. Danas je apsolutno jasno da pojedine T elije mogu da 

ekspresuju razliite mešavine citokina i da postoji mogunost postojanja velikog broja 

181

subpopulacija sa veom heterogenošu obrazca sekrecije citokina, posebno kod ljudi. Bez obzira 

na to, u hroninim imunim reakcijama naješe dominiraju ili TH1 i TH2 populacije. Relativna 

proporcija ovih elija indukovana tokom imunog dogovora je glavna determinanta zaštitne 

funkcije i pataloških konsekvenci odgovora. TH1 i TH2 populacije se najjasnije razlikuju preko 

citokina koje produkuju (Tabela 5.12. i Slika 5.34.). 

Tabela 5.12. Osobine TH1 i TH2 podgrupa CD4 + T elija pomonica 

OSOBINA TH1 PODGRUPA TH2 PODGRUPA 

Produkcija citokina 

IFN- + + + - 

IL-4, IL-5, IL-13 - + + + 

IL-10 + / - + + 

IL-3, GM-CSF + + + + 

Ekspresija citokinskih 

receptora 

IL-12R lanac + + - 

IL-18R + + - 

Ekspresija hemokinskih 

receptora 

CCR4 + / - + + 

CXCR3, CCR5 + + + / - 

Ligandi za E- i P-selektin + + + / - 

Stimulisani izotipovi 

antitela 

IgG2a (miš) IgE, IgG1 (miš) 

/ IgG4 (ovek) 

Aktivacija makrofaga + + + - 


Do danas nije otkriven ni jedan drugi fenotipski marker koji bi omoguio definitivnu klasifikaciju. 

Ove grupe ispoljavaju razlike u ekspresiji razliitih citokinskih receptora, ali ove razliitosti mogu 

reflektovati samo aktivacioni status elija i ne moraju biti stabilne. Citokini sekretovani od strane 

ovih populacija ne samo da determinišu efektorne funkcije ovih elija, nego takodje participiraju u 

razvoju i ekspanziji odredjene podgrupe elija. IFN- sekretovan od strane TH1 elija promoviše 

dalje, u autorkinom maniru, diferencijaciju TH1 elija, a inhibiše proliferaciju TH2 elija. Nasuprot 

tome, IL-4 produkovan od strane TH2 elija promoviše diferencijaciju ovih elija (kao i nekih 

drugih), a inhibiše aktivaciju TH1 elija. Prema tome, svaka podgrupa amplicira sebe samu, a 

kros-reguliše u antagonistikom maniru recipronu podgrupu. Iz ovog razloga, kada se imuni 

odgovor razvije u pravcu jednog puta postaje poveano polarizovan u tom pravcu, a ekstremno 

najvea polarizacije je uoena u hroninim infekcijama ili pri hroninom izlaganju antigenima iz 

182

okruženja kada je imuna stimulacija perzistenta. Ove populacije pomonih T elija pokazuju 

Slika 5. 34. TH1 i TH2 

podvrste CD4+ T elija 

razliite obrazce migracije do mesta infekcije, što je 

posledica razlika u njihovom vezivanju za selektine 

endotela kapilara, kao i njihovom odgovoru na 

razliite hemokine (Tabela 5.12.) 

Razvoj TH1 i TH2 pomonih T elija 

TH1 i TH2 podgrupe se razvijaju od istog 

prekursora koji su naivni CD4+ T limfociti, a obrazac 

njihove diferencijacije je determinisan stimulusima 

prisutnim u ranim fazama toka imunog odgovora. 

Najvažniji stimulusi koji indukuju diferencijaciju su 

citokini, sa IL-12 kao glavnim inducerom TH1 elija i 

IL-4 kao glavniminducerom TH2 elija (Slika 5.35.). 

Isti citokini mogu da funkcionišu i kao faktori rasta i 

da prouzrokuju ekspranziju specifinih populacija. 

TH1 put diferencijacije je odgovor na mikrobe koji 

inficiraju ili aktiviraju makrofage, kao i one koji 

aktiviraju NK elije. Diferencijacija antigenima-aktiviranih CD4+ T elija u 

TH1 efektore je stimulisana mnogim intracelularnim bakterijama (Listeria), nekim parazitima 

(Leishmania) i virusima, i svi oni inficiraju makrofage. Zajednika karakteristika svih ovih 

infekcija i uslova imunizacije je što svi mikrobi iniciraju urodjeni imuni odgovor sa produkcijom 

IL-12. Neki od mikorba se vežu za tzv. Toll-like receptore (TLRs) na makrofagama i dendritskim 

elijama i direktno aktiviraju ove elije da sekretuju IL-12 (Slika 5.36.). Drugi mikrobi mogu da 

trigeruju sekreciju IL-12 indirektno, na primer, stimulacijom NK elija da produkuju IFN-, koji 

potom može povratno da deluje na makrofage i indukuje sekreciju IL-12. T elije mogu dalje da 

pojaavaju produkciju IL-12 preko razliitih CD40L na T elijama koji vezuju CD40 na APCs i 

stimulišu transkripciju IL-12 gena. Ovaj citokin je glavni i odgovorni citokin u elijama- 

posredovanom imunitetu. On se vezuje za svoje receptore na antigenima-stimulisanim CD4+ T 

limfocitima i aktivira transkripcioni faktor STAT4 koji dalje promoviše diferencijaciju T elija u 

TH1 elije (Slika 5.35.). Pored toga, drugi transkripcioni faktor, T-bet, takodje ima kljunu ulogu u 

razvoju TH1 elija. T-bet se indukuje delovanjem IFN- te se na taj nain omoguavaju 

amplifikacioni mehanizmi za odgovore TH1 elija. IFN- takodje promoviše razvoj TH1 elija 

183

stimulišui produkciju IL-12 iz makrofaga, kao i ekspresiju funkcionalnih IL-12 receptora na T 

limfocitima. 

Diferencijacija TH2 populacije se odvija kao odgovor na helminte i alergene koji prouzrokuju 

hroninu stimulaciju T elija, veoma esto bez znaajne indukcije urodjenog imunog odgovora ili 

atkivacije makrofaga. Di- 

ferencijacijaantigenima- stimulisanih T elija u TH2 

elije zavisi od IL-4 koji 

funkcioniše preko aktiva- 

cije STAT6 transkripcionog 

faktora odgovornog za 

razvoj TH2 elija. (Slika 

5.35). Drugi transkripci- 

oni faktor, GATA-3, tako- 

dje ima važnu ulogu u 

razvoju TH2 elija, jer sti- 

muliše transkripciju gena 

za citokine koje produkuju 

TH2 elije. GATA-3 može 

biti produkovan kao odgo- 

vor na prepoznavanje anti- 

gena, a njegova produkcija 

može biti pojaana preko 

IL-4, te se tako omoguava 

amplifikacija mehanizama 

za TH2 odgovore. 

Slika 5.35. Razvoj TH1 i TH2 podvrsta CD4+ pomonih T elija. 

Citokini produkovani u uroenom imunom odgovoru na mikrobe ili rano u adptivnom imunom odgovoru utiu na diferencijaciju naivnih CD4+ T elija 

u TH1 i TH2 elije. IL-12 produkovan od strane aktiviranih makrofaga i dendritskih elija, indukuje razvoj TH1 elija preko STAT4-zavisnog puta. IL-4 

koga uglavnom produkuju same T elije, favorizuje indukciju TH2 elija STAT6-zavisnog puta. Transkripcioni faktor T-bet, produkovan kao odgovor 

na IFN- pojaava TH1 odgovor, a GATA-3 je odgovoran za diferencijaciju TH2 elije. Drugi citokini koji mogu uticati na diferencijaciju pomonih T 

elija nisu prikazani na ovoj slici. 

Pored citokina i neki drugi stimulusi mogu da utiu na obrazac diferencijacije pomonih T elija. 

Ovi stimulusi su koliina antigena i kostimulatora koji su ekpresovani na APCs. Pored toga, 

genetika osnova elije domaina je veoma važna determinanta obrazca diferencijacije T elija 

184

Efektorne funkcije TH1 i TH2 pomonih T elija 

(npr. neki sojevi miševa dobijeni 

inbridingom razvijaju odgovore TH2 

elija na iste mikrobe koji stimulišu 

diferencijaciju TH1 elija kod veine 

drugih sojeva). 

Slika 5.36. Uloga IL-12 i IFN- u elijamaposredovanom 

imunom odgovoru. 

APCs sekretuju IL-12 kao odgovor na produkte mikroba kao 

što su lipopolisaharidi (LPS). NK elije, T elije i CD40 elije 

produkuju IFN-. IL-12 stimuliše diferencijaciju CD4+ T elija 

pomonica u TH1 efektorne elije, koje produkuju IFN-, a koji 

potom »povratno« aktivira makrofage da fagocitiraju mikrobe i 

da sekretuju još više IL-12. 

Glavna efektorna funkcija TH1 

elija je fagocitima-posredovana odbrana 

od infekcije, posebno inicirane 

intraceluarnim mikroorganizmima (Slika 

5.37.). IFN- produkovan iz TH1 elija 

stimuliše mikrobicidnu aktivnost fago- 

cita te tako promoviše intracelularnu 

destrukciju fagocitovanog mikroba. 

IFN-takodje stimuliše produkciju IgG 

antitela koje ima sposobnost 

opsonizacije i fiksacije komplementa, 

ime se promoviše fagoctoza. 

Slika 5.37. Efektorne funkcije TH1 elija. 

CD4+ T elije koje se diferenciraju u TH1 elije sekretuju IFN-, 

limfotoksine (LT), TNF i IL-2. IFN- deluje na makrofage 

poveavajui sposobnost fagocitoze i ubijanja mikroba u 

fagolizozomima, a na B limfocitima stimulišu produkciju IgG antitela, 

sposobnog da opsonizira mikrobe i promoviše fagocitozu. LT i TNF 

aktiviraju neutrofile i stimulišu inflamaciju. IL-2 je autokrini faktor 

rasta produkovan od strane TH1 podvrste T elija. 

185

Glavna efektorna funkcija TH2 elija je u imunim reakcijama posredovanim IgE i eozinofilima 

ili mastocitima (Slika 5.38.). Ove reakcije su indukovane preko IL-4, IL-5 i IL-1. TH2 elije su 

odgovorne za odbranu od infekcija helmintskim parazitima, kao i za alergijske reakcije. Antitela 

stimulisana TH2 elijama ne 

promovišu fagocitozu, niti efikasno 

aktiviraju komponenete sistema 

komplementa. Pored toga, nekoliko 

citokina koje produkuju TH2 elije 

(IL-4, IL-13 i IL-10) antagonizuju 

efekte IFN- i inhibišu aktivaciju 

makrofaga. Ovo je razlog zbog ega 

je razvoj TH2 elija asociran sa 

deficijencijom u elijama- 

posredovanom imunitetu na 

infekcije intracelularnim mikrobima 

kao što su Leishmania i 

mikobakterija. 

5.3.2.4. Diferencijacija naivnih CD4+ T elija u citolitine T elije (CTLs) 

Slika 5.38. Efektorne funkcije TH2 elija. 

CD4+ T elije koje se diferenciraju u TH2 elije sekretuju IL-4 i 

IL-5. IL-4 deluje na B elije i stimuliše ih na produkciju 

antitela, kao što je IgE koji se vezuje za mastocite. IL-4 

deluje i kao autokrini faktor rasta i diferencijacije TH2 elija. 

IL-5 aktivira eozinofile. Citokini poreklom iz TH2 elija takoe 

inhibišu aktivaciju makrofaga, kao i TH1-posredovane reakcije 

Naivne CD8+ T elije se diferenciraju u CTLs koje su efektorne T elije sposobne da prepoznaju i 

unište ciljne elije koje ekspresuju strane antigene peptide asocirane sa klasom I MHC molekula. 

Diferencijacija pre-CTLs elija u aktivne CTL elije ukljuuje »sklapanje i ukljuivanje« mašinerije 

sposobne da omogui uništavanje inficirane ciljne elije. Najspecifinije obeležje CTLs difere- 

ncijacije je razvoj membranski-vezanih citoplazmatinih granula koje sadrže proteine, ukljuujui 

perforine i granizime, a ija je funkcija da unište druge elije. Signali koji stimulišu diferencijaciju 

naivnih CD8+ T elija u CTLs su antigen, kostimulatori i pomone T elije. 

186

5.3.3. Migracija efektornih T elija i drugih leukocita na mesto gde je antigen 

Efektorne T elije migriraju na mesto infekcije i ostaju na tom mestu (Slika 5.39.). 

Da bi se inicirala efikasna efektorna faza elijama- 

posredovanog imuniteta, efektorne elije treba da 

dodju u kontakt sa fagocitom ili inficiranom 

elijom koja prezentuje antigene, inicijatore odgo- 

vora. Da bi locirali mikrobe na bilo kom mestu, T 

elije koje su se razvile u limfoidnim organima, kao 

što su limfni vorovi, i ušle u cirkulaciju, treba da 

napuste vaskularni prostor i da stignu do mesta 

infekcije. Usmerena migracija efektornih T limfo- 

cita na mesto infekcije je deo generalnog procesa 

regrutacije leukocita na mesto infekcije, a kao neto 

rezultat je razvijanje lokalne inflamatorne reakcije. 

Migracija leukocita do mesta infekcije je stimulisana 

citokinima koji indukuju ekspresiju adhezionih 

molekula na endotelijalnim elijama, kao i 

hemotaksiju leukocita (Slika 5.39.). Citokini se 

produkuju od strane makrofaga i endotelnih elija 

stimulisanih produktima mikroba, a i kasnije u 

reakciji odgovora T limfocita na antigen. Najvažniji 

citokini u ovoj reakciji su TNF, IL-1 i hemokini. 

Efektorni T limfociti ekpresuju adhezione molekule i 

hemokinske receptore koji promovišu migraciju 

elija do mesta infekcije i inflamaciju. Ova migracija 

je posredovana istim adhezionim molekulima, 

selektinima i integrinima, odgovornim za migraciju 

leukocita kroz ctokinima-aktivirani endotel. 

Slika 5.39. Migracija i zaostajanje (retencija) efektornih i memorijskih T 

elija na mestu infekcije. 

Prethodno aktivirane efektorne i memorijske T elije migriraju kroz endotel koji je 

aktiviran preko citokina (npr. TNF) produkovanih na mestu infekcije. U 

ekstravaskularnim tkivima T elije koje specifino prepoznaju antigen su aktivirane i 

zadržane, dok se T elije koje ne prepoznaju antigen vraaju u cirkulaciju, uglavnom 

preko limfatinih sudova (nije pokazano na slici). 

187

Migracija efektornih T elija iz cirkulacije do perifernih mesta infekcije je u najveoj meri i najveem 

broju sluajeva nezavisna od antigena, ali elije koje prepoznaju antigen u ekstravaskularnom tkivu 

imaju tendenciju da se tu i zadrže (Slika 5.39.). Migracija elija kroz krv i limfatine sudove je 

kortrolisana uglavnom adhezionim molekulima, a ne vezivanjem za antigene receptore. Prema 

tome, proces migracije rezultira regrutovanjem cirkulišuih efektornih T elija na meto infekcije, 

bez obzira na antigenu specifinost. Ova adheziono-zavisna migracija osigurava da e maksimalno 

mogui broj prethodno aktiviranih T elija imati mogunost da locira mikrob koji je inicirao 

infekciju i da iskoreni infekciju. Neke memorijske elije takodje migriraju u periferna tkiva, ak i u 

odsustvu infekcije i pretražuju/ispituju tkivo na mikrobe. 

5.3.4. Efektorni mehanizmi elijama-posredovanog imuniteta 

Nakon migracije efektornih T elija na periferna mesta infekcije ili izlaganja antigenima, one 

prepoznaju antigen za koji poseduju specifine receptore i aktiviraju se kako bi bile spsobne da 

izvršavaju svoje efektorne fukcnije. U elijama-posredovanom imunitetu glavna efektorna funkcija 

CD4+ T elija je da stimuliše mikrobicidnu aktivnost makrofaga i drugih leukocita, dok je glavna 

efektorna funkcija CD8+ CTLs da ubijaju inficiranu eliju i aktivišu fagocitozu. 

5.3.4.1. T-elijama posredovana aktivacija makrofaga i drugih leukocita 

Aktivirani makrofagi su efektorne elije imuniteta posredovanog elijama i funkcionišu u smislu 

eliminacije fagocitovanih mikroorganizama. Monociti se regrutuju iz krvi u tkiva u kojima se izlažu 

signalima koji potiu od TH1 efektornih elija i CD8+ efektornih elija, a kao odgovor na antigen u 

tkivu. Ove interakcije rezultiraju transformacijom monocita u aktivirane makrofage koji su 

sposobni da unište mikrobe. Aktivacija se sastoji u kvantitativnim promenama ekspresije 

razliitih proteina koji na kraju aktiviraju makrofag omoguujui mu kapacitet da obavlja neke 

funkcije koje ne mogu biti izvedene monocitom. 

Stimulusi za aktivaciju makrofaga 

CD4+ TH1 i CD8+ T elije aktiviraju makrofage preko kontaktom-posredovanih signala omoguenih 

/isporuenih preko CD40L-CD40 interakcija, kao i preko citokina IFN- (Slika 5.40. i Tabela 5.13.). 

Kada su efektorne TH1 elije i CD8+ T elije stimulisane antigenima one sekretuju citokine, 

najviše IFN-, i ekspresuju CD40L. IFN- je glavni citokin koji aktivira makrofage, i to samostalno, 

ili funkcionišui zajedno sa LPS, ili sa CD40 signalima, pri emu pokree neke druge imune 

188

odgovore. Neophodnost CD40L-CD40 interakcije za aktivaciju makrofaga osigurava da su 

makrofagi koji prezentuju antigen T elijama (tj. makrofagi koji nose intracelularne mikrobe) 

takodje makrofagi koji e biti najefikasnije aktivirani T elijama. U nekim sluajevima, CD8+ T 

elije mogu da aktiviraju makrofage istim mehanizmima i sa istim funkcionalnim 

rezultatom. Ovo se dešava ukoliko T elije prepoznaju antigene mikroba prisutne u citosolu 

Efektorne funkcije akiviranih makrofaga 

antigen-prezentujuih makrofa- 

ga. Isti proces se inicira i 

bakterijskim LPS u reakcijama 

urodjenog imunog sistema, što 

ukljuuje iste biohemijske 

puteve kao CD40 i stimuliše NK 

elije da sekretuju IFN-. 

Slika 5.40. Aktivacija i funkcionisanje 

makrofaga u elijama-posredovanom 

imunitetu 

Makrofagi se aktiviraju interakcijom CD40L-CD40 i 

preko IFN- , i tako aktivirani ubijaju mikrobe, stimulišu 

inflamaciju i poveavaju antigen-prezentujui kapacitet 

elija. 

Kao odgovor na CD40 signale i IFN-, poveava se produkcija razliitih aktivnih molekula koji e 

uestvovati u efektornim reakcijama uništavanja mikroba. Ligacija CD40 aktivira transkripcione 

faktore NF-kappaB i AP1, a IFN- aktivira transkripcione faktore STAT1 i IRF-1. Kao rezultat ovih 

signala aktivirani makrofagi produkuju poveanu koliinu proteina odgovornih za efektorne 

funkcije ovih elija u imunom odgovoru posredovanom elijama (Slika 5.40. i Tabela 5.13.). 

Tabela 15. 13. Aktivacija i funkcija makrofaga u elijama-posredovanom imunitetu 

ODGOVOR MAKROFAGA ULOGA U ELIJSKOM IMUNOM ODGOVORU 

Produkcija reaktivnog kiseoninog 

posrednika, azot oksida, poveava nivo 

lizozomalnih enzima 

Sekrecija citokina 

( TNF, IL-1, IL-2) 

Uništavanje mikroba u fagolizozomima 

( efektorna funkcija makrofaga) 

TNF, IL-1: regrutacija leukocita 

(inflamacija) 

IL-12: diferencijacija TH1, produkcija IFN- 

Poveana ekspresija B7 kostimulatora Poveana aktivacija T elija (amplifikacija) 

MHC molekula 


189

Efektorne funkcije aktiviranih makrofaga ukljuuju sledee: 

Aktivirani makrofagi ubijaju fagocitovani mikrob uglavnom produkujui mikrobicidne 

reaktivne kiseonine radikale/intermedijere, azot-oksid i lizozomalne enzime (ovi mehanizami su 

detaljno objašnjeni u poglavlju o Efektornim mehanizmima urodjenog imunog odgovora). Aktivacija 

makrofaga poveava potrošnju kiseonika i vodi ka produkciji reaktivnih kiseoninih radikala i 

azot oksida koji su veoma potentni mikrobicidni agensi koji se produkuju u lizozomima i sposobni 

su da ubiju ingestirane mikrobe. Pored toga, aktivirani makrofagi sadrže poveanu koliinu 

lizozomalnih enzima koji uništavaju fagocitovani mikroorganizam nakon fuzije fagozoma sa 

lizozomima. Pored toga, reaktivni kiseonini radikali, azot oksid i lizozomalni enzimi mogu biti 

otpušteni u okolno tkivo gde takodje ubijaju mikrobe, ali ekstracelularne, ali mogu prouzrokovati i 

ošteenje normalnog, neinficiranog tkiva. 

Aktivirani makrofagi stimulišu akutnu inflamaciju preko sekrecije citokina, uglavnom TNF, IL- 

1 i hemokina, kao i kratko-živeih lipidnih medijatora kao što su trombocita-aktivirajui faktor, 

prostaglandini i leukotrijeni. Kolektivno delovanje ovih makrofagima produkovanih citokina i 

lipidnih medijatora prouzrokuje lokalnu inflamatornu reakciju bogatu neutrofilima sposobnim 

da fagocituju i unište infektivne organizme. 

Aktivirani makrofagi (i neutrofili) uklanjanju izumrla tkiva u cilju facilitiranja opravka nakon 

kontrolisane infekcije. Oni indukuju formiranje oporavljenog tkiva i produkcijom faktora rasta koji 

stimulišu proliferaciju fibroblasta (trobocitima-produkovani faktor rasta; engl. Platelet-Derived 

Growth Factor - PDGF); sintezu kolagena (transformišui faktor rasta engl. Transforming 

Growth Factor- TGF-) i formiranje novih krvnih sudova ili angiogenezu (faktor rasta fibroblasta; 

engl. Fibroblast Growth Factor - FGF). Prema tome, aktivirani makrofagi imaju funkciju 

«endogenog hirurga« koji »obradjuje« rane, eliminiše antigen i sanira inflamatornu reakciju. 

Uloga TH2 elija i eozinofila u odbrani uperenoj protiv helminata 

TH2 elije indukuju inflamatorne reakcije u kojima dominiraju eozinofili i mastociti (Slika 5.38.). 

Ovaj tip imunog odgovora fukcioniše u smislu eliminacije infekcije izazvane helmintima, a takodje 

može imati ulogu i u odbrani uperenoj protiv nekih ektoprazita. Helminti su previše veliki da bi 

bili fagocitirani i rezistentniji su od veine bakterija i virusa na mikrobicidne efektorne mehanizme 

aktiviranih makrofaga. Imuni odgovor uperen protiv helminata se sastoji uglavnom od TH2 elija 

koje sekretuju IL-4, IL-5 i IL-13. IL-4 i IL-13 stimulišu produkciju IgE antitela koja su specifini 

opsonini helminata. IL-5 aktivira eozinofile koji se razliitim Fc receptorima (specifinim za 

teški lanac) vezuju za IgE-obložene helminte. Vezivanje aktivira eozinofile i oni oslobadjaju sadržaj 

svojih granula (tzv. degranulacija eozinofila), ukljuujui veliki bazini protein i veliki 

190

katjonski protein, koji imaju spsobnost da unište ak i veoma vrst integument helminta. 

Mastociti takodje ekspresuju Fc receptor i reaguju na IgE-asocirane antigene 

degranulacijom. Granule mastocita sadrže vasoaktivne amine, citokine kao što je TNF, kao i 

lipidne medijatore koji indukuju lokalnu inflamatornu reakciju. Pored navedenih efektornih 

reakcije, TH2 elije inhibišu elijama-posredovani imuni odgovor preko citokina koji supresuju 

aktivaciju makrofaga (videti ranije u poglavlju o Citokinima). Ova uloga TH2 elija se ostvaruje 

sekrecijom IL-4 i IL-13 koji deluju kao antagonisti IFN-, te tako blokiraju T elijama- 

posredovanu aktivaciju makrofaga, ali i preko sekrecije IL-10, koji direktno inhibiše aktivaciju 

makrofaga. 

5.3.4.2. Mehanizmi CTL-posredovanog uništavanja inficiranih elija 

Intracelularni mikrobi koji se na neki nain nadju izvan fagozoma ne mogu biti eliminisani T 

elijama-posrednom aktivacijom fagocita. Jeidni nain da se iskoreni uspostavljna infekcija ovim 

mikrobima je ubijanje inficirane elije citolitinim T limfocitima (CTLs). Ovo ubijanje inficirane 

elije od strane CTLs je antigen specifino i kontakt-zavisno. CTLs ubijaju ciljne elije koje ekspre- 

suju iste antigene (asocirane za klasu I molekula) koji 

su inicirali proliferaciju i diferencijaciju pre-CTLs, ali ne 

ubijaju okolne neinficirane elije koje ne ekpresuju ovaj 

antigen. I ne samo to, nego ak ni CTLs same nisu 

ošteene tokom ubijanja ciljne elije koja ekspresuje 

antigen. Ova specifinost u funkcionisanju CTLs 

osigurava da normalne elije ne budu ubijene u CTLs- 

reakciji protiv inficiranih elija. Ovo visoko-specifino 

ubijanje se dešava zbog toga što je aktivnost CTLs 

inicirana fizikim kontaktom sa njihovim targetnim 

elijama i usmerena je ka ciljnoj eliji. Proces ubijanja 

ciljne elije od strane CTLs se sastoji od prepoznavanja 

antigena, aktivacije CTLs, »isporuivanja smrtonosnog 

dodira/udara« koji ubija ciljnu eliju i otpuštanja CTLs 

(Slika 5.41.). 

Slika 5.41. Faze u CTLs / posredovanoj lizi ciljnih elija. 

CTLs prepoznaju antigen-ekspresujue ciljne elije i aktiviraju se, što rezultira oslobaanjem 

granula iji je sadržaj smrtonosan za ciljne elije. Formiranjem konjugata izmeu CTL i ciljne 

elije takoe zahteva interakciju izmeu akcesorne molekule (LFA-1, CD 8) na CTL i 

specifinih liganada na ciljnim elijama (nije prikazano). 

191

Prepoznavanje antigena i aktivacija CTLs 

CTLs se vezuju za ciljnu eliju koristei receptor za antigen i akcesorne molekule, kao što su CD8 

i LFA-1 integrin. Da bi bila efikasnije prepoznata od strane CTLs, ciljna elija mora da ekspresuje 

klasu I MHC molekula u kompleksu sa peptidima (kompleks ima ulogu liganda za receptor na T 

elijama i CD8 koreceptor), kao i intercelularni adhezioni molekul-1 (glavni ligand za LFA-1 

integrin). U konjugatu, CTL-ciljna elija, receptor za antigen na CTL prepoznaje MHC-asocirani 

peptid na ciljnoj eliji. Ovo prepoznavnja indukuje grupisanje/klastering (engl. clustering) 

receptora na T elijam u sinapsu i generiše biohemijske signale koji aktiviraju CTL. Biohemijski 

signali su identini onima kojima se aktiviraju T elije pomonice (videti ranije u tekstu o 

prepoznavanju i aktivaciji T limfocita). Kostimulatori i citokini koji su neophodni za diferencijaciju 

naivnih CD8+ elija, nisu neophodni za iniciranje funkcje CTLs, odnosno za uništavanje ciljne 

elije. Prema tome, kada su CD8+ specifine za dati antigen diferencirane u potpuno funkcionalne 

CTLs, one mogu ubiti/uništiti bilo koju nukleiranu eliju koja iskazuje antigen. 

Ubijanje ciljne elije od strane CTLs 

Nakon prepoznavanja targeta od strane CTLs, narednih nekoliko minuta, targetna elija prolazi 

kroz promene koje e indukovati njenu smrt apoptozom. Smrt ciljne elije nastupa 2 do 6 sati i to 

ak i ako se CTL odvoji od ciljne elije, pa stoga CTLs »isporuuju smrtonosan dodir/udar/hitac« 

(engl. »kiss and death« contact) koji rezultira citolizom cilje elije, te ona umire. Osnovni mehanizam 

CTL-posredovane citolize je isporuivanje citotoksinih proteinskih granula koje e inicirati apoptozu 

ciljne elije (Slika 5.42.). 

Slika 5.42. Aktivacija i funkcija 

makrofaga u elijama-posredovanom 

imunitetu 

Citolitini T limfociti (CTLs) ubijaju target 

elije preko dva glavna mehanizma: 

(1) Perforin se egzocitozira u CTL 

granulama, polimerizuje se i gradi poru u 

plazma membrani ciljnih elija. Granzimi 

se takoe egzocitiraju u CTL granulama, 

ulaze u ciljne elije preko perforinskih pora 

i indukuju apoptozu ciljne elije. 

Fas ligand (FasL) se ekspresuje na 

aktiviranim CTL, vezuje Fas na površini 

ciljnih elija i indukuje apoptozu 

192

Kada receptor za antigen na citotoksinim T limfocitima (CTL) prepozna MHC-asocirane 

peptide na ciljnoj eliji, citoskelet CTL se reorganizuje tako da se mikrotubularno organizovani 

centar CTL pomera u zonu citoplazme blizu kontakta sa ciljnom elijom. Takodje, citoplazmatine 

granule CTL se nakupljaju i koncentrišu u istom regionu, membrana granula se fuzioniše sa 

membranom CTL, a fuzija membrana rezultira egzocitozom granula na površinu ciljne elije. 

Granule CTLs i NK elija sadrže nekoliko molekula koji uestvuju u elijskoj apoptozi: 

granizimi A, B i C (koji su serin-proteaze koje »seku« protein nakon aspartatskih ostataka); 

perforini (molekul koji je homolog komponenti C9 sistema komplementa i koji narušava 

strukturu membrane, engl. membrane-perturbing molecule); serglicin (sulfatovani proteoglikan 

koji ima ulogu da poveže kompleks granizima i perforina). I granizimi i perforini su neophodni 

za efikasno ubijanaje ciljne elije. Poznato je da perforini mogu funkcionisati i u olakšavanju 

isporuivanja granizima na membranu ciljne elije, ali nema potvrde o preciznom mehanizmu. 

Prema jednom modelu, perforini se mogu polimerizovati i formirati vodene pore na membrani 

ciljne elije kroz koje granizimi mogu da udju u ciljnu eliju, ali nije potvrdjeno da je ovaj proces 

kritian za CTL-posredovano ubijanje ciljne elije. Prema dugom modelu, kompleks granizima, 

perforina i serglicina se izbaci/ispali na ciljnu eliju i internalizuje se u endozome receptorom- 

posredovanom endocitozom Perforin može da deluje na endozomalnu membranu u smislu 

olakšavanja otpuštanja granizima u citoplazmu ciljne elije. Granizimi dospeli u citoplazmu 

cepaju razliite substrate i inicraju apoptotiku smrt ciljne elije. Neki granizimima indukovani 

signalni putevi koji posreduju u apoptozi ukljuuju kaspaze, a neki ne (npr. granizim B aktivira 

kaspazu-3, dok se smatra da granizimi A i C indukuju apoptozu u maniru nezavisnom od 

kaspaza). 

Još jedan mehanizam CTLs-posredovanog uništavanja ciljnih elija je interakcija 

membranskih molekula na CTLs i targetnim elijama. Nakon aktivacije CTLs ekspresuju Fas 

ligand - FasL, membranski protein, koji se se vezuje za svoj ciljni protein, Fas protein, 

ekspresovan na mnogim tipovima elija. Ova interakcija aktivira signaling preko kaspaza i 

indukuje se apoptoza ciljnje elije. 

U infekcijama uzrokovanim intracelularnim mikrobima ubilaka aktivnost CTLs je veoma 

važna za iskorenjivanje rezervoara infekcije. Pred toga, kaspaze aktivirane granizimima i FasL 

cepaju mnoge supstrate (nukleoproteine, enzime koji degradiraju DNK), ali ne prave razliku 

izmedju proteina mikroba i proteina elije domaina. Prema tome, aktiviranjem puteva 

apoptotike smrti u ciljnoj eliji CTLs može da inicira destrukciju mikrobijalne DNK, kao i genoma 

ciljne elije, i na taj nain eliminiše potencijalno infektivnu DNK. Nakon isporuivanja letalnog 

udarca CTLs se odvaja od ciljne elije. Ovaj proces može biti facilitiran smanjenjem afiniteta 

193

akcesornih molekula za njihove ligande i esto se dešava ak i pre nego što ciljna elija pone da 

umire. CTLs nije ošteena tokom procesa ubijanja ciljne elija. Najverovatniji razlog tome je što 

usmerena/dirigovana egzocitoza granula isporuuje sadržaj granula na/u ciljnu eliju, udaljeno 

od CTLs. 

Sumirano, CD8+s CTLs ubijaju elije koje ekspresuju peptide derivate citosolnih antigena (npr. 

viralnih antigena) prezentovane klasom I MHC molekula. CTLs-posredovano ubijanje se ostvaruje 

u najveoj meri egzocitozom granula sa granizimima i perforinima. Perforini olakšavanju ulazak 

granizima u citoplazmu ciljne elije, a granizimi aktiviraju nekoliko signalnih puteva koji »vode« u 

apoptozu.Pored toga, CTLs ekspresuju FasL koji vezuje Fas protein na membrani ciljnih elija i 

aktivira signalne puteve koji iniciraju apoptozu cilje elije 

194

5.4. EFEKTORNI MEHANIZMI HUMORALNOG IMUNOG ODGOVORA 

Humoralni imunitet je posredovan sekretovanim antitelim i njegova fiziološka funkcija je odbrana 

uperena protiv ekstracelularnih mikroorganizama i njihovih toksina. Tipovi mikroba protiv kojih 

su upereni mehanizmi humoralnog imunog odgovora su razne ekstracelularne bakterije, gljive, pa 

ak i obligatni intracelularni mikrobi kao što su virusu koji su target za anititela pre nego što 

inficiraju elije domaina ili ukoliko se sekretuju iz inficirane elije. U ovom poglavlju e biti dat 

pregled efektornih mehanizama koje koriste antitela da eliminišu antigene. Sama struktura 

antitela, kao i proces produkcije antitela od strane B limfocita opisan je ranije (delovi 3 i 4). 

5.4.1. Pregled humoralnog imunog sistema 

Efektorne funkcije antitela su neutralizacija i eliminacija infektivnih mikroba i njihovih 

toksina, Fc-receptor zavisna 

fagocitoza i opsonizacija i 

aktivacija sistema komplementa 

(Slika. 5.43.). Antitelima-posredo- 

vana eliminacija antigena zahteva 

prisustvo drugih efektornih sistema 

kao što su fagociti i sistem 

komplementa. Pre nego što budu 

opisane pojedini efektorni meha- 

nizmi korisno je sumirati 

najvažnije karakteristike efekto- 

rnih funkcija antitela. 

Slika 5.43. Efektorne funkcije antitela. 

Antitela protiv mikroba (i njihovih toksina, ali oni ovde nisu 

prikazani) neutrališu ove štetne agense; opsonizuju ih za 

fagocitozu i od antitela-zavisnu elijama-posredovanu citotoksinost, 

kao i aktivaciju komplementa. Ove razliite 

efektorne funkcije mogu biti posredovane razliitim 

izotipovima antigena. 

195

Antitela produkuju B limociti i plazma elije limfoidnih organa i kosne srži, ali antitela 

obavljaju svoje efektorne funkcije na mestima udaljenim od mesta njihove produkcije. 

Anitetela koja posreduju zaštitni imunitet mogu biti produkovana od strane dugo-živeih 

plazma elija generisanih prethodnim susretom sa antigenom, i/ili u sekundarnom imunom 

odgovoru aktivacijom memorijskih B elija. 

Mnoge efektorne funkcije antitela su posredovane teškim lancem konstantnog regiona 

imunoglobulina (Ig) molekula, a razliiti izotipovi teškog lanca Ig obavljaju razliite efektorne 

funkcije (Tabela 5.14.). 

Iako su mnoge efektorne funkcije antitela posredovane konstantnim regionom teškog lanca 

Ig, sve ove funkcije su inicirane/«trigerovane« vezivanjem antigena za varijabilni region. 

IZOTIP 

ANTITELA 

IgG 

IgM 

I 

gA 

IgE 

IgD 

Tabela 5.14. Funkcije antitela 

IZOTIP- SPECIFINA EFEKTORNA FUNKCIJA 

Opsonizacija antigena, pre njihove fagocitoze makrofagama 

ili neutrofilima 

Aktivacija klasinog puta komplementa 

Antitelo- zavisna elijama- posredovana citotoksinost 

(posredovana NK elijama i makrofagama) 

Neonatalni imunitet: transport antitela majke kroz placentu i 

creva 

Inhibicija aktivacije B elija mehanizmom povratne sprege 

Aktivacija klasinog puta komplementa 

Receptor za antigene na naivnim B limfocitima 

Mukozni imunitet: sekrecija IgA u lumen gastrointestinalnog i 

respiratornog trakta 

Antitelo-zavisna elijama- posredovana citotoksinost, koja 

ukljuuje eozinofile 

Degranulacija mastocita (neposredna reakcija 

hipersenzitivnosti) 

Receptor za antigene na naivnim B limfocitima 

(ova funkcija je posredovana preko membranski 

vezanog a ne sekretovanog antiela) 


5.4.2. Neutralizacija mikroba i njihovih toksina 

Antitela protiv mikroba i njihovih toksina blokiraju vezivanje ovih mikroba i toksina za elijske 

receptore (Slika 5.44.). Na ovakav nain, antitela inhibišu ili “neutrališu” infektivne mikorobe. 

196

Mnogi mikrobi ulaze u eliju organizma domaina vezujui se svojim površinskim molekulima za 

proteine elije domaina. Na primer virus gripa koristi svoj hemaglutininski omota da inficira 

respiratorni epitel, dok gram- 

negativne bakterije koriste 

specifine izraštaje za “zaka- 

ivanje” i inficiraju razno- 

vrsne elije domaina. Anti- 

tela koja se vezuju za ovakve 

strukture interferiraju i re- 

mete sposobnost mikroba da 

interaguju sa elijskim rece- 

ptorima. U nekim slua- 

jevima samo mali broj 

molekula antitela može da se 

veže za mikorbe i indukuje 

konformacione promene na 

površini mikroba koje spre- 

avaju mikrobe da se vežu za 

receptore elije domaina. 

Slika 5.44. Neutralizacija mikroba i 

njihovih toksina antitelima. 

A – Antitela spreavaju vezivanje mikroba za 

elije i prema tome blokiraju sposobnost mikroba 

da inficiraju eliju domaina. 

B – Antitela inhibišu širenje mikoba od inficirane 

elije. 

C - Antitela blokiraju vezivanje toksina za elije, 

te prema tome inhibišu patološke efekte toksina. 

Antitelima-posredovana neutralizacija mikroba i toksina zahteva jedino antigen-vezujui region 

antitela. Ovakva neutralizacija može biti posredovana antitelima bilo kog izotipa u cirkulaciji i 

mukoznim sekretima, a eksperimentalno može biti posredovana sa Fab ili F(ab’)2 fragmentima 

specifinih antetala. Veina antitela za neutralizaciju u krvi su IgG izotipa, dok su u mukoznim 

organima to IgA izotip. Najefikasnija antitela za neutralizaciju su ona koja imaju visoki afinitet za 

svoje antigene. Ovakva antetela visokog afiniteta za svoje antigene se produkuju u procesu 

197

afinitetne maturacije. Mnoge profilaktike vakcine funkcionišu tako što stimulišu produkciju 

neutrališuih antetela visokog-afiniteta (Tabela 5.15.). 

Tabela 5.15. Vakcinom-indukovan humoralni imunitet 

INFEKTIVNA BOLEST VAKCINA MEHANIZAM ZAŠTITE IMUNITETA 

Polio Oralna aplikacija oslabljenog polio 

virus 

Neutralizacija virusa mukoznim IgA 

antitelima 

Tetanus, difterija Toksoidi Neutralizacija toksina sistemskim IgG 

antitelima 

Hepatitis A i B Rekombinanti proteini virusnog Neutralizacija virusa sistemskim IgG 

omotaa 

antitelima 

Konjugovana vakcina, sastavljena Opsonizacija i fagocitoza posredovana 

Pneumonia izazvana od bakterijskih lipopolisaharida IgM i IgG antitelima, direktno ili 

pneumokokama, Haemophylus kapsule i proteina 

sekundarno ( preko aktivacije 

komplementa) 


5.4.3. Antitelima-posredovana opsonizacija i fagocitoza 

Antitela IgG izotipa oblažu (opsonizuju) mikrobe i promovišu njihovu fagoctozu vezujui se za Fc 

receptor fagocita. Mononukelarni fagociti i neutrofili ingestuju mikrobe i pripremaju ih za 

intraelijsko ubijanje i degradaciju. Ovi fagociti ekspresuju površinske receptore koji direktno 

vezuju mikrobe i fagocitiraju ih ak i bez prisustva anitetela, što je jedan od mehanizama 

urodjenog imuniteta (videti poglavlje 5.2.). Efikasnost ovog procesa je veoma poveana ukoliko 

fagociti mogu da vezuju partikule sa velikim afinitetom (Slika 5.45.). Mononukearni fagociti i 

neutrofili ekspresuju receptor za Fc deo IgG antitela kojim se specifino vezuju za antitelima- 

obložene (opsonizovane) partikule. Mikrobi takodje mogu biti opsonizovani i sa C3b produktom 

aktivacije sistema komplementa i fagocitirane od strane leukocita koji se vezuju za C3b. 

Slika 5.45. Neutralizacija mikro-ba i 

njihovih toksina antitelima. 

A – Antitela odredjenih IgG podklasa koja se 

vezuju za mikrobe bivaju prepoznata od strane 

Fc receptora na fagocitima. Signalni putevi od Fc 

receptora promovišu fagocitozu opsonizovanog 

mikroba i aktiviraju fagocite da unište fagocitovani 

mikrob. 

198

5.4.3.1. Fc receptor fagocita 

Fc receptor na leukocitima promoviše fagocitozu opsonizovanih partikula i daje/emituje signale koji 

stimulišu mikrobicidne aktivnosti leukocita. Fc receptori za razliite izotipove teškog lanca Ig su 

ekpresovani na mnogim leukocitima i imaju veoma raznovrsne funkcije (Tabela 5.16.). 

Tabela 5.16. Leukocitarni Fc receptori 

FcR AFINITET ZA IMUNOGLOBULIN DISTRIBUCIJA ELIJA FUNKCIJA 

FcRI 

(CD64) 

FcRIIA 

(CD32) 

FcRIIB 

(CD32) 

FcRIIIA 

(CD16) 

FcRIIIB 

(CD16) 

Visok (Kd ~ 10 -9 M); vezuje IgG1 i IgG3; 

može vezivati monomer IgG 

Makrofage, neutrofili; 

kao i eozinofili 

Nizak (Kd ~ 0.6 - 2.5 x 10 -6 M) Makrofage, neutrofili; 

Eozinofili, trombociti 

Fagocitoza; aktivacija fagocita 

Fagocitoza; aktivacija elija 

(neefikasna) 

Nizak (Kd ~ 0.6 - 2.5 x 10 -6 M) B limfociti Inhibicija B elija mehanizmom 

povratne sprege 

Nizak (Kd ~ 5 x 10 -5 M) NK elije Antitelo- zavisna elijama 

posredovana citotoksinost 

Nizak (Kd ~ 0.6 - 2.5 x 10 -6 M); 

GPI- vezani protein 

FcRI Visok (Kd ~ 10 -10 M); 

vezuje monomer IgE 

FcRII 

(CD23) Nizak (Kd ~ 10 -7 M) 

FcR 

(CD89) 

Neutrofili, druge elije Fagocitoza 

(neefikasna) 

Mastociti, bazofili, 

eozinofili 

B limfociti, eozinofili, 

Langerhansove elije 

elijska aktivacija 

(degranulacija) 

Nepoznata 

Nizak (Kd ~ 10-6 M) Neutrofili, eozinofili, 

monociti 

Aktivacija elija ? 


Od svih ovih receptora oni koji su najvažniji za fagocitozu opsonizovanih partikula su receptori za 

teški lanac IgG nazvani Fc. Fagocitoza IgG-obloženih partikula je posredovana vezivanjem Fc 

dela molekule antitela koje je opsonizovalo mikrob za Fc receptor fagocita. Podtipovi IgG koji se 

najbolje vezuju za ove receptore (IgG1 i IgG3) e najefikasnije promovisati fagocitozu. Vezivanje 

opsonizovanih partikula za Fc receptor fagocita, posebno FCRI aktivira fagocite razliitim 

signalima ostvarenim od Fc receptora ukljuivanjem razliitih signalnih puteva. Posledica je 

aktivranje tirozin kinaza u fagocitima koje stimulišu produkciju mikrobicidnih molekula. Pored 

toga, stimuliše se fagocitna oksidaza, enzim koji katalizuje intracelularno generisanje reaktivnih 

kiseoninih intermedijera koji su toksini za fagocitovane mikrobe. Pored toga, leukociti sa 

aktiviranim Fc receptorom sekretuju hidrolitike enzime i reaktivne kiseonine intermedijere u 

eksternalno okruženje te su na taj nain sposobni da uništavaju mikrobe koji su previše veliki 

199

da bi bili fagocitirani. Ovi isti toksini produkti mogu oštetiti i okolno, neinficirano tkivo 

organizma domaina, te je ovaj mehanizam antitelima-posredovanog ošteenja tkiva veoma važan 

kod bolesti hipersenzitivnosti. 

Ekspresija FCRI na makrofagama je stimulisana IFN- Izotipovi antetela koja najbolje 

vezuju FCreceptore su produkovana kao rezultat IFN-posredovane stimulacije “swhitchinga” 

izotipova. Pored toga, kao što je ranije pomenuto (poglavlje 5.3.) IFN- direktno stimuliše 

mikrobicidnu aktivnost makrofaga, te je stoga IFN- odlian primer citokina koji ima multiple efe- 

kte koji funkcionišu kooperativno u jednom mehanizmu odbrane, eliminaciji mikroba fagocitozom. 

5.4.3.2. elijama-posredovana citotoksinost koja zavisi od antitela 

NK elije i drugi leukociti se preko Fc receptora vezuju za antitelima-obložene elije i uništavaju ih. 

Ovaj proces se naziva od antitela-zavisna elijama-posredovana citotoksinost (engl. Antibody- 

Dependent Cell-mediated Cytotoxicity – ADCC). Prvi put je opisana kao funkcija NK elija koje 

koriste svoj Fc receptor, FcRIII, da se vežu za antitelima-obložene elije. FcRIII je receptor malog 

afiniteta koji vezuju grupisane IgG molekule na površini elije, ali ne vezuje slobodne, cirkulišue 

monomenre IgG. Prema tome, ADCC se ispoljava iskljuivo ukoliko je elija obložena molekulima 

antitela, a slobodni, cirkulišui plazma IgG monomer, niti aktivira NK elije, niti kompetituje 

efektivno sa IgG grupisanim na površini elija u vezivanju za FcRIII. Zauzimanje FcRIII sa 

antitelima-obloženim elijama aktivira NK elije da sintetišu i sekretuju citokine (IFN-), kao i da 

izbacuju sadržaj kojim se posreduje ubilaka funkcija ovih elija (videti ranije u poglavlju 5.2.). 

Eozinofili posreduju specijalan 

tip ADCC uperen protiv nekih 

helmintskih parazita (Slika 

5.46.). 

Slika 5.46. Od antitela zavisna elijamaposredna 

citotoksinost. 

A – Antitela odredjenih IgG podklasa koja se vezuju za 

elije (inficirane elije) i Fc region vezanog antitela biva 

prepoznat od strane Fcg receptora NK elija. NK elije 

se aktiviraju i ubijaju antitelima-obloženu eliju. 

B – IgE anitetla se vezuju za helmintske parazite, a Fc 

region vezanog antitela biva prepoznat od strane Fc 

repceptora na eozinofilima. FcRI-indukovani signalni 

putevi aktiviraju odgovor eozinofila u smislu izbacivanja 

saržaja njihovih granula kojima se ubijaju paraziti. 

200

Helminti su previše veliki da bi bili “progutani” od strane fagocita, a njihov integument je relativno 

rezistentan na mikrobicidne produkte neutrofila i makrofaga, ali oni mogu biti ubijeni baznim 

proteinom prisutnim u granulama eozinofila. IgE oblaže helminte, a eozinofili mogu da se vežu za 

IgE preko svojih Fc receptora, FcRI. Eozinofili se aktiviraju preko FcRI-indukovanih signala i 

otpuštaju sadržaj svojih granula, što kulminira ubijanjem helminta. 

5.4.4. Sistem komplementa 

Sistem komplementa je jedan od najvažnijih efektornih mehanizama humoranog imuniteta, a 

takodje je veoma važan efektorni mehanizam i urodjenog imuniteta (videti ranije u poglavlju 5.2.). 

Sistem komplementa se sastoji od proteina u serumu/plazmi i na površini elija koji interaguju me- 

djusobno, kao i sa drugim molekulama imunog sistema u veoma visoko-regulisanom i koordinisanom 

maniru. Proteini sistema komplementa su plazma proteina koji su normalno neaktivni, a 

aktiviraju se pod odredjenim uslovima i generišu produkte koji posreduju razliite efektorne 

funkcije komplementa. 

Nekoliko karakteristika aktivacije komplementa su esencijalne za njegovo normalno fukcionisanje: 

Aktivacija kompementa ukljuuje sekvencionalno-posledine-kaskadne proteolize proteina 

kako bi se generisali enzimi sa proteolitikom aktivnošu. Kaskadni tip proteolize 

omoguava neverovatno veliku amplifikaciju zbog toga što svaki enzimski molekul koji je 

generisan/aktiviran u jednoj fazi može da generiše multiple-aktivirane enzimske molekule 

u narednoj fazi. 

Produkti aktivacije komplementa dobijaju sposobnost da se kovalentno vežu za površinu elije 

mikroba ili antitelo vezano za mikrobe ili za druge antigene. U cirkulišuoj formi (fluidnoj 

fazi) proteini komplementa su ili inaktivni ili prolazno aktivni (na sekunde), a oni postaju 

stabilno aktivni nakon što se zakae za mikrobe ili antitela. Mnogi produkti razgradnje 

komponenti sistema komplementa se takodje kovalnetno vezuju za mikrobe i antitela. 

Aktivacija komplementa je inhibisana regulatornim proteinima koji su prisutni na normalnoj 

eliji domaina, a nema ih na površini elija mikroba. Regulatorni proteini su adaptacija 

normalnih elija koja minimizira komplementom-posredovana ošteenja elija domaina. 

Mikorbima nedostaju ovi regulatorni proteini, te to dozvoljava aktivaciju komplementa koja 

se dešava na površini mikroba. 

201

5.4.4.1. Putevi aktivacije komplementa 

Postoje tri osnovna puta aktivacije komplementa: klasini put, koji se aktivira odredjenim 

izotipovima antitela vezanim za antigene; alternativni put, koji se aktivira molekulama i/ili grupama 

molekula na površinim elija mikoba i u odsustvu antitela; lektinski put, koji se aktivira vezivanjem 

plazma lektina za manozne ostatke na mikobima (videti Sliku 5.26. u poglavlju ). Iako su putevi 

aktivacije komplementa razliiti, svi oni generišu enzimske komplekse koji su sposobni da 

“cepaju” najizraženiji protein sistema komplementa C3. Kao što je ranije napomenuto, alternativni 

i lektinski put su efektorni mehanizmi urodjenog imuniteta, dok je klasini put aktivacije 

komplementa efektorni mehanizam adaptivnog imuniteta. 

Centralni dogadjaj u aktivaciji komplemeta je proteoliza komplementnog proteina C3 da bi se 

generisao biološki aktivan produkt, a potom posledino kovalentno vezivanje C3b koji je produkt C3 

za površinu mikroba ili antitelo vezano za antigen (Slika 5.47.). Aktivacija sistema komplementa se 

sastoji od ranijih faza koje rezultiraju proteolizom C3, i kasnijih faza koje vode formaciji prote- 

inskog kompleksa koji lizira 

eliju. U ranijim fazama 

aktivacije komplementa gene- 

rišu se dva proteolitika 

produkta C3, tzv. C3a i C3b 

(prema konvenciji proteolitiki 

produkti se identifikuju malim 

slovima u sufiksu, pri emu se 

“a” odnosi na manji produkt, a 

“b” na vei). 

Slika 5.47. Ranije faze - “koraci” aktivacije 

komplemenata u alternativnom i klasinom 

putu. 

Alternativni put (A) se aktivira vezivanjem C3b za 

razliite površine, kao što je mikrobijalni elijski zid. 

Klasini put (B) je iniciran vezivanjem C1 za 

antigen-antitelo kompleks. C3b nastaje dejtvom C3 

konvertaze, vezuje se za elijske površine mikroba 

ili za antitela i postaje komponenta enzima koji 

cepaju C5 (C5 konvertaze) i iniciraju kasnije korake 

aktivacije komplementa. Kasniji koraci oba puta su 

isti (nije prikazano na slici), a i aktivacija 

komplemenata preko oba puta ima iste funkcije. 

202

C3b se kovalentno vezuje za površinu elije mikroba ili za molekulu antitela, te se tako aktivira a 

potom vezuje ostale proteinske kompontente sistema komplementa, aktivira ih i iniciraju se 

kasnije faze u aktivaciji sistema komplementa. 

Alternativni put 

Alternativni put aktivacije komplementa rezultira proteolizom C3 i stabilnim vezivanjem produkta 

C3b za površinu elija mikroba (Slika 5.48. i Tabela 5.17.). Solublilni C3 u plazmi normalno poka- 

zuje sporu i spontanu hidrolizu sopstvenih internalnih tioestarskih veza, što vodi formiranju C3b. 

Mala koliina nastalog produkta 

C3b može kovalentno da se vezuje 

za površinu elija mikroba. Na 

površini mikroba C3b vezuje Faktor 

B (plazma protein) koji se cepa 

delovanjem serin-proteaze iz plazme 

koja se zove Faktor D i generiše se 

fragment Bb koji ostaje zakaen za 

C3b, a manji fragment, Ba, se 

otpušta. Kompleks C3bBb je C3 

konvertaza alternativnog puta i 

funkcioniše tako da cepa još više 

molekula C3. Bez obzira što se 

formira u kaskadnom putu, C3b i 

dalje može da formira kompleks sa 

Bb koji je sposoban da razlaže još 

više C3 molekula. 

Slika 5.48. Alternativni put aktivacije komplementa. 

Solubilni C3 u plazmi pokazuje sporu i spontanu hidrolizu 

sopstvenih internalnih tioestarskih veza, što vodi formaciji 

fluidne-faze C3 konvertaze i formiranju C3b. Kada je C3b 

odložen na površinu mikroba, vezuje se za faktor B i obrazuje 

alternativni put C3 konvertaze. Ova konvertaza cepa C3 i 

produkuje sve više C3b, koji se vezuje za mikrobijalne 

površine i uestvuje u formiranju C5 konvertaze. C5 

konvertaza cepa C5 i nastaje C5b, što predstavlja inicijalni 

dogaaj u kasnijim koracima aktivacije komplemenata. 

203

Prema tome C3 konvertaza alternativnog puta amplifikuje aktivaciju komplementa bilo da se 

aktivira alternativnim ili klasinim putem. Kada se C3 razgradi, C3b ostaje zakaen za eliju, a 

C3a se otpušta i ima specifine biolške aktivnosti. 

PROTEIN STRUKTURA 

Tabela 5.17. Proteini Alternativnog puta aktivacije komplementa 

C3 185 kD (-subjedinica 110 

kD; -subjedinica 75 kD) 

KONCENTRACIJA 

SERUMA (g/ml) FUNKCIJA 

1000-1200 

C3b vezuje se za površinu mikroba, gde 

funkcioniše kao opsonin i kao komponenta C3 i 

C5 konvertaza. 

C3a stimuliše inflamaciju (anafilatoksin) 

Faktor B 93 kD monomer 200 Bb je serin proteaza i aktivan enzim C3 i C5 

konvertaza 

Faktor D 25 kD monomer 

I 

1-2 Serin proteaze iz plazme razdvajaju faktor B, 

kada je on vezan za C3b 

Properdin Gradi ga više od etiri 56 kD 25 Stabilizacija C3 konvertaza (C3bBb) na površini 

subjedinica 

mikroba 


Stabilna aktivacija alternativnim putem odvija se na površini elija mikroba, ali ne na sisarskim 

elijama. Ukoliko se i formira C3bBb na elijama sisara rapidno se degradira i reakcija se završava 

delovanjem nekoliko regulatornih proteina. Nedostatak ovih regulatornih proteina na elijama 

mikroba dozvoljava vezivanje i aktivaciju C3 konvertaze alternativnog puta. Pored navdenih, još 

jedan protein alternativnog puta, properdin, može da se veže i stabilizuje C3bBb kompleks. 

Takodje, neke molekule C3b generisane u toku alternativne aktivacije mogu da se vezuju za 

konvertazu i grade C3bBb3b kompleks koji funkcioniše kao C5 konvertaza alternativnog puta 

i cepa C5 inicirajui kasnije faze aktivacije komplementa. 

Klasini put 

Klasini put aktivacije komplementa se inicira vezivanjem komplementarnog proteina C1 za CH2 

domen IgG molekule ili Ch3 domen IgM molekule koje su vezale antigen (Slika 5.49. i Tabela 5.18). 

C1 je veliki multimerni proteinski kompleks koji se sastoji od C1q, C1r i C1s subjedinica, pri 

emu se C1q vezuje za antitelo, a C1r i C1s su proteaze. C1 subjedinica se sastoji od šest lanaca 

radijalno rasporedjenih u obliku koji je slian kišobranu, a svaki lanac ima globularnu glavu 

povezanu sa kolegenu-slinim ramenom za centralnu dršku (Slika 5.50.). Ovi heksameri obavljaju 

funkciju prepoznavanja i vezuju se specifino za Fc region i nekih teških lanaca. Svaki Fc 

region Ig ima jedinstveno C1q-vezujue mesto i svaki C1q molekul mora da veže dva teška lanca 

204

Ig kako bi postao aktivan. Ovaj zahtev objašnjava zašto samo vezana antitela, a ne i slobodna, 

cirkulišua, mogu da iniciraju klaian put aktivacije komplmenta (Slika 5.51.). Zbog toga što sva- 

Slika 5.49. Klasini put aktivacije komplemenata. 

Kompleks antigen-antitelo, koji aktivira klasini put, može biti solubilan, fiksiran za površinu 

elija, ili odložen u ekstracelularnom matriksu. Klasini put se inicira vezivanjem C1 za 

kompleks antigen-antitelo, što vodi produkciji C3 i C5 konvertaze vezane za površinu, gde 

je odloženo antitelo. C5 konvertaza cepa C5 i poinju kasniji koraci aktivacije 

komplemenata. 

ka molekula IgG ima samo 

jedan Fc region, vei broj 

molekula IgG moraju biti 

zajedno pre nego što se veže 

C1q, a IgG molekule e biti u 

grupi jedino ako su vezale 

multivalente antigene. Iako je 

cirkulišui, slobodni IgM 

pentamer, ne vezuje C1q zbog 

toga što njegov Fc region ne 

dostupan ukoliko antigen nije 

vezan za IgM molekulu. 

Slika 5.50. Struktura C1 subjedinice proteina C1. 

C1q sastoji se od šest identinih subjedinica organizovanih tako 

da formiraju centralnu osnovu i simetrino projektovane radijalne 

grane. Globularna glava na kraju svake grane (obeleženo sa H) 

predstavlja kontakt region za imunoglobuline. Dva C1r i dva C1s 

formiraju tetramer, locirani su izmeu radijalnih grana C1q. Na 

krajevima C1r i C1s nalaze se katalitiki domeni 

205

C1r i C1s su serin-esteraze koje formiraju tetramer koji sadrži po dve molekule od svakog. 


Tabela 5.18. Proteini Klasinog puta aktivacije komplementa 

KONCENTRACIJA 

U SERUMU (g/ml) FUNKCIJA 

C1 (C1qr2s2) 750 kD Inicijacija klasinog puta 

C1q 

460 kD; heksamer 

izgraen iz 3 para 

lanaca (22, 23, 24 kD) 

75-150 

Vezuje Fc fragment antitela za koji je vezan antigen 

C1r 85 kD dimer 50 Serin proteaza, razdvaja C1s i ini je aktivnom 

C1s 85 kD dimer 50 Serin proteaza, razdvaja C4 i C2 

C4 

210 kD, trimer izgraen 

od 97- 75- i 33-kD 

lanaca 

300-600 

C4b se kovalentno vezuje za površinu mikroba ili elija, 

za koje je vezano antitelo i komplement je aktiviran 

C4b vezuje C2, pri cepanju sa C1s 

C4a stimuliše inflamaciju (anafilatoksin) 

C2 102 kD monomer 20 C2b je serin proteaza, koja funkcioniše kao aktivan 

enzim C3 i C5 konvertaza, pri razdvajanju C3 i C5 

C3 Videti predhodnu tabelu 


Vezivanje dve ili više globularne glave C1q za Fc region IgG ili IgM vodi enzimskoj aktivaciji 

asociranog C1r koji se cepa i aktivra C1s (Slika 5.50.). 

Aktivirani C1s cepa naredni protein u kaskadi, C4, i 

generiše C4b i C4a (manji fragment koji se otpušta). C4b je 

homolog C3b i vezuje u kompleks naredni protein, C2, koji 

se cepa delovanjem C1s na C2b fragment koji ostaje 

stabilno fiziki asociran u kompleksu sa C4b, kao i 

solubilni fragment Ca koji se otpušta. Kompleks C4b2b je 

C3 konvertaza klasinog puta i ima sposobnost da 

proteolitiki razlaže C3. 

Slika 5.51. Vezivanje C1 za Fc fragment IgM i IgG. 

C1 se mora vezati za za dva ili tri Fc fragmenta da bi postao atkivan i da bi se inicirala kaskada 

komplemenata. Fc fragmenti pentamernog IgM nisu dostupni za C1 (A). Posle vezivanja IgM za 

površinu za koju su vezani antigeni, dolazi do promene oblika što ini dostupnim Fc i omoguava 

vezivanje i aktivaciju C1. Solubilni IgG ne mogu aktivirati C1 zbog toga što imaju samo jedan Fc 

region (C), ali posle vezivanja za površinske elijske antigene Fc fragment IgG može vezati i 

aktivirati C1 (D). 

206

Vezivanje kompleksa C4b2b za C3 je posredovano C4b komponentom, a proteoliza C3 je 

katlizovana C2b komponenetom. Cepanjem C3 se pomera i otpušta manji C3a fragment, a C3b 

formira kovalentne veze ili sa površinom elije ili antitelom za koje gde je aktivacija komplementa 

inicirana. Kad se C3b »smesti« može da vezuje faktor B (ukljuivanje i alternativnog puta) i da 

generiše više molekula C3 konvertaze. Neto efekat multiplih enzimatskih faza i amplifikacije je da 

jedan jedini molekul C3 konvertaze generiše i »smešta« stotine ili hiljade novih molekula C3b na 

površinu elije na kojoj je inicirana aktivacija komplementa. Kljuni korak i alternativnog i 

klasnog puta je potpuno isti: C3 molekula alternativnog puta je homolog C4 molekuli u 

klasinom putu, a faktor B alternativnog je homolog molekulu C2 klasinog puta aktivacije. Slino 

kao i u alternativnom, neke C3b molekule generisane u klasinom putu aktivacije komplementa 

mogu da se vežu za konvertazu i formiraju kompleks C4bC2b3b koji funkcioniše kao C5 

konvertaza klasinog puta (cepa C5 i inicira kasnije faze aktivacije komplementa). 

Lektinski put 

Lektinski put aktivacije komplementa se inicira u odsustvu antitela, vezivanjem mikrobijalnih 

polisaharida za cirkulišue lektine kao što je manoza-vezujui lektin (engl. Mannose Binding 

Lectin – MBL) koji je pominjan u poglavlju 5.2. MLB se vezuje za ostatke manoze na 

polisaharidima, a pošto je po strukturi veoma slian C1q inicira kaskadu sistema komplementa 

ili tako što aktivira C1r-C1s enzimski kompleks (kao C1q) ili tako što se asocira sa drugim 

serin-poroteazama koje se zovu sa manoznime-vezujuim-proteinom-asocirane serin 

esteraze koje cepaju C4. Sem što se aktivira u odsustvu antitela, ostali deo puta je potpuno isti. 

Kasnije faze u aktivaciji komplementa 

C5 konvertaza koja je generisana inicira aktivaciju komponenti koje se nalaze dalje/kasnije u nizu. 


Tabela 5.19. Proteini kasnijih faza aktivacije komplementa 

KONCENTRACIJA 

U SERUMU (g/ml) FUNKCIJA 

C5 190 kD, dimer izgraen 80 C5b inicira formiranje MAC; C5a stimuliše inflamaciju (anafilatoksin) 

C6 110 kD; monomer 45 Komponenta MAC-a: vezuje se za C5b i prihvata C7 

C7 110 kD dimer 90 Komponenta MAC-a: vezuje se za C5b,6 i ugrauje se u lipidne membrane 

C8 115 kD trimer 60 Komponenta MAC-a: vezuje se za C5b,6,7 i inicira vezivanje i polimerizaciju C9 

C9 79 kD, monomer 60 Kom. MAC-a: vezuje se za C5b,6,7,8 i polimerizuje, te se formira pora u membrani 


207

C5 konvertaza generisana alternativnim, klasinim i lektinskim putem, inicira proteine u daljem 

nizu komponenti sistema komplementa, tako da aktivacija kasnijih faza kuliminira formiranjem tzv. 

MAC molekula (engl. Membrane Attack Complex), odnosno citocidalnog kompleksa koji napada 

membranu (Tabela 5.19. i Slika 5.52.). Konvertaza C5 cepa C5 u mali C5a fragment koji se otpušta 

i C5b fragment (dvolanani) koji ostaje vezan za proteine komplementa smeštene na površini 

elije. Ostale komponente proteinske kaskade, C6, C7, C8 i C9 su strukturno povezani proteini i 

nemaju enzimsku aktivnost. C5 prolazno održava komformaciju koja je sposobna da poveže 

naredne proteine kaskade, C6 i C7. Tako nastaje C5b, 6, 7 kompleks, a njegova hidrofobna 

komponenta, C7, se »ubacuje/umee« u lipidni dvosloj elijske membrane, gde postaje 

receptor visokog afiniteta za jedan C8 molekul. C8 protein je trimerni molekul gradjen od tri 

lanca, od kojih se jedan vezuje za C5b, 6, 7 kompleks; dok se drugi insertuje u lipidni dvosloj 

elijske membrane. Ovako stabilno umetnut C5b, 6, 7, 8 kompleks (C5b-8) ima limitiranu 

sposobnost lize elija. Formiranje potpunog aktivnog MAC je omogueno vezivanjem C9, 

finalne komponenete kaskade komplementa, za C5b-8 kompleks. C9 komponenta 

komplementa je serumski protein homolog perforinima pronadjenim u citolitinim T limfocitima 

i NK elijama (videti poglavlje 5.3.), a polimerizuje se na mestu gde je vezan C5b-8 kompleks, 

formirajui pore u plazma membrani. 

Slika 5.52. Kasnije faze – “koraci” aktivacije komplemenata i formiranje MAC. 

C5 konvertaza cepa C5 i nastaje C5b, koji se vezuje za konvertazu. C6 i C7 se vezuju 

sekvencijalno, pa se C5b,6,7 kompleks direktno ubacuje u lipidni dvosloj plazma 

membrane, što je praeno insercijom C8. Više od 15 molekula C9 može se potom 

polimerizovati oko kmpleksa i formirati MAC, koji gradi poru u membrani i indukuje lizu 

elije. C5a osloboen proteolizom C5 stimuliše inflamaciju. 

208

Pore koje se formiraju na membrani elije na kojoj je došlo do aktivacije komplementa su veliine 

oko 100 u dijametru (Slika 5.53.) i dozvojavaju slobodan prolazak vode i jona. Ulazak vode 

dovodi do osmotskog bubrenja elije i rupture elije na kojoj je MAC smešten. Nukleirane elije su 

otporne na rupturu, ali MAC formiran na njihovoj membrani može da uzrokuje apoptozu, 

5.4.4.2. Receptori za proteine komplementa 

verovatno zbog toga što se poveava koncentraciju 

citoplazmatinog kalcijuma jer on ulazi kroz MAC 

iz spoljašnje sredine gde ga ima mnogo više nego u 

eliji. 

Slika 5.53. Struktura MAC u elijskoj membrani. 

A - Prikaz elektronskom mikrografijom. Lezije se sastoje od rupa dijametra oko 100 

koje formiraju poli-C9 tubularni kompleks. 

B - Zbog poreenja su prikazane membranske lezije indukovane na ciljnim elijama 

preko CTL i polimerizovanog perforina. Lezije (B) su morfološki sline (A), sa nešto 

veim dijametrom ( oko 160A). 

C - Model organizacije subjedinica MAC. Transmembranski region se sastoji od 12 do 

15 molekula C9 organizovanih u tubularnu strukturu, sa dodatkom pojedinanih 

molekula C6, C7 i C8 i lanaca. C5b, C5b, C8 formiraju dodatak koji se 

projektuje iznad transmembranske pore. 

Mnoge funkcije sistema komplementa se ostvaruju vezivanjem fragmenata komplementa za 

specifine memebranske receptore ekspresovane na razliitim tipovima elija (Tabela 5.20.). 

Tabela 5.20. Receptori za fragmente C3 

RECEPTOR LIGAND ELIJSKA DISTRIBUCIJA FUNKCIJA 

Tip 1 CR (CR1, CD35) C3b > C4b > iC3b 

Tip 2 CR (CR2, CD21) C3d, C3dg > iC3b 

Mononuklearni fagociti, 

nutrofili, B i T elije, 

eritrociti, eozinifili, FDCs 

B limfociti, FDCs, 

nasofaringealni epitelijum 

Tip 3 CR (CR3, Mac-1, CD11b/CD18) iC3b, ICAM-1 Mononukearni fagociti, 

neutrofili, NK elije 

Tip 4 CR (CR4, p150/95, CD11c/CD18) iC3b Mononukearni fagociti, 

neutrofili, NK elije 

Fagocitoza; išenje imunih kompleksa; 

promocija disocijacije C3 konvertaze delujui kao 

kofaktor za cepanje C3b,C4b 

Koreceptor za aktivaciju B elija; 

»Pratilac« antigena u germinativnim centrima 

Fagocitoza; 

Adhezija leukocita za endotelijum preko ICAM-1 

Fagocitoza ??? 

elijska adhezija ??? 

CR (engl. Complement Receptor) – receptor komplementa; CCPR (engl. Complement Control Protein Repeat) – protein koji kontroliše ponavljanje proteina komplementa; 

FDCs (engl. Follicular Dendritic Cells) – folikularne dendritske elije; ICAM-1 (engl. IntraCellular Adhesion Molecule-1) – intraelijski adhezioni molekul 


209

5.4.4.3. Regulacija aktivacije komplementa 

Aktivacija kaskade komplementa i stabilizacija aktivnih proteina komplementa je veoma precizno I 

regulisana da bi se prevenirala aktivacija komplementa na normalnim elijama organizma domaina, 

kao i da bi se limitiralo trajanje aktvacije komplementa na elijama mikroba i antigen-antitelo 

kompleksima. Regulacija aktivacije komplementa je posredovana preko nekolikko cirkulišuih 

proteina, kao i pojedinim proteinima vezanim za elijsku membranu (Tabela 5.21.). 

Tabela 5.21. Regulatori aktivacije komplementa 

RECEPTOR DISTRIBUCIJA INTERAGUJU SA FUNKCIJA 

C1 inhibitor (C1 INH) 

Faktor I 

Faktor H 

C4-vezujui protein (C4BP) 

Membranski kofaktorni protein 

(MCP, CD46) 

Faktor koji ubrzava raspadanje 

(engl. Decay-Accelerating Factor – DAF) 

CD59 

Protein plazme 

(konc 200 g/ml) C1r, C1s 


(konc 35 g/ml) C4b, C3b 


(konc 480 g/ml) C3b 


(konc 300 g/ml) C4b 

Leukociti; epitelijalne elije; 

endotelijalne elije C3b, C4b 

elije krvne loze; epitelijalne 

elije; endotelijalne elije 

C4b2b 

C3bBb 

Inhibitor serin-proteaza; vezuje se za C1r i C1s i 

disocira ih od C1q 

Serun-proteaza; razlaže C3b i C4b koristei kao 

kofaktore: faktor H, MCP, C4BP ili CR1 

Vezuje C3b i izmešta Bb; 

Kofaktor je za faktorom I–posredovano cepanje C3b 

Vezuje C4b i izmešta C2b; 

Kofaktor je za faktorom I–posredovano cepanje C4b 

Kofaktor je za faktorom I–posredovano 

cepanje C3b i C4b 

Izmešta C2b od C4b, kao i Bb od C3b 

(ubrzava disocijaciju C3 konvertaza) 

elije krvne loze; epitelijalne 

elije; endotelijalne elije C7, C8 Blokira vezivanje C9 i prevenira formiranje MAC 

CR (engl. Complement Receptor) – receptor komplementa; MAC (engl. Membrane Attack Complex) – kompleks koji napada/atakuje membranu; 


Mnogi od ovih proteina, kao i neki proteini klasinog i alternativnog puta aktivacije komplementa 

pripadaju familiji koja se zove regulatori aktivnosti komplementa (engl. Regulators of Complement 

Activity - RCA) i kodirani su homologim i vezanim genima. Aktivacija komplementa mora biti 

regulisana iz dva razloga. Prvi: mali nivo aktivacije komplementa ide spontano, te ako se dozvoli 

da ova aktivacija ide dalje do normalnih elija, rezultat e biti ošteenje normalnih elija i tkiva. 

Drugo: ak i kada je komplement aktiviran onda kada je neophodan, aktivacija mora biti 

kontrolisana zbog toga što degradacioni produkti proteina komplementa mogu da difunduju u 

susedne elije i da ih ošteuju. Razliiti regulatorni mehanizmi inhibišu razliite faze u aktivaciji 

sistema komplementa (npr. formiranje C3 konvertaze u ranim fazama aktivacije komplementa; 

cepanje i aktivaciju C3 i C5 konvertaza; formiranje MAC u kasnijim fazama aktivacije itd). 

210

5.4.4.4. Funkcije komplementa 

Glavne efektorne funkcije proteina sistema komplementa u urodjenom, kao i u specifinom 

humoralnom imunitetu su da promovišu fagocitozu mikroba na kojima je komplement aktiviran, da 

stimulišu inflamaciju, te da idukuju lizu ovih mikroba na kojima je komplement aktiviran. Pored 

toga, produkti aktivacije komplementa obezbedju drugi signal za aktivaciju B limfocita i 

produkciju antitela. Fago- 

citoza, inflamacija, kao i 

stimulacija mehanizama 

humoralnog imunog odgo- 

vora su posredovane 

vezivanjem proteolitikih 

fragmenata proteinskih ko- 

mponenti sistema komple- 

menta za razliite tipove 

elija, dok je liza elija po- 

redovana formiranjem MAC 

(Slika 5.54). 

Slika 5.54. Funkcije sistema komplemenata. 

elijski vezan C3b promiše fagocitozu 

okolnih elija (A); proteolitiki produkti 

C5a, C3a i C4a stimulišu regrutaciju 

leukocita i inflamaciju (B); MAC vrši lizu 

elija (C). 

Opsonizacija i fagocitoza. Mikrobi na kojima je komplement aktiviran alternativnim ili klasinim 

putem postaju obloženi sa C3b ili C4b. Vezivanje ovih proteinskih fragmenata za receptore na 

membrani fagocita aktivira fagocite i inicira fagocitozu mikroba na kome je aktiviran komplement. 

Stimulacija inflamatornog odgovora. Fragmenti komplementa, C5a, C4a i C3a, sa proteoli- 

tikom aktivnosti indukuju akutnu inflamaciju preko aktivacije neutrofila i mastocita (Slika 5.54). 

211

Komplementom-posredovana citoliza. Komplementom-posredovana liza stranog organizma se 

ostvaruje formiranjem MAC (Slika 5.54C.). izgleda da je ovaj mehanizam veoma važan za odbranu 

protiv nekoliko tipova mikroba zbog toga što su genetiki defekti MAC komponenti rezultirali 

poveanjem osetljivosti jedino na infektivne bakterije roda Neisseria. 

Druge funkcije sistema komplementa. Vezivanjem za komplekse antigen-antitelo, proteini 

sistema komplementa promovišu solubilizaciju ovih kompleksa i njihovo uklanjanje fagocitima. 

C3d protein koji se formira vezivanjem C3 za CR2 receptor na B elijama, aktivira B elije i 

obezbedjuje signal za iniciranje mehanizama humoralnih imunih odgovora. 

Sumarno, biološke funkcije sistema komplementa ukljuuju opsonizaciju organizama i imunih 

kompleksa C3 fragmentima, praenu vezivanjem receptora na fagocitima za fragmente 

komplementa i fagocitno “išenje/uklanjanje”; aktivaciju infalmatornih elija proteolikim 

fragmentima komplementa koji se nazivaju anafilatoksini (C3a, C4a, C5a); citolizu posredovano 

formiranjem MAC na površini elije; solubilizaciju i “išenje/uklanjanje” imunih komleksa i 

pojaavanje humoralnih imunih odgovora. 

5.4.5. Funkcija antitela na specijalnim anatomskim mestima u organizmu 

Do sada su opisivane efektorne funkcije antitela koje su sistemske i ne pokazuju ni jednu jedinu 

specifinu osobinu vezanu za lokaciju. Antitela mogu da obavljaju specifine funkcije u odbrani 

organizma, a kao rezultat aktivnog transporta u dva anatomska kompartmenta: lumen mukoznih 

organa i u placentu u kojoj se razvija fetus. Osnovni i dominantni mehanizam zaštitnog imuniteta 

protiv mikroba na ovim mestima je antitelima-posredovana neutralizacija, zbog toga što 

leukociti i druge efektorne elije ne mogu da prodju kroz mukozni epitel ili placentu. 

5.4.5.1. Mukozni imunitet 

IgA je glavna klasa antitela koja se produkuje u mukoznom imunom sistemu. Poznato je da su 

gastrointestinalni i respiratorni sistemi dva naješa portala za ulazak mikroorganizama. Odbrana 

od mikroba koji dospevaju u organizam ovim putevima ostvaruje se antitelima, i to uglavnom IgA, 

koji se produkuje u mukoznom limfoidnom tkivu i sekretuje kroz mukozni epitelijum u lumen 

organa. U mukoznim sekretima se IgA vezuje za mikrobe i njihove toksine prisutne u lumenu 

212

organa i neutrališe ih blokirajui njihov ulazak u elije organizma domaina (Slika 5.55.). 

Mukozni imuni sistem je zapravo predstavljen kolekcijom limfocita i akcesornih elija veoma 

esto organizovanih u diskretne anatomske strukture koje podseaju na limfoidne folikule, a koje 

su lokalizovane u subepitelijalnom prostoru gastrointestinalnog i respiratornog trakta (videti 

poglavlje 2.2. elije i tkiva imunog sistema). IgA se produkuje u enormno velikim koliinama u 

odnosu na ostale izotipove antitela, najviše zbog veliine površine lumena intestinalnog trakta. 

Prema tome, odbrana uperena protiv mikroba i toksina u lumenima mukoznih organa je 

obezbedjena IgA antitelima produkovanim u mukoznom limfoidnom tkivu i aktivno 

transportovanim kroz epitelijalne elije u lumen mukoznih organa. Sekretovani IgA se 

transportuje kroz epitelijalne elije u intestinalni lumen zahvaljujui specifinom Fc receptoru za 

5.4.5.2. Neonatalni imunitet 

IgA koji se naziva poly-Ig 

receptor. 

Slika 5.55. Transport IgA kroz epitelijalne 

elije. 

IgA produkovan od strane plazma elija u 

lamini proprii mukozalnog tkiva se vezuje za 

poli-Ig receptor baze epitelijalnih elija. 

Kompleks se aktivno transportuje kroz elije 

epitela, a vezani IgA se oslobaa u lumen 

proteolitikim cepanjem. Proces aktivnog 

transporta kroz eliju naziva se transcitoza. 

Neonatalni sisari su zaštieni od infekcije antitelima koje produkuje majka, a koja se transportuju 

kroz placentu u fetalnu cirkulaciji, kao i antitelima iz majinog mleka koja se transportuju kroz 

epitelijum intestinuma novorodjeneta. Neonatalni organizmi nemaju sposobnost da održavaju 

efikasne immune odgovore protiv mikroba, te im je nekoliko meseci nakon rodjenja glavna 

odbrana protiv infekcija pasivni imunitet obezbedjen antitelima majke. IgG majke se transportuje 

kroz placentu, a IgA i IgG iz majinog mleka novordjene dobija dojenjem. Ova antitela se 

transportuju kroz placentu, kao i epitel digestivnog trakta preko sepcijalizovanih tzv. neonatalnih 

Fc receptora (FcRn). 

213

214

DODATAK D 

Pripremile: Marija Janji i Nataša Stojkov 

D.1. LABORATORIJSKE TEHNIKE KOJE SE KORISTE U IMUNOLOGIJI 

Veliki broj laboratorijskih tehnika koje se rutinski koriste u naunom i klinikom radu zasniva se 

na imunološkim metodama i to naješe primeni korišenja antitela i/ili njihovih osobina u 

pojedinim metodama. Takodje, veliki broj tehnika molekularne biologije doprinele su sakupljanju 

neprocenjivo važnih informacija u modernoj imunologiji. U ovom poglavlju dat je kratak pregled 

principa na kojima se zasnivaju neke od metoda koje se esto koriste u imunologiji. Detalje o tome 

kako se izvodi pojedina metoda ili esej mogu se nai u laboratorijskim prirunicima koji su 

navedeni u spisku dodatne literature na kraju skripte (a nalaze se u prostorijama Laboratorije za 

Reproduktivnu endokrinologiju i signaling, III sprat, sobe 15, 17, 18). 

D.1.1. Laboratorijske metode koje koriste antitela 

Antitela (Ab) su veoma pogodne supstance za detekciju, purifikaciju i kvantifikaciju antigena (Ag), 

zahvaljujui svojoj visokoj specifinosti za odgovarajue antigene supstance. Primena antitela se 

zasniva na njihovoj sposobnosti da se vežu za specifian antigen i formiraju imuni kompleks, koji 

je mogue detektovati razliitim optikim metodama. S obzirom da je sa velikom lakoom mogue 

dobiti antitela za razliite molekule, metode koje koriste antitela su našle široku primenu u 

njihovom prouavanju. 

D.1.1.1. Kvantifikacija antigena imunoesejima 

Moderne imunohemijske metode se zasnivaju na formiranju kompleksa Ag-Ab, pri emu se mogu 

odrediti koncentracije kako Ag i Ab, tako i kompleksa Ag-Ab. Naješe se primenjuju metode koje 

215

se zasnivaju na kompeticiji izmeu neobeleženih molekula Ag i na neki nain obeleženih molekula 

Ag za ista vezna mesta na Ab. Ukoliko je Ag obeležen radioizotopom, re je o radioimunoeseju 

(RIA), pri emu se kvantifikacija vrši pomou instrumenata koji detektuju radioaktivnost. 

D.1.1.2. Purifikacija i identifikacija proteina 

Antigen, takoe, može biti 

obeležen enzimom i tada je 

re o ELISA metodi 

(enzyme-linked immun- 

osorbent assay), pri emu 

se kvantifikacija vrši spe- 

ktrofotometrijski (enzim 

konvertuje odgovarajui 

supstrat u obojeni pro- 

dukt). Postoji nekoliko 

varijanti RIA i ELISA me- 

toda, ali se naješe 

primenjuje tzv. sendvi 

esej (Slika D.1.). 

Slika D.1. Sendvi esej 

Antitela se esto upotrebljavaju za purifikaciju proteina iz rastvora, kao i za njihovu 

identifikaciju. Dve naješe korišene metode za purifikaciju su: imunoprecipitacija i afinitetna 

216

hromatografija; dok je Western blotting tehnika koja se naješe koristi za utvrivanje prisustva i 

veliine proteina u biološkim uzorcima. 

Imunoprecipitacija i afinitetna hromatografija (Slika D.2., A i B) predstavljaju metode koje se 

koriste za izolaciju odgovarajueg Ag (proteina) iz smeše, pomou Ab specifinih za dati Ag 

(protein). 

Slika D.2. Izolacija antigena imunoprecipitacijom (A) i afinitetnom hromatografijom (B). 

A - IMUNOPRECIPITACIJA Odreeni antigen se može izdvojiti iz mešavine razliitih antigena , koji se nalaze u serumu ili nekom drugom rastvoru. Antigen se 

može purifikovati (izdvojiti) dodavanjem u rastvor antitela specifinih za taj antigen, koja su vezana za nerastvorna zrnca (beads). Antigeni koji se nisu vezali se 

isperu, a željeni Ag odvaja se od antitela promenom pH ili neke druge osobine eluenta koje time smanjuju afinitet Ag za vezivanje. Imunoprecipitacija može 

omoguiti purifikaciju, kvantifikaciju ili identifikaciju odreenih Ag. Antigeni purifikovani imunoprecipitacijom se naješe analiziraju SDS-PAGE elektroforezom. 

B - AFINITETNA HROMATOGRAFIJA Bazira se na istim principima kao i imunoprecipitacija, s tom razlikom što su antitela fiksirana za nerastvorni matriks 

ili gel, obino na koloni. Ova metoda se naješe koristi za izolaciju rastvorljivih antigena ili za izolaciju antitela specifinih za antigene koji su imobilisani. 

217

Western blotting (Slika D.3.) je metoda koja se koristi za utvrivanje relativne koliine i 

molekulske težine pojedinanih proteina iz njihove smeše. 

Slika D. 3. Karakterizacija antigena Western blotting-om. 

Proteini antigena se razdvoje SDS-PAGE elektroforezom i prenesu na membranu, kao postojaniji nosa. Membrana sa proteinima se 

inkubira sa radioaktivno obeleženim antitelima ili enzimom obeleženim antitelima. Ukoliko se koriste radioaktivno obeležena antitela 

proteini na membrani vizuelizuju se autoradiografijom; dok se u sluaju enzimom obeleženih antitela vizuelizacija vrši izlaganjem 

fotografskom filmu, zahvaljujui osobini enzima da formira hemiluminiscentni signal koji ostavlja trag na filmu. 

218

D.1.1.3. Markiranje i detekcija antigena u elijama i tkivima 

Za identifikaciju i separaciju pojedinih elijskih tipova iz tkivne ili elijske suspenzije veoma esto 

se koriste Ab specifina za Ag koji se ekspresuju na/u tim elijama. Za metode bazirane na ovom 

principu mogu se upotrebiti Ab koja su radioaktivno obeležena, vezana za enzim ili fluorescentno 

obeležena. 

Imunofluorescencija je metoda kojom se utvruje prisustvo, lokalizacija i koliina 

specifinog antigena u nekom tkivu ili eliji na osnovi fluorescencije do koje dolazi kada željeni 

antigen stupi u reakciju sa specifinim antitelom obeleženim fluorescentnom bojom. Vizualizacija 

se vrši fluorescentnim mikroskopom koji pomou svetlosti ekscitira fluorescentnu boju, koja za 

uzvrat emituje svetlost, ali neke druge talasne dužine. Ovom metodom se mogu ispitivati sve 

elijske komponente za koje postoje antitela. Ispituju se enzimi, strukturni proteini, prisustvo 

virusa. 

Imunohistohemija kombinuje anatomske, imunološke i biohemijske tehnike za 

identifikaciju specifinih tkivnih komponenti na osnovu reakcije antigen/antitelo pri emu je 

antitelo obeleženo vidljivim markerom. Najpopularnij imunohistohemijske metode su one kod 

kojih je enzim vezan za Ab ili gde je Ab fluorescentno obeleženo. Protein ije se prisustvo želi 

ispitati predstavlja antigen, za koji postoji odreeno antitelo koje se može obeležiti enzimom. Posle 

reakcije Ag-Ab dolazi do aktivacije enzima koji reaguje sa supstratom i nastaje intenzivno obojen 

proizvod reakcije koji se može analizirati obinim svetlosnim mikroskopom. 

Protona citometrija (Flow cytometry) je metod za kvantifikaciju razliitih komponenti i 

strukturnih karakteristika elija. Koristi se za odreivanje fizikih i hemijskih karakteristika 

(veliina, oblik, granulacija elija), metabolikih i fizioloških karakteristika (aktivnost enzima, 

sinteza DNA). U te svrhe se koristi protoni citometar, iji su osnovni elementi: izvor svetlosti - 

laser, sabirna optika, elektronika i kompjuter koji prevodi signale u podatke. elije koje se 

analiziraju mogu biti žive ili fiksirane, ali je bitno da budu u monodisperziji, zato što se 

analiziraju jedna po jedna. elije u suspenziji kontinuirano protiu (flow) kroz laserski zrak i 

svaka od njih odbija odreenu koliinu laserskog zraka, a takoe i emituje fluorescentnu svetlost 

nastalu ekscitacijom pomou lasera (ako je fluorescentno obeležena). Citometar simultano meri 

nekoliko parametara: intenzitet svetlosti razliitih uglova odbijanja i intenzitet fluorescencije 

razliitih talasnuih dužina. Odbijanje pod malim uglom (0.5° -5°) govori o veliini elije, a veliki 

ugao odbijanja 15° -150° o granulaciji. Odbijeni i emitovani zraci dolaze do elektronskog detektora 

koji je povezan sa kompjuterom. 

219

Slika D.4. Princip protone citometrije. 

220

D.1.1.4. Odredjivanje/merenje interakcije antigen-antitelo 

U veini situacija, veoma je važno poznavanje afiniteta antitela za odgovarajui antigen, i za male 

antigene, kao što su hapteni, može se meriti direktno, tzv. ekvilibrijum dijaliza metodom (Slika 

D.5.). 

Slika D.5. Analiza Ag-Ab vezivanja ekvilibrijum dijaliza metodom. 

U prisustvu antitela (B) koliina antigena unutar dijaliza membrane je vea, u odnosu na odsustvo antitela (A). Razlika je posledica 

vezivanja antitela za antigen (samo slobodan antigen može da difunduje kroz membranu), što se koristi za merenje afiniteta antitela za 

antigen. Ova metoda se može primenjivati samo u sluajevima kada su antigeni male molekule, sposobne da prolaze kroz dijaliza 

membranu koja je semipermeabilna (Semipermeabilna u ovom kontekstu podrazumeva da kroz svoje pore propušta male molekule, 

kao što su antigeni, dok antitela, kao vee molekule, ne prolaze) 

D.1.2. Analiza genske strukture i ekspresije 

U narednom tekstu se daje kratak opis metoda molekularne genetike koje se naješe koriste u 

imunologiji. 

D.1.2.1. »Southern Blot« hibridizacija 

Pod pojmom Southern blotting podrazumeva se prenos DNK fragmenta sa gela na postojani nosa 

i predstavlja jedan deo eksperimentalnog procesa DNK-DNK hibridizacije u in vitro uslovima. 

Southern blot se koristi za detekciju fragmenta DNK u uzorku. DNK fragment koji se detektuje 

može biti jedan jedini gen ili može biti deo veeg molekula DNK, kao što je na primer virusni 

genom. Osnova metode je hibridizacija koja predstavlja proces formiranja dvolananog DNK 

molekula od jednolanane probe i jednolanane ciljne DNK. Reakcija hibridizacije je strogo 

221

specifina, što znai da e se proba vezati samo za onu ciljnu sekvencu molekula DNK koja ima 

komplementaran raspored baza. Proba može da nae odgovarajuu sekvencu DNK izmeu milion 

drugih slinih, ali nekomplementarnih molekula. Koraci u hibridizaciji su sledei: 

Razdvajanje smeše molekula DNK 

Imobilizacija molekula na matriksu 

Dodavanje probe u cilju vezivanja za odgovarajuu sekvencu DNK 

Uklanjanje nevezane probe ispiranjem 

Mesto vezivanja probe odgovara mestu na kome se nalazi sekvenca 

Nakon toga sledi DNK preišavanje i fragmentacija DNK pomou enzima restrikcionih 

endonukleaza (seku molekul DNK na tano odreenom, specifinom mestu) i elektroforetsko 

razdvajanje fragmenata prema veliini na agaroznom gelu. DNK se, zatim, denaturiše inkubacijom 

agaroznog gela u puferu za denaturaciju. Kako je poznato da je agaroza nepogodna za 

manipulaciju, neophodno je preneti DNK fragmente sa gela na nosa pogodniji za manipulaciju 

Slika D.5. »Southern Blot« hibridizacija. 

(celulozna ili najlon 

membrana), elektrofore- 

zom ili kapilarnom 

difuzijom. Mambrana se 

izlaže visokoj temperaturi 

ili UV zracima da bi se 

DNK fiksirala. Nakon 

hibridizacije sa radioakti- 

vno obeleženom probom, 

membrana se ispere i 

detekcija se vrši autora- 

diografijom. 

222

D.1.2.2. »Northern Blot« hibridizacija 

Northern blot je tehnika prenosa RNK sa gela. RNK se koristi kao matrica, pri emu nastaju RNK- 

RNK ili RNK-DNK hibridni molekuli. Princip metode je isti kao kod Southern blotting-a. 

D.1.2.3. Lanana reakcija polimeraze 

Lanana reakcija polimeraze (Polymerase Chain Reaction, PCR) je tehnika kojom se mala koliina 

specifine sekvence DNK umnožava (amplifikuje), 

kako bi se mogla koristiti za dalja istraživanja i 

testiranja (Slika D.6.). U suštini, PCR predstavlja 

reakciju replikacije DNK in vitro. Stoga je za PCR 

neophodno prisustvo: 

DNK matrice koja sadrži informaciju 

koja se želi umnožiti, 

Jednolananih prajmera koje 

predstavljaju sekvence komplementa- 

rne krajevima DNK matrice, 

Smeše slobodnih deoksinukleotida 

koji e se ugraivati u novosinte- 

tisane DNK lance, 

Enzima DNK polimeraze, 

Mg 2+ jona neophodnih za aktivnost 

DNK polimeraze. 

PCR se izvodi ponavljanjem veeg broja ciklusa 

(20-30). 

Slika D.6. Lanana reakcija polimeraze (PCR) 

223

D.1.3. Transgeni miševi i »knock-out« ciljnih gena 

Dve veoma važne metode za ispitivanje funkcionalnih efekata specifinih genskih produkata in 

vivo su: stvaranje transgenih miševa koji overekspresuju pojedine gene u odreenom tkivu i 

stvaranje »gene knockout« miševa u ijim genomima se prekidi ili mutacije pojedinanih gena 

koriste za ustanovljavanje obligatorne funkcije tih gena in vivo. Obe metode imaju široku primenu 

u izuavanju velikog broja bioloških fenomena, meu kojima su i maturacija, aktivacija i 

tolerancija limfocita. 

»Gene knockout« tehnika bazirana je na fenomenu homologih rekombinacija. Ubacivanjem 

stranog gena u eliju može doi do njegove sluajne inkorporacije u elijski genom. Ukoliko strani 

gen sadrži sekvence koje su homologe genima domaina prvenstveno e se rekombinovati i 

zamenjivati sa datim sekvencama. Fragment homologe DNK koji treba da se ubaci u eliju (Slika 

D.7A.), prethodno se smešta u vektor koji sadrži gen za rezistenciju na neomicin (neo) i gen za 

tiamidin kinazu (tk). Ovaj vektor je tako konstruisan da se pri homologim rekombinacijama neo 

gen uvek inkorporira u hromozomalnu DNK, dok se tk gen gubi. 

Slika D.7A. Formiranje »gene knockout« ciljnih gena 

ES-Embrionalne stem elije; neo-gen rezistencije na neomicin; tk-gen za tiamidin kinazu. 

224

Nakon ubacivanja vektora u embrionalne stem elije (ES) one rastu u prisustvu neomicina i 

ganciklovira (supstance koja se dejstvom tiamidin kinaze transformiše u letalni produkt). elije u 

kojima je došlo do sluajne integracije 

vektora u genom rezistentne su na 

neomicin, ali ih ubija prisustvo 

ganciklovira; dok su elije u kojima je 

došlo do homologih rekombinacija 

rezistentne na obe supstance, jer se u 

njima tk gen ne inkorporira u genom. 

Ovakva pozitivno-negativna selekcija 

omoguava odabir samo preživelih 

elija koje nose homologe 

rekombinacije, što se dodatno može 

proveriti i PCR i Southern blot 

metodama. Embrionalne stem elije 

dalje se mogu ubaciti u blastociste 

(Slika D-7B) i implantirati u uteruse 

ženki miševa, koje se nalaze u stanju 

»lažne trudnoe«. Nakon razvoja 

embriona miševi ovako dobijene 

generacije bie himerni za hete- 

rozigotne prekide ili mutacije, pri 

emu e neka tkiva biti poreklom od 

ES elija, a druga od preostalih 

normalnih elija blastociste. Germina- 

tivne elije ovih miševa, takoe, su 

naješe himerne, ali kako pripadaju 

haploidnioj garnituri samo neke od 

njih nosie izmenjene (mutirane ili 

prekinute gene). 

Slika D.7B. Formiranje »gene knockout« ciljnih gena 

ES-Embrionalne stem elije; neo-gen rezistencije na neomicin; tkgen 

za tiamidin 

225

226

LITERATURNI IZVORI L 

Abbas AK & Lichtman AH (2002): Basic Immunology. WB Saunders Company. 

Abbas AK & Lichtman AH (2005): Cellular and Molecular Immunology. WB Saunders Company 

Abbas AK & Lichtman AH (2006-2007): Osnovna imunologija: funkcionisanje i poremeaji 

imunskog sistema. Drugo obnovljeno izdanje. Data Status, Beograd. 

ConnMP & Means AR (2000): Principles of Molecular Regulation. Humana Press. 

Edgar JDM (2006): Master Medicine: Immunology. Elsevier Churchill Livingstone. 

Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik MJ (2005): Immunobiology 6ed: The Immune 

System in Health and Disease with CD-ROM. Churchill Livingstone. 

Lodish H, Berk A, Matsudaira P, Kaiser CA, Krieger M, Scott MP, Zipursky LS & Darnell J (2004): 

Molecular Cell Biology. WH Freeman and Company. 

Mahon RC & Tice D (2006): Clinical Laboratory Immunology. Pearson Prentice Hall. 

Niehoff D (2005): Language of Life: How Cells Communicate in Health and Disease. Joseph 

Henry Press. 

Paul EW (2003): Fundamental Immunology. Lipincott Williams & Wilkins 

Rott IM & Delves PJ (2001): Essential Immunology. Blackwell Publishing. 

Sompayrac L (2003): How the Immune System Works. Blackwell Publishing. 

Sperelakis N (1998): Cell Physiology. Academic Press. 

Wood P (2006): Understanding Immunology 2ed. Pearson Prentice Hall. 

227

Autori: 

Tatjana Kosti i Silvana Andri 

Izdaje: 

WUS Austria 

Univerzitet u Novom Sadu, Prirodno-matematiki fakultet 

Naslovnu stranu osmislili: 

NINI i TEJ 

Grafiko oblikovanje: 

Predrag Nikoli 

Štampa: 

Daniel Print 

228

CIP - 

, 

612.017(075.8) 

Molekularna i elijska imunologija 

Tatjana Kosti i Silvana Andri – Novi Sad : 

WUS Austria, Daniel Print, Prirodno-matematiki fakultet 

Novi Sad, 2007 

- 229 str. : ilustr. ; 21 cm 

Tiraž: 100. 

ISBN 978-86-7031-081-0 

1. Kosti, Tatjana 

a) Imunologija – elijska 

COBISS.SR-ID 220121607 

229

Skripta - Departman za Biologiju i Ekologiju - Univerzitet u Novom ...

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?